简要总结

本研究通过系统性分析病灶网络定位（LNM）方法的数学原理与实证结果，揭示了该方法存在根本性局限：LNM本质上是将各类脑部病灶重复采样并投影到同一个功能连接矩阵上，导致无论病灶来源如何（真实病变、随机合成或其他疾病），生成的网络图均高度相似，主要反映的是所用功能连接矩阵的基础属性（如节点度），而非疾病特异性网络。研究通过数学形式化与大规模实证验证（包括随机病灶与随机连接矩阵）表明，LNM生成的结果缺乏疾病特异性，对临床指导价值有限，呼吁应从基本原理出发开发新一代网络定位方法。

摘要

病灶网络映射（LNM）是一种神经影像学框架，它利用规范性功能连接（FC）数据将异质性脑病灶及功能改变与涉及神经及精神疾病的脑网络相关联。然而，LNM及相关方法识别的许多网络在成瘾、抑郁、精神病和癫痫等多种疾病中表现出高度相似性。为理解这种相似性，研究重新分析了多项用于LNM的数据，并评估了该方法的方法学根源。研究结果揭示了一个根本性局限：LNM的核心在于对同一FC矩阵进行重复采样。因此，它系统地将局部脑变化集合（如患者病灶、磁共振成像衍生的改变、合成或随机变化）映射到所用FC数据的非特异性属性上，从而在不同疾病中产生高度相似的网络。这一核心局限警示我们，不应LNM作为研究脑疾病潜在独特生物网络的方法。该研究可能有助于从第一原理出发开发新一代网络映射方法。

引言

识别导致神经和精神症状的脑区及神经环路是基础神经科学与临床神经科学的核心目标。长期以来，绘制脑部改变与行为之间的关系一直是这一研究的基石，从将脑损伤与行为结果相关联，到利用现代神经影像技术开展的系统性研究。然而，在复杂神经和精神疾病领域，进展却更为缓慢，因为患者常表现出高度空间分布且异质性的脑部异常。

“病灶网络映射”的方法（lesion network mapping，LNM）（文献中亦称因果脑映射、因果网络定位、病灶-症状网络映射、网络定位、萎缩网络映射、缓解网络映射、坐标网络映射或基于坐标的网络映射、激活网络映射、基于网络的荟萃分析等）作为一种框架，已迅速获得关注，用于追踪并整合空间分布异质性病变及其他脑部改变与潜在脑环路的关联。该方法统称为LNM框架，通过将脑部改变的解剖位置映射至标准功能脑连接（functional brain connectivity，FC），以探究这些改变是否以及如何汇聚于共同的潜在网络。该理论框架认为，当不同脑区的改变破坏相同的功能性脑网络时，可引发相似的临床症状。近年来，LNM研究已报道了多种此类功能性网络。涉及神经与精神障碍领域，包括创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder，PTSD）、癫痫、自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）、精神分裂症、强迫症（obsessive-compulsive disorder，OCD）及偏头痛等。值得注意的是，LNM发现包括因果性抑郁网络、精神病性回路以及与成瘾相关的脑回路，这些均被强调为具有临床应用前景。

然而，许多报道的LNM网络被界定为疾病特异性，似乎都汇聚于高度相似的脑网络。如图1a，b所示，针对成瘾、偏头痛、PTSD和精神分裂症等精神疾病，以及眩晕、卡普格拉综合征、帕金森病和意志力障碍等神经系统疾病的LNM网络，似乎都涉及同一系统，即一个包含双侧岛叶皮层、前扣带回皮层（anterior cingulate cortex，ACC）、部分额极皮层、丘脑和小脑的网络。这一观察结果考虑到这些疾病的病因学和症状学上的实质性异质性，这是意想不到的。

图1：使用LNM网络从原始病变和随机病变观察到的现有研究的相似性

a，b，来自最近LNM和sLNM文献的LNM相关电路图的图像。c，sLNM网络降低PTSD风险与DBS引起的帕金森病认知功能减退之间的相关性（见b）。d，重新计算了因应用体素铅-DBS而产生的LNM图，这些损害可用于治疗成瘾、偏头痛、神经源性口吃、忽视综合征、失眠和中断代理（disrupted agency）。重建的LNM图（d，前两幅图像）与原始研究（a）中报道的结果相比是高的。e-g，示出了d中描述的重建的LNM映射之间的相关性。h-j，结果显示，六种精神疾病（BP和强迫症）的皮质偏差所产生的LNM回路与健康对照组之间高度相似。K,来自一项文献调查的102个LNM网络中报告最多的地区，突出了最高相关性和反相关性体素的前10%的流行率。在脑岛、ACC和额极有明显的重叠。l-n，来自随机病变的LNM网络也显示出高度相似的LNM结果。例如，扰乱机构的病变和这些病变在整个大脑中的旋转随机化版本（中排），以及完全随机的种子位置（底排），会导致类似的LNM结果（如n所示）。o,q,绘制了原始LNM图（被破坏的机构）与随机条件下的一个典型例子之间的空间相关性。p、r，病变的随机化重复1000次，几乎所有情况都导致原始（被破坏的结构）和随机条件之间的LNM图高度相似（盒图显示n=1,000个排列；（P）最小值=0.06，最大值=0.92，中心=（中位数）0.75，箱体边界（Q125%-Q375%）=0.66-0.81，whiskers=0.43-0.92；（R）最小值=0.58，最大值=0.96，中心=（中位数）0.84，箱体边界（Q1 25%-Q375%）=0.81-0.87，whiskers=0.72-0.96。s，LNM（Lead-Dbs）在戒毒相关皮损上的应用（左上，病变口罩取自裁判）。该面板还显示了相同病变集上的LNM输出，但现在在整个皮质上旋转随机（右上，典型的自旋，r=0.48），随机选择100个具有混合症状的病变（左下，“混合病变”，r=0.93），并基于100个合成病变（右下，r=0.71）。所有方法都会产生非常相似的LNM图。t-v，曲线图显示来自替代零分析的数据（ASD），其中连接组C的连接二值化和随机化（t，左=原始矩阵，右=随机矩阵）。再一次，LNM分析得出了非常相似的地图。u中的图显示了一个代表性的示例（ASD），v中显示了所有随机化的框图（框图显示n=1,000个排列的值；最小值=0.93，最大值=0.98，中心=（中位数）0.96，箱体边界（Q1第25个百分位数-Q3 第75个百分位数）=0.96-0.96，whiskers=0.94-0.98）。ADHD，注意力缺陷/多动障碍；BP，双相情感障碍；MDD，重度抑郁障碍；OCD，强迫症；PTSD，创伤后应激障碍；S受试者；SCZ，精神分裂症。

更详细地检查已发表的LNM网络之间的这种空间重叠，证实了所观察到的高空间排列。例如，已发表的PTSD和帕金森病认知下降的LNM网络显示出高度的空间相关性（r=0.73；数据来源见图1b，c）。在成瘾、偏头痛、神经源性口吃和干扰因素的网络中也观察到类似的重叠（r=0.62-0.89；体素P＜0.001；图1d-g）。在对空间自相关效应进行校正后，这种空间对齐仍然非常重要（spin test和BrainSMASH；P_Spin，P_brainsmash＜0.001）。类似的重叠在与失语症和癫痫（r=0.4）、健忘症和精神病（r=0.8）有关的LNM网络中也很明显，以及进一步与个人症状数据相关的网络，如与多发性硬化症中的抑郁风险和吸烟成瘾缓解有关的网络（r=0.57；所有P，P_Spin，P_brainsmash＜0.001）。根据局灶性神经损害（例如，运动障碍的脑瘫）或与脑深部刺激相关的靶点（例如，强迫症的治疗）得出的LNM图似乎也显示出惊人的高相似性（r=0.64；P，P_Spin，P_brainsmash＜0.001）。

值得注意的是，一些LNM网络似乎与当病变在整个大脑中随机洗牌时派生的网络（r=0.73-0.95；图1l-r）无法区分，例如，代理中断（图1l-n）、ASD、成瘾，但还有癫痫。其中，派生网络来自与一种特定疾病无关的病变的混合（图1S），或者来自完全随机的合成病变（图1S）。此外，将标准连接组数据集的连接随机化似乎并未显著扰乱LNM结果，从而导致相当相似的网络（例如，用于忽视综合征的LNM ，r=0.66，成瘾，r=0.72，代理，r=0.75，和ASD，r=0.94，如图1t-v）。

一项文献综述表明了这种空间相似性的广度，纳入了201项研究，其中讨论或使用了LNM框架，研究了101种神经和精神疾病（2015-2025年）。在72项研究中，重新分析了102个LNM网络，证实了LNM地图的总体高度比对（|r|=0.40，s.d.=0.25），双侧岛叶、ACC和额叶皮质等区域出现在报告的LNM网络中的高达74%（图1K）。为了解释已发表的LNM网络之间的显著相似性，研究检查了该方法的核心原理，揭示了LNM方法的一个基本局限性：LNM仅将病变集投影到标准连接矩阵的基本属性上，主要是该矩阵的行和（即节点“度”），而不考虑它们的临床关联。下面，将提供LNM流程的逐步演练，说明如何用线性矩阵表示法简洁地表示其程序阶段。这种形式化暴露了该方法的内在约束，该方法解释了为什么大多数已发表的LNM网络收敛到高度相似的结果，而不是识别特定于无序的电路。

结果

LNM 的逐步操作指南

LNM的逐步演练（从现在起统称为LNM）通常由三个方法学步骤组成。图2a显示了这些步骤的示意图，这些步骤在流行的LNM工具箱中实现，如Lead-DBS。我们可以考虑一组患者，每个患者都有一个或多个脑部病变，并使用来自正常健康个体的大型标准静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）数据集（例如，来自GSP1000的1000名健康参与者或人类连接项目）对他们进行研究。在LNM过程的步骤1中，每个病变被映射到标准数据集的标准化空间（例如，MNI 152）中的对应体素。接下来，在步骤2中，通过将病变的匹配体素的平均静止状态时间序列与大脑中的所有其他体素相关联并使用Fisher r-to-z变换来标准化相关值来计算病变的FC。这在标准连通性数据集中的所有健康数据集上重复，导致每个病变超过1,000个FC图，然后使用单样本t检验将其组合成单个图，以评估体素对零FC的偏差。可以应用阈值（例如，|t|＞7）来标识最强的连接。对所有研究的病变重复步骤1和2，产生一组单独的FC t图，每个病变一个。

接下来，在LNM过程的组分析步骤3中，组合病变FC t图以产生组LNM网络。这通常是通过平均病变FC t图，识别跨病变一致连接的区域来完成的（例如，≥75%）。所得到的MAP被称为LNM网络或LNM敏感性MAP。或者，当单个症状数据可用时，组分析步骤3可以涉及将病变FC图与症状评分（约16%的回顾研究）或具有不同症状级别的对照亚组（约11%）相关；称为“病变网络-症状映射”或基于症状的LNM的方法的变体。症状损害网络映射（SLNM）中所得到的r值或t值的符号取决于所使用的行为尺度，并且可以指示例如风险水平、症状变化或临床状态（例如，复发与缓解）。

图2 LNM流水线和简化的实现

a、LNM的过程包括三个主要步骤——首先，将单个患者的病变（步骤1）放入标准空间。接下来，通过大型规范数据集中的fMRI静息状态数据计算患者病变m_s的FC谱，将FC图组合在单样本t检验（双面）中，以获得患者每个病变的单个FC图。可选地，可以对t图进行阈值化以选择最强的连接（步骤2）。 对所有患者的所有病变重复步骤1和2。之后，将单个FC病变图组合在一组分析中（步骤3），以定义其基础公共网络。b、LNM程序的步骤2可以使用基于图谱的方法进行简化（左，中行），其中皮层和皮层下区域根据高分辨率图谱进行分割，例如Yeo-Schaefer1000/Melbourne54 atlas。中间，基于图谱的方法允许对规范连接组数据集中的所有数据集的所有病变到区域FC进行预计算。右，所有单独的矩阵都可以分组到单个组连接体C中，生成的组矩阵包含与步骤2中执行的单样本t测试相同的信息。c，合在一起，整个LNM过程现在被压缩到从组矩阵C中选择对应于患者s的病变m_s的行i（可选地，阈值生成向量），对S中所有患者s的所有病变重复此操作，并对所选行Cm求和以获得最终的LNM网络图。C，组连接矩阵；GSP1000，脑基因组学超级结构项目1000；h，规范参与者；r，相关系数；S，所有参与者。

LNM的形式概念

我们发现，LNM的方法论步骤可以在不丢失信息的情况下得到相当大的压缩。这种压缩如图2b，c所示。首先，预计算所有脑体素的时间序列之间的相关性，预先产生所有可能的病变-体素FC图。对于标准连通性数据集（H）中的所有标准参与者，这些预计算矩阵可以取代LNM方法中的步骤2（图2B）。为了提高实际可行性，可以使用高分辨率的脑图谱将大脑划分为例如R=1,000个大小相等的区域。此外，为了推断H中所有连接的等方差（r=0.99），步骤2中的单样本t检验可以通过取预计算出的单个矩阵54的平均值来代替。这允许用单个平均群连接性矩阵C（图2B）替换整个1,000个标准FC矩阵的集合。这种方法不需要重复地在每个病变的所有标准数据集上循环该过程，从而将包含50个病变的标准数据集的计算时间从使用Lead-DBS工具箱的10-12小时减少到不到10 S。我们通过经验验证了这种压缩方法，完整的Lead-DBS实施和基于图谱的加速版本都生成了有效相同的LNM图（对100名患者和100个合成病变进行了检查，平均r=0.96%）。

压缩版本（图2C）现在将LNM过程描述为：（步骤1）将参与者S的病变MS与所使用的脑图谱中的区域（S）i匹配；（步骤2）在组连接性矩阵C中选择匹配的行（S）i；对所有病变重复步骤1-2；以及（步骤3组分析）取所有选定行的和（或相等）以获得最终的LNM图。在形式上，可以将LNM表示为

其中S表示患者总体集合，s表示特定受试者，ms表示受试者s的病灶，|ms|表示病灶ms的大小，i表示C中与受试者s病灶ms区域（s）匹配的行（s），C表示大小为R×R的组平均功能矩阵，R表示选定脑掩模或图谱中的所有体素或脑区，r表示R中的特定区域（按固定常数缩放）。我们也可以将公式（1）改写为向量表示形式：

其中m_s是一个1×R的行向量，表示病变区域，当病变覆盖多行时其元素为1或1/|m_s|，否则为0。现在我们可以进行最后一次压缩——将所有参与者的病变向量ms合并为单一病变矩阵M=（图2c）。这将整个LNM 过程（步骤1、2和3的组合）简化为一次线性矩阵乘法：

其中M表示病灶矩阵，C为标准组连接矩阵。在sLNM变体中，组分析步骤稍作修改。在步骤3中，每个体素的个体病灶图（尺寸S×1）的FC值会进一步与受试者的症状评分（尺寸S×1）进行相关性分析，而非直接对所有图进行无加权平均。步骤1和2保持不变（由M×C矩阵（公式（3）给出），由此可得：步骤3中所有体素的最终sLNM r图计算量级为：

其中M和C分别为病灶矩阵与标准组连接矩阵，sv为描述个体症状评分的标准化行向量。我们提供了 LNM 和sLNM在Lead-DBS中基于体素的示例代码，并在补充说明20中给出了方程（3）和（4）的等效线性矩阵形式。

LNM收敛到输入矩阵的基本性质

上述形式特征揭示了LNM方法核心的一个关键限制，解释了观察到的已公布网络之间的相似性（图1）。具体地说，该方法涉及对一个且相同的矩阵C的重复采样，而病变M（以及另外在sLNM变体中的症状评分SV）仅涉及对输入矩阵的线性运算。让我们考虑两个简单的案例。首先，对于只有一个单灶性病变的单个患者，应用LNM产生一个大小为S×M×R=1×1×1,000的中间张量（公式（1））。对参与者S的病变M（这里两者都等于1）进行平均得到反映输入矩阵C的行I的LNM脑图。类似地，对于五个患者的五个不同的病变，LNM从C中选择五行，并且得到的LNM图对应于这些行的总和或平均值。现在考虑一个更大的样本，即S＞＞1参与者，每个人都有一个单一的病变（图3）。对于具有病变之间最小空间重叠的S=1,000，每个病变近似对应于R=1000区域集合中的唯一区域，从而对应于C的唯一行。现在出现LNM过程的步骤2涉及选择C的所有行，有效地再现整个矩阵。在群分析步骤3中，得到的LNM映射包含与原始连接性矩阵C的行求和向量相同的信息。当以矩阵表示法（方程式（3））查看时，向C的行求和向量的收敛甚至更清楚。在这个例子中，病变矩阵M是单位矩阵I，留下步骤1和2作为I×C，并且最终的组分析图作为C的行和向量（图3）。

图3 LNM与C的求和向量的系统对齐

LNM方法如何表示矩阵乘法M×C的可视化说明。M是包含所有参与者的完整病变信息的病变矩阵。每一行定义一个唯一的病变向量m_s，描述受参与者（1）的病变影响的大脑区域，哪些不是（0）。C是大小为R×R的规范功能连通性矩阵。LNM程序对规范矩阵C的相应行进行采样。 在近似大脑所有区域的病变数量的情况下，M成为单位矩阵I，导致整个LNM过程复制c。在（可选的）阈值化和跨行求和之后，生成的LNM映射等于规范连接体c的求和向量或程度。很容易得到，当集合的大小小于R时，这种程度对齐也会发生，C的均匀采样近似于矩阵的程度。

对于任何一组大小合理的空间异质性病变，这种融合迅速出现，这代表了LNM研究的典型输入。当将LNM（公式（3）应用于≥10空间异质性病变的病变集时，所得到的地图已经近似于C的总和向量（r＞0.44，10,000次，P_spin＜0.05）。对于20-25个异质性病变的集合，这是LNM研究的典型大小（补充表4），相关性进一步快速增加（r＞0.62；补充图2），接近几乎所有空间异质性病变集合的输入矩阵的程度分布。

当病变表现出相当大的空间重叠时，这种与C的总和向量的系统对齐也会发生。尽管大多数LNM研究集中在空间上的异质性病变集合，有些人检查了局部的重叠病变——例如，足底幻觉、昏迷、精神病有关的局部中风或其他病变数据，以及空间近端经颅磁刺激（TMS）或DBS刺激部位。在这些情况下（具有下面报告的经验示例），矩阵M中的病变向量包含对应于空间相邻区域的C的重复或标记行，导致重复选择相同或高度相似的行。因此，得到的LNM图仍然收敛到所选行的总和，主要反映了底层种子区域的固有FC模式（S）。即使在所有病变都落在一个区域内的极端情况下，LNM图反映C的程度结构的概率仍然不可忽略（|r|＞0.3，占所有可能病例的74%。.更正式地说，在这种情况下，LNM映射收敛到C的行诱导子图Cm的总和，即对应于病变区域（i， j，…，k）的行的总和。

诸如sLNM等变体通过个体症状评分优化LNM图谱，但其核心仍依赖于同一连接矩阵C提取的信息。当向量（如症状/表型向量sv）作用于结构化（形式上为低秩）矩阵时，其线性运算会产生由定义该矩阵的有限潜在因子所塑造的相关性r值模式。因此，基于结构化矩阵（如FC矩阵C）的sLNM图谱将与C的基本属性保持一致。这会在sLNM图谱中留下系统性痕迹，这些痕迹与C的主导潜在因子高度吻合（例如C的主成分PC1，其与度数重叠，|r|=0.82），从而导致无论病灶或症状评分是否具有临床依据或随机性，sLNM结果均可被预测。

实证LNM结果系统性地反映了连接矩阵的求和向量

通过实验验证了已发表的LNM和sLNM图谱与规范性功能连接组的度数及其他基本元素属性（见下文）之间的系统性预测一致性。具体而言，计算了Lead-DBS所采用的GSP1000数据集组平均连接矩阵的行求和向量，随后将生成的体素级和图谱级度数图谱与一系列已报道的LNM网络进行相关性分析。研究结果支持以下预测：LNM网络图谱能有效表征规范性连接组的求和向量（图4展示了多个实例）。例如，针对成瘾（三种条件，r = 0.81/0.70/0.82）、忽视综合征（r = 0.70，图4m）、自主性受损（r = 0.59，图4n）、脑震荡相关症状（r = 0.50）、抑郁症情绪处理（r = 0.74）、精神分裂症（r = 0.97，图4p）、双相情感障碍（r = 0.97）和强迫症（r = 0.96）的LNM网络均显示出与C的求和向量存在强关联（P，P_spin，P_brainsmash< 0.001；r值和P值列于补充表4）。

图4 已发布的 LNM 网络收敛于连接组数据的求和向量

a，大脑图显示标准空间中组平均功能连接组的程度，较暖的颜色表示高程度的区域。b-e，与a中的切片相同的LNM地图，用于成瘾 （b）、神经源性口吃 （c）、代理性紊乱d） 和忽视综合症 （e）。 f–q，政治参与的规范连接组和 （s）LNM 网络（从左到右）的功能程度之间的相关性（f）、失语症（g）、癫痫（h）、多发性硬化症中的抑郁回路（MS 抑郁症） （i）、成瘾 （j）、偏头痛 （k）、失眠（l）、忽视综合症（m）、机构紊乱（n）、重度抑郁症 （MDD） （o）、精神分裂症 （SCZ）（p） 和神经源性口吃（q）。红点代表体素，黑点代表大脑区域（基于图谱的LNM）。 r,s，规范连接组的第一主成分 （PC1） 和源自sLNM的LNM图之间的系统关系，sLNM是LNM的一种变体，其中通过将病变功能图与个体症状评分相关联来进一步调整病变功能图，用于抑郁症的 TMS 目标位点（r） 和帕金森病认知衰退的DBS相关网络（s）。t,u，LNM地图与规范连接组C的行匹配子集的行总和之间的关联，该规范连接组C对应于受精神病 （t） 和健忘症 （u） 病变组 （Cm） 影响的体素（或区域）。 在f-u中，空间自旋排列（主要和方法）用于评估统计显着性（Pspin < 0.001，两侧，n = 10,000 排列）。

类似地，通过sLNM及相关变体方法构建的已发表网络图谱均显示出显著的度迹（P，P_spin，P_brainsmash< 0.001），例如成瘾报告的网络（图4j，r = 0.63）、多发性硬化症抑郁风险（图4i，r = 0.44）或假设可减轻焦虑抑郁症状的网络（r = 0.56），具体而言是C的第一主成分（|r| = 0.77–0.89）。

LNM源自小范围、同质性或高度局灶性病灶的网络同样可能呈现强烈的度迹。例如在基于较小病灶数据集构建的LNM中可见实例（如失语症，n = 20，r = 0.74；偏头痛，n = 11，r = 0.70；图4g，k；妄想性误认，n = 17，r = 0.65）。这一规律同样适用于将LNM和sLNM应用于DBS和TMS靶点的情况，其中刺激位点通常高度局限在毫米或厘米范围内的半径内（例如，针对抑郁症症状的TMS靶点DLPFC ，r = 0.53；与帕金森病认知衰退相关的DBS，r = 0.64；P、P_spin、P_brainsmash < 0.001；PC1 |r| = 0.84/0.92；图4r，s）。类似地，当考虑具有显著空间重叠的病灶所衍生的LNM图时，也能观察到度迹的存在（精神病，中脑约30%病灶，|r| = 0.52；遗忘症，丘脑约50%病灶，|r| = 0.12），但这些图更强烈地反映了其选定行图Cm的行求和向量（r = 0.95–0.98；图4t，u）。

在我们重新分析的102个已发表LNM和sLNM网络中，共有78个显示出显著的度迹（P_spin < 0.05，其中91个满足P_brainsmash < 0.05）。下文我们将进一步讨论这些LNM图的（非）特异性，表明几乎所有LNM网络的空间模式均可通过标准矩阵C的相同基本属性来解释。

全脑组织形态的基本特性LNM结果

功能连接体组织的基本属性约束LNM和sLNM图以反映病变部位的网络成员，例如，模数、枢纽（Hubs）、反相关、梯度结构。LNM的线性性质（方程式（3）和（4））意味着对一个和相同的固定矩阵C的重复采样，使得病变投影M和在sLNM的情况下的联合症状投影SV固有地被限制在由C定义的主子空间。分布式病变产生接近全局程度序列的LNM图（如许多已报道的LNM网络；图4）。相反，聚集性病变导致程序镜像病变所在的功能模块或静息状态网络（S）。模拟证实，生成的FC损害图的90%与从C（方法）的模块化分析得出的规范静息状态网络相关，这是在患者损害和已发表的电路中复制的模式（r＞0.3）。此外，连接体的反相关架构（即GSP1000连接矩阵中约47%的连接是反相关的）确保了LNM图经常与来自相反网络中的病变的图呈负相关。因此，在LNM研究中通常被解释为具有生物学意义的反相关LNM网络的模式可能是标准连接组数据集的组合模块化和反相关结构的可预测结果。

LNM网络的特异性和解释差异

检验了LNM网络的疾病特异性水平。平均而言，每个LNM网络与其他102个网络中的24个网络显示出|r|＞0.6的强烈空间重叠（P，P_spin＜0.05）。这支持了LNM图谱非常低的——如果不是可以忽略的——疾病特异性。这种缺乏特异性反映了LNM程序的内在本质。正如我们在上面看到的（公式（3）和（4）），LNM和sLNM重复使用相同的低阶矩阵C，这将程序的结果限制在C中已经存在的主要模式。为了进一步说明这一点，构建了一个线性回归模型，它反映了C的九个基本因素-即其皮质下和皮质度及其模块化（n=4）和功能梯度（n=3）结构，该领域广泛记录了脑功能连通性的核心方面。根据这一简单模型回归可用病变数据的LNM图显示，93%（平均值，s.d.=5.0%）的方差由C的基本性质来解释。我们在已发表的sLNM派生网络中发现了类似的结果（R²=79%，s.d.=10.2%）。任何剩余的方差都落在fMRI和LNM数据的预期噪声水平内。这些发现表明，已发表的疾病LNM网络不包括实质性信息，除了已经被功能连接体组织的全球特性捕捉到的非特异性信号。

LNM的统计程序

LNM研究通常包括支持所示网络的敏感性和特异性的统计测试。我们根据上述观察结果简要讨论了这些统计测试的有效性和意义。

敏感性测试

在LNM方法中，步骤2通常涉及使用单样本t检验来评估体素方向的FC是否不同于零。然而，标准数据集的大小往往导致广泛的意义。例如，在Lead-DBS中运行50个合成病变显示，平均而言64的%体素超过了常见的|t|＞7阈值。此外，这一步骤几乎没有贡献额外的统计价值。如上图（图2C）所示，单样本t检验可以通过简单地取Fisher r-to-z变换相关关系的平均值来完全取代。

特异性试验

特异性试验评估检查的LNM图的疾病或条件特异性。这通常使用双样本t检验来进行，将来自一组局部患者病变的导出图与从其他疾病抽取的一组随机病变进行对比。尽管这一程序似乎构成了额外的零测试，但与自由敏感性测试相比，它在很大程度上是多余的。随着随机病变的LNM收敛到标准矩阵C的程度序列（方程式（3）），特异性测试有效地重新评估了与敏感性测试相同的信号，但现在相对于矩阵程度而不是零。这突出表明，旨在捕捉不同信息的程序之间缺乏统计独立性。

合取测试

通常执行的最终测试包括生成连接或收敛图，识别通过灵敏度和特异度测试的体素。考虑到通过敏感性测试的相对容易，以及它与特异性的相互依赖，这样的连词很容易获得。我们使用标准LNM设置（敏感度|t|＞7，G=75%；特异度|t|＞10（例如，ref.57）。病变之间的边缘重叠（Dice=0.08）已经导致显著的组结果（10%组），最小重叠程度（Dice=0.16）产生64%显著集合，随着空间重叠的增加，增加到几乎所有集合以揭示显著区域（97%测试集合）（Dice>0.25）。

讨论

LNM已经成为一种广泛使用的方法，用于识别与神经和精神疾病及其症状有关的大脑回路。我们的分析揭示了LNM框架的一个基本局限性-——它将限定的大脑变化主要映射到一个相同的结果，仅反映了标准化连接体的基本属性。鉴于这些挑战来自LNM方法，而不是来自临床神经科学中广泛的电路水平发现，这一知识可能有助于新网络映射技术的发展。我们的发现对通过LNM方法得出的疾病网络和电路的广泛现有工作具有广泛的影响，这里使用LNM作为一个总括术语，统一了文献中的各种相关术语和方法（例如，该方法也通常应用在诸如“萎缩网络映射”、“激活网络映射”或“基于网络的荟萃分析”分析的标签下）。目前的结果表明，目前提出的LNM网络中有相当一部分是非特异性的，可能不能准确地反映真正的生物大脑网络。在实践中，LNM只捕获了描述输入连接矩阵的广泛特征的一小部分因素，并且识别微妙的无序特定属性的能力有限。

LNM网络与连接体基本属性的融合可以解释为对LNM网络和回路的生物学合理性的支持，就像反映了多种疾病背后的跨诊断网络一样。例如，高度脑中枢被广泛地理论认为在一系列疾病的病理生理学中起中心作用。然而，这种在LNM背景下的解释是误导的。LNM方法和变量收敛到所使用的连通性矩阵（方程式（3），或者更一般地说，C的潜在因子），纯粹是该过程的数学结果，而不是与大脑的中枢、静止状态模块网络或其他复杂的布线结构相对应的证据。因此，当经验连接性矩阵被随机对应的C‘或其他结构化非生物矩阵替换时，LNM结果仍然是支配C’的潜在属性的乘积。

越来越多的人建议将LNM作为一个框架来指导TMS和DBS的治疗应用，并进行了案例研究，并登记了基于LNM网络的更大规模随机对照试验的方案。然而，许多文献似乎主要反映了标准连接数据的平均信号，而不是识别疾病的特异性位点，例如，物质使用障碍的反相关额极皮质，或精炼癫痫的DBS靶点的峰值体素。事实上，当LNM应用于不相关的条件或仅对GSP1000数据集中所有体素的FC求和时，相同的区域会出现。考虑到这些程序的临床影响，在用已证实的有效性取代传统的刺激部位之前，彻底重新评估这些靶点似乎是至关重要的。

LNM研究的动机通常是观察到神经精神和神经疾病的大脑改变在空间上是多样的和不同的——事实上，55%的研究描述它们是这样的。这种异质性经常被认为是进行LNM分析的理由，目的是寻找一个潜在的共同功能网络，将这些大脑变化统一起来。我们的发现提出了对疾病异质性的重新评价，进一步研究了大脑疾病如何涉及空间分布的、聚集在共同表型上的异质变化。

剩下的问题是，LNM的方法学局限性是否可以通过改进其统计程序来缓解，例如，通过使用随机（分散的）病变或种子位置作为无效模型。我们对这样的解决方案持谨慎态度。LNM图中几乎所有有意义的差异都由连接性矩阵的基本属性解释，这一观察表明，与参考模型或基线的偏差可能是最小的，如果它们存在的话。事实上，在有病变数据的78张LNM图中，有70张甚至没有达到由基于随机合成病变的生成性零模型设定的自由显著性标准（标称双侧α=0.05，未经78,000次测试校正）。在一个基于排列的零模型中也观察到了类似的结果，在该模型中，病变位置被随机洗牌，同时保持模块化的患病率（71/78，P_FDR＞0.05）。我们也不愿从概念的角度为LNM框架提出一个零模型解决方案。基于置换的零模型通过将输入数据随机化来估计随机条件下的影响。在LNM中，只有两个变量存在于其核心——M和C，C描述了LNM研究中的连通性并保持固定，并接近病变集（M）被留作置换。正如公式（3）所预测的那样，随机病变集合上的LNM始终产生以程度为主的类似解决方案。LNM框架的这一固有限制阻碍了零分布的构建，该零分布满足跨越有效零测试的有意义的备选地图范围的基本标准。

参考文献

van den Heuvel, M. P., Libedinsky, I., Quiroz Monnens, S., Repple, J., Sommer, I., & Cocchi, L. (2026). Investigating the methodological foundation of lesion network mapping.Nature neuroscience, 10.1038/s41593-025-02196-7. Advance online publication. https://doi.org/10.1038/s41593-025-02196-7

解读：李孜怡

审核：吴金颖