简要总结：

1 引言

深脑刺激已成为运动障碍疾病的标准治疗手段，尤其是帕金森病、特发性震颤和肌张力障碍，并且正在精神疾病和认知障碍（包括重度抑郁症和阿尔茨海默病）中进行研究。DBS涉及将电极放置在功能失调的神经回路中，以传递电刺激，从而抑制异常活动和/或激活低活性网络。尽管其益处已得到认可，但DBS的治疗机制尚不完全清楚。

亚丘脑核（STN）是PD-DBS中最常见的目标，它是运动回路中的一个重要枢纽。DBS的成功在很大程度上取决于在目标区域内传递适当剂量的刺激。DBS编程，即个体化调整电刺激剂量以实现最大临床效益的过程，目前主要依赖于即时的临床观察和神经科医生的经验。在PD-DBS中，一些临床特征（例如僵硬）对电刺激的反应迅速，而震颤的反应则不太可预测。对于其他障碍，包括运动迟缓、异常姿势和步态困难，可能会有缓慢且逐渐的益处，但也可能产生有害影响，因此经验性编程是一个重大挑战。在PD之外，对于肌张力障碍、抑郁症和阿尔茨海默病等疾病的DBS患者，其对DBS的反应通常在参数调整后的数周甚至数月内才会出现，且可能在临床上不易察觉。在每种情况下，DBS编程都需要多次门诊就诊（通常在三级医疗中心），以测试大量的可能参数，以找到产生最大症状缓解且副作用最小的设置。这一过程给患者和医疗系统带来了显著的时间和经济压力。因此，需要一种生理标志物，能够快速准确地预测DBS参数的临床反应，并提高当前编程实践的效率，减轻其负担。

神经影像技术的进步加深了对DBS对大脑回路活动的生理效应的理解。由于在植入DBS的患者中进行MRI检查受到严格的安全指导原则的限制，利用正常连接组学回顾性地调查与临床效益相关的脑区和网络的调节。在该患者群体中前瞻性地获取fMRI数据大多限于使用因安全考虑而次优的MRI硬件的研究。然而，最近的进展已确立了在DBS患者中使用多种MRI序列的安全性和可行性，并使得能够更详细地检查DBS对特定大脑回路的生理影响。fMRI现正被研究以探究刺激对大脑网络的影响，但尚未被用于预测最优的DBS刺激参数，也未被直接用来增强DBS的治疗潜力。

2 结果

在先前发表的关于MRI在DBS患者中安全性和可行性的研究基础上，在203次fMRI扫描中前瞻性地获取了3T fMRI数据（n = 67 PD-DBS患者，图1，表1）。由于STN是PD-DBS中最常见的目标，所以，主要招募了STN-DBS患者（n = 62）。该研究还纳入了5名接受内苍白球（GPi）DBS的患者，这是第二种常用的刺激部位，以评估不同的PD-DBS目标是否也能对机器学习（ML）模型做出贡献（表1）。每次扫描持续6.5分钟，采用30秒DBS开/关循环范式，重复六次，对左侧DBS刺激进行单侧传递，刺激强度为患者特定的、临床定义的最优和非最优接触点或电压（图1C）。

表1 机器学习分析中包含的患者人口统计信息（接触和电压）

图1 帕金森病患者DBS激活的3T fMRI成像实验设计

一名DBS患者植入了针对STN的双侧完全内化和活性DBS电极。DBS导线（美敦力3387）有四个触点（宽度=1.5 mm），间隔1.5 mm。使用手持式DBS编程器，DBS编程涉及通过调整多个参数（即电极接触、电压、频率和脉冲宽度）来滴定输送的电流，以提供最佳的症状缓解。B冠状T1加权图像显示，一名PD患者在STN中植入了完全内化和活性的DBS电极（蓝色）。在3T fMRI数据采集过程中使用的CfMRI块设计范式。当患者静止躺在扫描仪中时，每30秒循环一次单侧（左）DBS刺激，持续六个周期。DBS ON/OFF循环与fMRI采集手动同步。每个fMRI序列都是在最佳（绿色）或非最佳（红色）触点或电压下采集的。在这个例子中，用fMRI对四名接触者进行了筛查；显示了先验临床最佳接触（绿色标记）和非最佳接触（红色标记）。DBS深部脑刺激、fMRI功能磁共振成像、帕金森病。

如先前研究，这是为了区分单侧和对侧的BOLD信号变化，并尝试模拟DBS编程，通常涉及一次评估一个电极。获取的fMRI数据使用已建立的流程进行预处理，该流程执行运动和切片时间校正（图2）。从16个运动和非运动区域（ROIs）提取了基于血氧水平的（BOLD）信号，这些区域是根据现有的PET和SPECT文献以及在非最优设置期间在DBS-fMRI中遇到的不良反应（例如，言语问题和视觉干扰）预先确定的。

图2 方法概述

（第一行）DBS手术后，PD患者接受完全植入和主动DBS系统的fMRI检查。对触点或电压进行筛选，并将其相关的fMRI模式输入机器学习模型，该模型将模式分为最佳或非最佳。（中间一行）fMRI数据处理管道。（底线）机器学习模型是使用线性判别分析和5倍交叉验证的训练数据集构建的。然后，看不见的测试数据集可以作为模型的输入进行验证。fMRI功能磁共振成像。

2.1 典型的fMRI激活模式与最优刺激

图3A显示了在个体PD患者中，左侧STN-DBS电极在临床最优和非最优接触设置下开启时的fMRI BOLD反应图和电极位置。图3B显示了在最优和非最优（即亚治疗和超治疗）电压设置下的情况。左侧STN-DBS刺激（即接触点和电压）在运动回路中产生了显著的BOLD信号变化，包括在左侧（同侧）丘脑的信号增加和在左侧（同侧）初级运动皮层以及右侧（对侧）前小脑的信号减少（图3A、B）。在非最优接触点（与最优接触点中心距离±3或6毫米，映射为0毫米）处的刺激产生了在初级运动皮层中BOLD反应幅度减弱，并且在非运动区域（例如，视觉皮层）中出现了BOLD信号增加（图3A）。当使用最优刺激接触点时，将刺激强度从最优降低到低（亚治疗）电压刺激会触发BOLD变化幅度的降低，但保持了地形模式。高（超治疗）电压在左侧（同侧）运动皮层和右侧（对侧）前小脑中产生了相对更强的BOLD反应，但也伴随着在非运动区域（例如，额叶下部和枕叶）中BOLD信号的增加（图3B）。在右侧（对侧）大脑半球中也看到了高电压的BOLD变化。

图3 不同设置导致的fMRI变化的典型模式

两名先验临床优化的PD-STN患者在多个DBS导联A触点和B电压下与左DBS-STN刺激相关的BOLD反应图。显示了fMRI BOLD信号在最佳接触（A顶行）和电压（B中行）处的变化。确定了BOLD反应中显著增加（热色，正t值，DBS-ON>OFF）和减少（冷色，负t值，DBS ON<OFF）（p<0.001，簇大小=50）的大脑区域。A最佳接触显示左（同侧）运动皮层和丘脑以及右（对侧）小脑的BOLD反应发生了变化。将临床最佳接触视为原点（即0），将非最佳接触绘制为距离最佳接触的距离（mm）的函数。B当使用最佳刺激接触时，将刺激幅度从最佳降低到低（亚治疗）电压刺激会触发BOLD变化幅度的减小，但保持地形图。高（超治疗）电压在左（同侧）运动皮层和右（对侧）小脑中产生了相对较强的BOLD反应，但在非运动区域，如下额叶和枕叶，也伴随着BOLD信号的增加。亚治疗电压被定义为比最佳电压低1.5 V，因为这种幅度的降低会导致大多数PD患者的临床状态发生变化。超治疗电压被定义为刚好低于副作用阈值的电压（即最高耐受电压）。BOLD血氧水平依赖、DBS深部脑刺激、fMRI功能磁共振成像、帕金森病、STN丘脑底核。

图4显示了在训练数据（n = 39名患者，表1）中，左侧单侧最优刺激的BOLD变化的空间分布和幅度的群体水平。DBS最常在左侧（同侧）丘脑中触发最大的BOLD增加和在左侧（同侧）运动皮层中BOLD减少（图4A）。由于患者间电极位置的轻微异质性（由一个患者到另一个患者的脑解剖结构和手术电极放置的细微但显著差异引起），传统的群体水平（即，第二级）fMRI分析对该研究的分析并不理想。个体最优设置可能被认为参与了类似的网络，而非最优设置可能根据患者间电极位置和设置的差异招募不同的网络。尽管如此，这种类型的分析也显示了在最优刺激下左侧（同侧）运动皮层的BOLD信号减少，而非最优刺激主要在额叶和顶叶中招募非运动区域。

图4 对最佳DBS刺激的fMRI反应的组分析显示了一种特定的反应模式

当使用临床最佳左DBS设置时，叠加在标准蒙特利尔神经研究所（MNI）大脑上的峰值t值分布（总共n=39，n=35 STN-DBS和n=4 GPIDBS，训练数据）。红色圆圈表示BOLD活动增加（DBS ON>OFF），而蓝色圆圈表示BOND活动减少（DBS ON<OFF）。受试者的左侧丘脑区域显示出峰值激活t值的高度重叠（DBS ON>OFF），左侧运动区域显示出受试者峰值失活t值（DBS ON<OFF）。B最佳接触被认为是原点（即0），非最佳接触被标记为相对于最佳接触的距离。当最佳接触是最背侧或最腹侧时，到最远接触的最大距离为9mm。显示了同侧初级运动皮层中BOLD信号在STN-DBS导线上最佳和非最佳接触刺激下的变化。左初级运动皮层ROI（红色阴影）的t值绝对值通过视觉和盖ROI（yaxis）中的t值进行归一化。最佳接触时左初级运动皮层的平均标准化BOLD活动与距离最佳位置3-9mm的非最佳接触有显著差异（插图，n=20（最佳），n=22（3mm），n=13（6mm），n=8（9mm），与至少一个非最佳接触的训练数据接触，表1，双侧Wilcoxon秩和检验）。C显示了在最佳触点处传递的不同电压对BOLD信号的影响。左初级运动皮层ROI（红色阴影）的t值绝对值通过对侧运动皮层ROI的t值（y轴）进行归一化。左初级运动皮层（y轴）的平均归一化BOLD活性（t值）在左最佳接触时最大，但与非最佳电压BOLD活性没有显著差异（n=19个最佳电压，n=15个治疗前电压设置，n=16个治疗后电压设置，训练数据电压（表1），双侧Wilcoxon秩和检验）。错误条表示SEM。源数据以源数据文件的形式提供。BOLD血氧水平依赖性、DBS深部脑刺激、fMRI功能性磁共振成像、感兴趣的ROI区域、STN丘脑底核。

作为对第三种DBS设置对fMRI模式影响的初步评估，该研究还在具有临床优化的低（n = 4，60–80Hz）和高（n = 6，150–180Hz）频率的患者中进行了双侧DBS刺激，以参考常用的130Hz。在fMRI期间采用双侧刺激是为了模拟频率编程，其中双侧电极同时评估以获得临床疗效。由于频率数据是采用与接触点和电压数据不同的范式获取的（双侧，而不是单侧刺激），因此未将其纳入ML模型。与最优接触点和电压类似，运动皮层和丘脑在这些患者中使用低或高最优频率时也显示出BOLD信号的变化。

为了进一步评估刺激的fMRI信号变化的意义，该研究比较了在测试刺激的电极接触点时，产生最优和非最优临床效益时的BOLD信号变化。在所有患者中，最优和非最优接触点的位置在X和Y平面上没有显著差异（p > 0.01，双侧Wilcoxon秩和检验），然而，在Z平面（深度）上存在显著差异（p = 0.0016，双侧Wilcoxon秩和检验）。为了允许跨患者比较不同接触点的测试，每个患者的最优接触点被定义为原点（即，0），非最优接触点根据其与最优接触点的相对距离（即，3–9mm）进行映射（图4B）。根据这种相对距离尺度对患者进行分组。运动回路的BOLD反应幅度明显随着刺激接近最优接触点而变化。例如，与非最优接触点相比，使用最优接触点进行刺激时，同侧初级运动皮层的BOLD反应减少幅度显著更大（p < 0.05，双侧Wilcoxon秩和检验，图4B）。对侧后小脑也显示出在使用最优接触点进行刺激时BOLD信号显著更大（p = 0.01，单侧Wilcoxon秩和检验）。这种BOLD激活模式特定于运动回路中的特定区域；例如，同侧丘脑的反应在最优和非最优接触点刺激之间没有显著差异。

该研究还比较了在不同电压下各种大脑区域的BOLD变化。对于电压变化，同侧初级运动皮层的BOLD信号无法显著区分最优和非最优电压设置（p > 0.05，双侧Wilcoxon秩和检验，图4C），然而，它能够显著区分最优和亚治疗电压设置在同侧丘脑中的BOLD信号（p = 0.027，双侧Wilcoxon秩和检验）。同侧苍白球的BOLD信号也能够区分最优电压（p < 0.05，双侧Wilcoxon秩和检验），表明在多个区域（而非单个区域）中fMRI反应模式的变化程度更有助于评估刺激效果。

2.2 使用机器学习预测最优接触点

鉴于该研究发现DBS刺激部位和电压产生的fMRI反应模式存在差异（图3和4），该研究接下来寻求识别其活动最有信息量以预测临床益处的大脑区域。对于每个患者，从16个ROI（对应于运动区域和已知DBS副作用的区域）的统计反应图中计算激活和去激活的平均t值（图2，见“方法”部分）。来自这些16个ROI的特征（n = 39，训练数据，表1）被用来推导一个ML模型，该模型使用线性判别分析（LDA）将给定设置分类为最优或非最优。由于频率数据（n = 10）是采用双侧而非单侧左DBS刺激获取的，因此将其从ML分析中排除。

采用5折交叉验证方法，结合接触点和电压参数变化的综合ML模型在训练最优与非最优参数设置分类时达到了88%的训练准确率（n = 39，总共，n = 35 STN-DBS，n = 4 GPI-DBS；训练数据，表1，图2）。当仅考虑运动区域（丘脑、前小脑和初级运动皮层）时，训练准确率降至67%，表明非运动区域也对最优接触点预测有所贡献。尽管与STN-DBS相关的最优GPi-DBS的BOLD信号模式不同，但当从训练数据中排除4名GPi-DBS患者时，训练准确率从86%降至81%。这表明非最优GPi刺激的BOLD信号模式对算法的准确性特别有益。

该模型在两个额外的未见数据集上进行了验证：预先临床优化的患者和刺激初治的患者（表1，图2）。对于预先临床优化的患者测试数据集（n = 9，表1），结合接触点和电压参数变化的综合ML模型在预测最优设置方面达到了最高的预测准确率（图5A，E），并且假阳性率最低（图5A）。当仅使用接触点参数变化的fMRI模式（n = 20，训练数据）进行训练时，测试准确率降至63%（图5C）；相反，仅使用电压参数变化（n = 19，训练数据）进行训练时，在测试集上达到了71%的准确率（图5D）。为了进一步评估预测的有效性，该研究还在一个独立的刺激初治患者队列（n = 9，总共，n = 8 STN-DBS和n = 1 GPI-DBS；表1）上测试了表现最佳的分类器（即，结合接触点和电压的ML模型）。该队列模拟了尚未进行优化的患者的实时编程。这些患者随后由一位对DBS-fMRI结果不知情的神经科医生进行了临床编程。在这里，fMRI特征在不到30分钟的扫描时间内正确预测了哪些DBS设置被神经科医生认为是临床最优的——这是在大约1-1.5年的多次编程会话后确定的——准确率为76%（图5B，E），验证了该研究的ML模型在尚未进行优化的患者中的使用。

图5 fMRI反应预测最佳DBS参数

混淆矩阵描述了分类器的性能，这些分类器在独立测试集中使用来自A接触和电压队列、单独的C接触队列和单独的D电压队列的特征来识别最佳DBS设置（n=9名先验临床优化的患者）。B混淆矩阵描述了分类器的性能，该分类器经过训练，使用独立测试集中接触和电压队列的特征识别最佳DBS设置（n=9名刺激天真患者）。E A–D中分类器的性能（总体准确性）总结。数据集1中的条形图描述了n=9的先验临床优化患者的分类器测试准确性。数据集2中的条形图描述了n=9名刺激天真患者的分类器测试准确性。虚线表示有50%的准确率。源数据以源数据文件的形式提供。DBS深部脑刺激、fMRI功能磁共振成像、NOpt非最佳、Opt最佳。

3 讨论

在先前的研究中成功解决了安全问题后，该研究在PD-DBS患者中前瞻性地获取了大量3T fMRI数据，并展示了对临床最优刺激的大脑反应特征模式。通过将这些模式与非最优刺激期间获得的模式进行对比，该研究训练并验证了一个ML模型，以分类给定的刺激设置是否在DBS接触点和电压方面可以被视为临床最优（图5）。对于一名在临床上使用多个接触点的患者（即，交错使用，见“方法”部分），当前的二元分类器也预测了多个接触点为最优。尽管普遍认为即使使用接触点的一小部分也可以激活刺激热点，并且使用多个接触点可以减少刺激引起的副作用，但也有人认为在多个水平上进行刺激以及使用接触点的一部分（即方向性电极）可以提供额外的效果，例如更大的治疗窗口。鉴于在相对较小的数据集中获得的令人鼓舞的结果，未来的分类器将纳入更多数据，并纳入每个测试接触点的置信度评分，以适应使用多个接触点的不太常见的设置。

与先前的研究一致，该研究发现左侧单侧刺激在最优DBS接触点或电压下可重复地激活运动回路，优先调节同侧初级运动皮层、同侧丘脑和对侧小脑的BOLD信号。当在最优接触点、电压或频率下应用刺激时，这些区域的参与得以维持。一个突出的发现是在STN-DBS期间初级运动皮层的BOLD信号减少。与该研究的观察结果一致，几项PET研究在STN-DBS期间报告了初级运动皮层和辅助运动皮层的脑血流减少。此外，STN-DBS被认为可以减少初级运动皮层的病理性β振荡。然而，其他成像研究报告称在STN-DBS期间运动皮层的脑血流没有变化或增加。这些差异的原因可能包括：（1）不同的成像方式（即，MRI与PET），（2）扫描数据获取的时间，以及/或（3）静息态与基于任务的采集。与该研究的发现相似，关于急性STN刺激期间丘脑和小脑的脑活动变化已有报道。尚不清楚丘脑的BOLD信号变化是由于传入/传出丘脑激活还是从STN刺激目标的连续扩散，特别是如果使用了最背侧的接触点。对初级运动皮层的显著去激活效应的作用机制尚不清楚，但可能包括通过超直接通路对运动皮层的初级逆行效应，或通过直接和间接的基底神经节回路介导的前馈效应。对侧小脑的显著效应很可能是由于运动皮层活动变化的跨突触回路效应，与STN刺激有关。

与最优刺激相关的BOLD反应图显示了运动回路的特定反应模式。与之相比，非最优刺激产生的BOLD反应图则显示了非运动回路的参与，包括视觉皮层和脑岛皮层。这些非运动区域的激活机制尚未完全明确，但至少有两种可能的解释：（1）STN周围有几条白质纤维束；（2）STN除了其背外侧运动区域外，还存在联合和边缘区域。随着刺激区域远离STN的背外侧，非目标STN区域和纤维束可能受到刺激。这种对非运动区域的意外激活可以被视为“误伤”，并可能是PD-DBS中一些常见副作用（例如肌肉收缩、眼肌功能障碍、言语不清、认知、精神和步态障碍）的原因。

神经影像学研究的共同点表明，各种PD治疗的临床益处是由部分重叠的神经解剖网络所支持的。例如，左旋多巴给药也被证明可以减少初级运动皮层的活动。另一项研究比较了STN-DBS和左旋多巴药物治疗的代谢变化，发现这两种治疗方法都增加了辅助运动区的活动，并减少了初级运动皮层的活动。然而，也存在差异：只有左旋多巴治疗增加了豆状核的代谢，而STN-DBS则增加了前额叶皮层的代谢，左旋多巴则减少了前额叶皮层的代谢。在网络层面，DBS和左旋多巴似乎都能恢复异常的帕金森病相关空间协方差模式（PDRP）。有趣的是，GPi-DBS的研究也被证明可以正常化PDRP。

DBS医生通常需要花费数小时进行临床测试，这些测试分布在多次医院就诊中，以辨别最优接触点。即使在PD患者中存在即时临床反馈，患者在大约1年的编程后才能获得最大的临床益处。当症状较轻（例如，无僵硬的患者）和/或患者沟通能力受限时，这种临床评估尤其具有挑战性。在该研究机构，患者最初每月随访一次，持续一个月，每次访问可能持续1-2小时。然后，患者每月预约一次（每次约1小时），持续第一年。此后，每年进行一次随访，以提供持续的监测和调整。在美国，一次编程访问的费用估计超过1000美元。此外，随着更新的DBS电极（例如方向性电极）的出现，引入了更多的编程可能性和复杂性。时间限制和患者疲劳使得通过临床手段彻底评估大量刺激参数变得不切实际；这种限制可能通过该研究提出的基于fMRI的方法得到缓解。鉴于当前结果，可以想象使用基于fMRI的工作流程高效优化接触点和电压设置。在这一理论场景中，患者将接受fMRI筛查以识别最优电极接触点，随后进行电压调整，如有必要，将进行进一步调整。优化接触点（4次fMRI图像采集，每次持续6.5分钟）和电压（3次fMRI图像采集，高、低和中间电压，每次持续6.5分钟）可以在1小时的fMRI内完成，需要一名MRI技术人员和一名能够更改DBS编程的工作人员。该研究提出，基于fMRI的编程工具是PD患者STN-DBS临床益处的客观和个体化衡量标准。这反过来可能会简化当前的DBS编程，有可能增加PD患者的临床益处。重要的是，这种基于fMRI的工具直接提供了对刺激的大脑反应的洞察，并不依赖于诸如激活组织体积（VTA）估计等假设。比较这种基于fMRI的编程工具与传统经验性编程的效用和准确性的前瞻性试验将是下一步的合理步骤。要跟踪的参数可能包括临床益处、刺激优化所需的时间、医院就诊次数以及成本效益分析。最后，可以想象将这种概念验证方法推广到其他DBS参数（例如频率和脉冲宽度）以及其他DBS适应症，特别是那些没有即时临床反应来指导编程的条件。

该研究的结果存在一些局限性。fMRI数据获取的顺序并非完全随机（通常首先评估临床上确定的最优接触点）。此外，尽管该研究本希望在fMRI序列之间提供洗脱时间，但由于该患者群体固有的脆弱性，该研究选择尽可能缩短扫描会话的总时间。然而，鉴于MRI的可用性、成本以及患者耐受性，该研究的预测模型所需的短总MRI时间可能具有价值。尚未检查频率、脉冲宽度和刺激极性变化的大脑网络反应。尽管在该研究机构中常规使用DBS Medtronic模型3387（DBS接触点之间相隔1.5mm），但未来纳入其他DBS硬件的研究可能会构建一个更具普遍性和稳健性的预测模型。同样，最近将DBS系统指定为1.5T MRI全身适用（并使用体部发射线圈）可能会使这种方法更广泛地用于映射DBS的大脑反应。尽管3T MRI因其较高的信噪比而受到青睐，但该研究也表明1.5T下的DBS可以获得满意的fMRI数据。此外，PD患者接受DBS治疗后会立即出现临床状态的变化（例如，僵硬或震颤减轻），这可能会引入BOLD信号解释的混杂因素。在静息状态下（即麻醉的PD和特发性震颤患者）以及动物模型中DBS患者运动皮层、丘脑和小脑的脑活动变化表明，该研究的fMRI模式是DBS驱动的直接效应，而不是临床改善的后果。BOLD信号的变化也可能是由于PD患者异常大脑代谢的正常化。尽管先前的研究报告了不同大脑区域和个体之间血流动力学反应函数（HRF）的变异性，但该研究使用相同的典型HRF（双伽马函数）来模拟所有大脑区域和患者的BOLD信号。使用不同的HRF可能会提高该研究数据的敏感性。未来的分析将包括将HRF确定作为分析工作流程的一部分。该研究选择的预测建模也存在一些限制。通常，通用的ML模型需要大量的数据池以避免过拟合。即使在该研究当前的数据限制下，该研究也能够实现>80%的最优参数预测敏感性，这表明基于fMRI特征的ML模型在DBS参数优化方面具有前景。该ML模型使用的特征来自基于先前文献和该研究经验选择的特定ROI（见“方法”部分），但它并未穷尽地采样整个大脑。通常，在神经影像学数据中，特征的数量远大于独立样本的数量，这通常会导致模型过拟合。鉴于有限的患者数据，该研究通过限制包含的ROI数量来克服过拟合。随着更大的数据样本，使用更精细的大脑划分的特征训练的分类器，结合降维技术（如主成分分析、递归特征消除等），将导致更稳健的预测模型。该研究也没有调查是否可以使用刺激位置来预测最优接触点。然而，该研究中最优和非最优接触点位置的显著差异以及已发表的“甜点”刺激与临床结果之间的关系表明，将刺激位置用于未来应用的潜在效用。在fMRI之前，可以首先确定最接近“甜点”的接触点，这可以指导使用fMRI进行接触点筛查，并可能减少所需的会话数量。尽管存在这些限制，但该研究的ML模型的高预测准确性，加上DBS手术由三名神经外科医生进行且DBS优化由两名神经科医生进行的事实，增加了该研究结果的普遍性。

先前的DBS-fMRI研究已经做出了一些有趣的观察，包括（1）刺激引起的急性大脑活动变化，（2）与有益刺激相关的连接性变化，或（3）基于刺激与DBS目标的重叠来恢复大脑连接性。与该研究相比，这些研究中的大多数使用了双极刺激，并且在较低的场强（1.5T）下进行。据该研究了解，当前的研究几乎是迄今为止最大的前瞻性fMRI DBS研究的三倍。该研究已经证明，高质量的前瞻性fMRI数据可以转化为一种潜在的临床有用工具。该研究在这里介绍的fMRI采集是在全向电极接触和基于仔细安全测试的开环刺激下进行的。随着新的电极和刺激技术的出现并变得更加广泛，包括例如方向性电极和闭环DBS系统，这些系统的安全性和对使用这些系统进行刺激的功能成像的影响也将需要被研究。

总之，该研究在最大的前瞻性患者队列中提出了治疗性DBS活动的可重复功能性地图，这些地图是使用fMRI衍生的，作为DBS编程的客观临床工具。DBS患者需要参加多次昂贵且耗时的医生就诊，以便反复调整刺激参数，以追求最佳的临床结果。在非PD DBS患者（例如肌张力障碍或抑郁症）中缺乏对刺激的即时临床反应，使得DBS编程尤其具有挑战性。值得注意的是，不良编程被认为是DBS治疗抑郁症的随机对照试验失败的可能原因之一。该研究的结果表明，fMRI可以迅速定义PD患者的最优DBS刺激。获得与最佳临床益处相关的DBS诱导的fMRI大脑签名，不仅将使该研究能够更好地理解DBS的作用机制，而且还可以促进该研究患者的个性化医疗，并且可能是朝着自主、闭环DBS可能性迈出的一步。

4 方法

4.1 参与者

在获得机构研究伦理委员会批准（多伦多大学健康网络，14-8255）后，该研究纳入了在多伦多西部医院接受过STN或GPi靶点DBS手术的帕金森病患者，作为一项正在进行的观察性临床试验的一部分（表1，n=67，年龄62.9±8岁，41名男性，26名女性；#NCT03153670，负责人：Andres M.Lozano，多伦多大学健康网络，多伦多）。GPi也是帕金森病管理中常见的靶点。尽管这两个靶点在运动功能改善方面可能提供相似的益处，但存在一些差异：STN有助于减少药物摄入，而GPi可能更适合有认知障碍和药物相关异动症的帕金森病患者。然而，这两个靶点的传入和传出神经通路不同。为了评估不同的PD-DBS靶点是否也能为机器学习模型做出贡献，该研究探索了包含和不包含GPi-DBS患者的ML模型训练准确性（n=4）。尽管纳入了所有符合这些纳入标准的患者，但患者是自愿参与该研究的，他们可能在某些方面具有相似的特征，例如在个性和参与倾向方面。

DBS手术由三位神经外科医生（A.M.L.、S.K.K.、M.H.）进行。纳入标准包括：（1）接受STN或GPi-DBS的参与者，（2）能够提供书面知情同意，（3）特定型号的Medtronic DBS硬件，包括DBS电极（3387，28cm；Medtronic，Minneapolis，MN）、延长线（37086，60cm；Medtronic，Minneapolis，MN）和IPG（Activa PC 37601，Activa RC 37612，Medtronic，Minneapolis，MN）。接受3T MRI检查的参与者还要求其DBS硬件几何形状与之前的体模相似。基于该研究在DBS患者中使用3T MRI的独特经验，能够在厂商指南之外获取最佳的fMRI数据（3T和体线圈）。如建议的那样，临床团队成员在MRI检查期间在现场监测患者。在MRI扫描之前，获得参与者参与该研究的知情同意。该协议获得了多伦多大学健康网络研究伦理委员会的批准。该研究还获得了多伦多大学健康网络当地伦理委员会的批准，符合赫尔辛基宣言。平均而言，fMRI数据在DBS手术后18.4个月[1.4-73.3个月]获得（表1）。该研究纳入的所有患者均在该观察性试验中报告，并已达到术后最佳临床编程的终点时间，以评估DBS的fMRI大脑变化。该研究中40名（67名中的40名）患者之前曾被纳入一项研究，该研究描述了3T MRI和DBS相关伪影在fMRI序列上的安全性。该数据被用来调查与接触点和电压相关的fMRI大脑变化。未来纳入患者的资料将调查其他DBS编程设置（即频率和脉冲宽度）的变化。

4.2 研究设计

该研究主要纳入了STN-DBS的帕金森病患者（表1）。为了评估该研究结果对STN的特异性，还纳入了少数GPi-DBS帕金森病患者（表1）。由于接触点和电压的选择通常是术后编程过程中首先评估的DBS参数，因此在该研究中，对比了在术前临床确定的最佳接触点或电压处的fMRI大脑激活模式与非最佳接触点或电压处的模式。作为对第三种DBS设置对fMRI模式影响的初步评估，该研究还在具有临床优化的低（n=4，60-80Hz）和高（n=6，150-180Hz）频率的患者中进行了双侧DBS刺激，以参考常用的130Hz。在fMRI期间采用双侧刺激是为了模拟频率编程，其中双侧电极同时评估以确定临床疗效。由于频率数据是采用与接触点和电压数据不同的范式获得的（双侧而非单侧刺激），因此该数据未纳入机器学习模型。

利用3T MRI（GE HDx，Milwaukee，WI）和传输-接收头线圈（GE型号2376114）或体线圈（GE 2380637-2）获取6.5分钟的fMRI会话，采用30秒DBS开/关循环范式（补充表2，图1）。为了控制PD药物可能产生的任何潜在混杂信号，所有患者均被要求在MRI检查前一晚服用最后一剂药物。在开始MRI扫描前不久，关闭DBS系统，并在刺激前获取定位和结构图像。因此，在fMRI采集开始时，DBS系统已关闭约15分钟。在67名帕金森病患者中进行了fMRI采集，共计203次fMRI会话。其中59名患者接受了慢性DBS刺激，其在MRI检查时的刺激（或对于那些在MRI检查前1年内接受检查的患者，为术后1年的设置）被认为是临床优化的（表1）。这些患者的临床优化DBS设置是通过已发表的算法获得的。9名患者是刺激初治患者，最近（<1个月的编程）接受了DBS手术（即，在MRI检查时没有临床定义的优化DBS设置，表1）。他们接受了由对fMRI结果不知情的神经科医生进行的临床编程。两名运动障碍神经科医生参与了患者的优化工作，他们之前曾发表过编程算法。在fMRI采集期间，所有患者均采用30秒DBS开/30秒DBS关的循环范式（图1）。该循环是手动与fMRI采集周期同步的。对于接触点和电压数据，采用单侧左DBS刺激进行fMRI采集。如之前所述，这样做的目的是为了区分单侧和对侧的BOLD信号变化，同时也试图模拟DBS编程过程，该过程通常涉及一次评估一个电极。对于接触点和电压数据，非最佳接触点或电压的刺激顺序是随机的。对于频率数据，由于DBS编程通常同时使用两个电极进行频率评估，因此采用双侧刺激。

大多数纳入该研究的DBS患者采用单极电刺激配置（43/57为单极患者，补充表3）。尽管只有双极刺激在MRI采集期间被厂商指南批准，但该研究特别使用了原生刺激设置（包括单极刺激），因为该研究已经表明，将单极刺激转换为双极刺激的方法会产生不一致的fMRI模式。该研究还表明，fMRI大脑变化的模式在很大程度上是可重复的。其他编程参数（频率和脉冲宽度）在整个fMRI采集期间保持不变，以模拟通常首先评估接触点和电压的编程过程。对于测试不同接触点的患者，使用了他们能够耐受的最高电压，当他们不能在非最佳接触点耐受临床规定的最佳电压时。大多数测试不同接触点的患者采用单极电刺激配置。对于少数采用非单极配置（即双极、双单极或交错，补充表3）的患者，该研究记录了使用非单极设置的最佳刺激，这是由他们的编程神经科医生临床确定的。其余接触点被视为非最佳接触点，并作为单极配置单独进行测试。对于测试不同电压的患者，提供了低（亚治疗）和高（超治疗）电压。亚治疗电压被定义为低于最佳电压1.5V，因为这种降低会使大多数帕金森病患者的临床状态发生变化。超治疗电压被定义为低于副作用阈值的最高耐受电压。如之前的一项研究所述，在扫描完成后进行了完整的神经系统检查，并立即审查了获得的MR图像，以检测任何急性颅内变化。此外，在扫描前后记录了DBS接触点的阻抗，以评估电回路完整性和周围电极组织的变化（例如，水肿和炎症）。

4.3 fMRI分析

进行探索性fMRI分析，以建立通过对比最佳和非最佳接触点以及最佳和非最佳电压的fMRI大脑激活模式的可重复性。然后，利用这些fMRI大脑反应模式构建能够预测针对特定患者的最佳接触点设置的机器学习模型（图2）。机器学习模型在39名术前临床优化的患者（n=35STN-DBS和n=4GPi-DBS）上进行训练，然后在两个未见数据集上进行测试：9名术前临床优化的患者（表1）和9名最近接受手术的刺激初治患者（表1）。

4.4 单主体分析

所有fMRI数据均经过时间校正、运动校正，并刚性配准到T1加权图像，非线性配准到标准空间MNI大脑，并使用SPM12（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk）和MATLAB（Mathworks，Natick，MA，USA）进行空间平滑，采用FWHM 6mm高斯核（图2）。为了考虑由于帕金森病患者头部运动导致的伪影，该研究使用了Art toolbox（https://www.nitrc.org/projects/artifact_detect）来检测并移除运动>1.5mm的体积。总体而言，对于任何给定患者，这导致从总采集体积中最多移除6个体积（3.3%）。将6自由度运动的估计参数用作设计矩阵的回归因子，用于计算统计参数图。为了确保观察到的变化与DBS刺激范式相关的头部运动无关，该研究将6自由度运动参数与DBS开/关块设计进行相关性分析。运动参数与DBS开/关块设计之间没有显著相关性。使用30秒DBS开/关块设计和规范的双伽马函数对血流动力学反应函数（HRF）进行建模，估计统计参数图（功能反应t图）。绝对t值（BOLD变化）通过在非最佳刺激区域的平均正t值进行标准化。对于接触点患者，绝对t值通过视觉皮层和操作区ROI的t值进行标准化，而对于电压患者，则使用对侧运动皮层的t值进行标准化。这些区域的选择是基于初步数据探索：非最佳接触点刺激倾向于招募副作用区域，如视觉皮层，而超治疗电压在该数据中触发了对侧大脑的变化。功能反应图通过多重比较进行校正，采用0.001的p值，簇级阈值为50个体素，以获得<0.05的总体p值用于可视化。尽管簇阈值用于可视化目的，但机器学习模型是使用未阈值化的t值构建的，以保留完整的谱系。

4.5 群体水平分析

鉴于患者间电极接触点位置的小但显著偏差，这些偏差可归因于患者特定解剖结构和技术电极放置的细微差异，传统的fMRI二级分析并非最佳选择。该研究倾向于通过展示BOLD变化的空间分布和幅度，探索训练数据（n=39）和频率数据（n=10）中最佳和非最佳设置之间的fMRI活动变化差异。然而，为了完整性，该研究还在训练数据（n=39，总计，n=35STN-DBS和n=4GPi-DBS）上进行了传统的fMRI二级分析。将一般线性模型（GLM）应用于每个受试者的对比图的标准化t值，在二级水平上进行分析。对于测试不同接触点的患者，评估了相对于最佳接触点的BOLD变化（图4B）。最佳接触点被视为原点（即，0），非最佳接触点则根据与最佳接触点的距离进行标记。对于测试不同电压的患者，评估了与电压相关的BOLD变化（图4C）。对于测试不同接触点的患者，评估了BOLD变化与最佳接触点距离的关系（图4B）。最佳接触点被视为原点（即，0），非最佳接触点则根据与最佳接触点的距离进行标记。对于测试不同电压的患者，评估了BOLD变化与电压的关系（图4C）。

4.6 血流动力学反应函数（HRF）估计

BOLD信号被认为随时间遵循可预测的变化，并可通过称为HRF的函数表示。HRF代表BOLD信号随时间的波动，可通过不同模型进行近似。尽管之前的研究报告了HRF在不同脑区和个体间的变异性，但该研究使用相同的规范HRF（双伽马函数）来模拟所有脑区和患者的BOLD信号。为了验证规范HRF的使用，该研究估计了DBS的HRF，并将其与规范双伽马函数进行了比较。分析中使用的规范HRF在多个脑区（包括初级运动皮层）与观察到的BOLD信号相似，其中观察到的BOLD信号与规范HRF显著相关（r=-0.7））。由于规范双伽马函数与HRF之间的这种相似性，该研究在所有脑区中使用了这一函数。

4.7 机器学习模型

PET和SPECT研究，以及在较小程度上的fMRI实验，为DBS患者的基于区域的分析提供了信息。由于安全问题，前瞻性fMRI研究在DBS患者中仍然很少。PET和SPECT在帕金森病患者中的研究证实了STN和GPi的分布式运动回路参与。急性刺激变化一致地激活了CSTC回路的运动中枢，包括前中央回、丘脑、STN，以及在较小程度上的苍白球、辅助运动区和小脑。其他区域，如操作区和视觉皮层，也被纳入分析，以解释在非最佳设置下观察到的言语和视觉障碍等常见副作用。因此，为了对每个患者进行基于区域的分析，确定了16个ROI（包括丘脑、苍白球、初级运动皮层、前小脑和辅助运动区）的平均t值。这些区域来自功能图谱（图2）。ROI包括位于丘脑-运动回路中的区域，如丘脑、苍白球、初级运动皮层、前小脑和辅助运动区。此外，还纳入了可能与帕金森病DBS患者在非最佳接触点和电压下观察到的常见副作用（例如，言语和步态障碍）相关的其他区域的ROI，如初级和次级视觉皮层、操作区和后小脑。这导致每个接触点或电压测试产生了32个特征（16个正t值和16个负t值，分别对应于16个ROI的BOLD信号增加和减少）。然后，通过视觉皮层和操作区ROI（接触点患者）以及对侧（右侧）运动皮层（电压患者）的平均正t值对平均t值进行标准化。这样做的目的是比较每个ROI的t值，并考虑副作用，因为DBS调整的目标是在最大化运动益处的同时最小化副作用。

4.8 机器学习模型：训练

使用39名术前临床优化的患者（总计n=39，n=35STN-DBS和n=4GPi-DBS；训练数据，表1），从16个ROI（每个患者32个特征）提取的标准化平均t值被用来使用线性判别分析（LDA）在5折交叉验证框架内对最佳和非最佳接触点和电压进行分类（MATLAB，Mathworks，Natick，MA，USA）。注意，术前临床优化的患者被随机分配到训练和测试组中。

为了探索该模型的稳健性，考虑了额外的训练数据集。首先，为了研究其他非运动和感觉区域的重要性，该模型仅使用来自丘脑、运动和小脑ROI的特征进行训练（n=39患者）。这导致有9个ROI（18个特征）而不是上面描述的16个ROI。然后，仅使用具有接触点参数变化的患者（n=20，表1）或仅具有电压参数变化的患者（n=19，表1）来训练模型。此外，为了确定GPi-DBS患者对模型的影响，该模型在排除4名GPi-DBS患者的情况下进行了训练。由于频率数据是采用与接触点和电压数据不同的范式获得的（双侧而非单侧刺激），因此该数据未纳入机器学习模型。

4.9 机器学习模型：测试

通过在两组独立的未见数据集上对该LDA机器学习分类器模型进行测试，来评估其有效性（n=18，表1）。将每个患者的fMRI反应图输入到机器学习模型中，以前瞻性地预测最佳DBS设置。

精读分享

主题内容：

数据：该文献使用了多个数据集，包括一个由39名患者（35名STN-DBS患者和4名GPi-DBS患者）组成的训练数据集，这些患者已经接受了临床优化的DBS治疗，其最优和非最优的DBS参数（接触点和电压）是已知的，这些数据被用于训练机器学习模型。此外，还有两个测试数据集，总共包含18名患者，其中9名是预先临床优化的患者（全部为STN-DBS），另外9名是刺激初治的患者（8名STN-DBS和1名GPi-DBS），这些数据用于验证训练好的机器学习模型。此外，还有一个由10名患者组成的频率数据集，这些患者接受了双侧DBS刺激，频率分别为低（60–80Hz）和高（150–180Hz），以参考常用的130Hz，但这些数据由于采集范式不同而未纳入机器学习模型的训练和测试。此外，文献还提到了40名患者的数据，这些数据被用于先前的研究，描述了3T MRI和DBS相关伪影在fMRI序列上的安全性，并用于调查与接触点和电压相关的fMRI大脑变化。最后，文献提到未来招募的患者的数据将用于调查其他DBS编程设置（如频率和脉冲宽度）的变化。

方法：该文献通过多种方法得到结果，主要包括：使用3T MRI设备对67名帕金森病患者（其中62名为STN-DBS患者，5名为GPi-DBS患者）进行功能性磁共振成像（fMRI）数据采集，采用30秒DBS开/关循环范式进行单侧左DBS刺激，分别测试最优和非最优的接触点或电压设置。对采集到的fMRI数据进行预处理，包括切片时间校正、运动校正、刚性配准、非线性配准到标准空间MNI大脑以及空间平滑处理，并使用Art toolbox检测和去除运动伪影。在数据分析方面，对每个患者的fMRI数据进行单主体分析，提取16个预定义感兴趣区域（ROI）的BOLD信号变化并进行标准化处理，然后在群体水平上对比最优和非最优刺激设置下的BOLD信号变化，分析其在运动回路中的特定反应模式，并使用一般线性模型（GLM）和典型双伽马函数对BOLD信号进行建模，计算统计参数图。此外，构建并验证了一个机器学习（ML）模型，使用39名预先临床优化的患者的数据，通过线性判别分析（LDA）和5折交叉验证框架训练模型，以分类最优和非最优的DBS参数设置，并在两个独立的测试数据集（9名预先临床优化的患者和9名刺激初治的患者）上验证模型的预测能力，最终评估模型在测试数据集上的预测准确性，并使用Wilcoxon秩和检验等统计方法比较不同刺激设置下的BOLD信号变化，验证模型预测结果的显著性。

结果：该研究通过fMRI和机器学习技术，成功识别了PD-DBS治疗中与临床最优刺激设置相关的大脑活动模式，这些模式在运动回路中表现为特定的BOLD信号变化。研究构建了一个机器学习模型，能够以88%的准确率预测最优与非最优的DBS参数设置，并在两个独立的测试数据集上验证了其预测能力。这些发现表明，fMRI可以作为一种客观的生物标志物，用于预测DBS的临床效果，为未来的DBS治疗提供一种更高效、个性化的编程方法，有望减少患者的门诊次数和治疗成本，提高治疗效果和效率。

挑战与未来展望：

挑战：该研究在实现帕金森病（PD）深脑刺激（DBS）治疗参数优化方面取得了显著进展，但仍面临一些挑战。首先，fMRI数据采集的顺序并非完全随机，且为了减少患者负担，扫描会话时间较短，这可能影响结果的全面性。其次，该研究的ML模型依赖于有限的患者数据，尽管通过限制ROI数量避免了过拟合，但模型的泛化能力仍有待提高。此外，DBS的频率、脉冲宽度和刺激极性等参数对fMRI模式的影响尚未充分研究，且当前的模型未考虑刺激位置对结果的潜在影响。最后，尽管该研究的ML模型在预测最优参数方面表现出较高的准确性，但其在不同医疗中心和患者群体中的适用性仍需进一步验证。这些挑战限制了该研究结果的广泛推广和临床应用。

未来展望：尽管存在挑战，但该研究为PD-DBS治疗的优化提供了新的方向。未来的研究可以进一步探索fMRI在DBS参数优化中的应用，通过增加数据样本量和采用更精细的大脑划分，结合降维技术，提高ML模型的泛化能力和预测准确性。此外，研究可以扩展到其他DBS参数（如频率和脉冲宽度）以及不同的疾病适应症，以验证该方法的普适性。随着新的DBS技术和电极的出现，研究其在功能成像中的安全性和影响也将是重要的方向。最终，通过前瞻性临床试验比较基于fMRI的编程工具与传统经验性编程的效用和准确性，将有助于推动这种新技术在临床实践中的应用，为患者提供更个性化、高效的治疗方案。

参考文献

Boutet A, Madhavan R, Elias GJB, et al. Predicting optimal deep brain stimulation parameters for parkinson’s disease using functional MRI and machine learning. Nat Commun 2021;12(1):3043.

解读：苏亚涛

审核：宋佳颖