本篇文献分享发表于中科院二区杂志Journal of Affective Disorders。本公众号所发布内容旨在与大家分享学术新知，促进交流学习，版权归原作者或原出处所有，感谢各位学者的辛勤成果。

1.引言

重型抑郁障碍(MDD)是一种常见、致残的慢性精神疾病，在普通人群中估计患病率为13%至16%。重型抑郁障碍的主要特征为严重的情绪障碍，以及其他异常表现，包括失眠、疲劳、食欲改变和认知障碍。大量研究表明，认知功能障碍是成人重型抑郁障碍患者社会及职业功能受损的强预测因子。越来越多的证据表明，认知功能障碍也是导致重型抑郁障碍致残的关键因素。例如，在一项为期3年的随访研究中，约44%的重型抑郁障碍患者在治疗后报告部分或完全缓解，但尽管抑郁症状已缓解，认知功能仍持续受损。尽管有心理和药物治疗，重型抑郁障碍仍然是医疗保健支出和生产力损失方面的高成本精神卫生疾病。

近几十年来，现代影像技术显著增进了对重型抑郁障碍大脑结构和功能的理解，尤其是其神经基础。既往结构和功能磁共振成像研究报告了重型抑郁障碍患者灰质的多种异常，包括海马、前额叶皮层、丘脑和前扣带回皮层的改变。这些发现提示，抑郁症的病理生理学主要与前额叶-边缘回路的功能失调有关，而非特定脑区的缺陷。鉴于白质作为连接皮层和皮层下区域的基础结构，构成结构连接的基础，对白质的进一步探索是有必要的。

与传统的白质T1加权结构成像相比，弥散张量成像是一种基于水分子扩散特性的磁共振成像技术，能够量化神经网络的纤维方向性和白质通路完整性。主要的弥散张量成像参数包括各向异性分数(FA)、平均扩散率(MD)、轴向扩散率(AD)和径向扩散率(RD)，这些参数为白质微结构及其改变提供了定量信息。

分析弥散张量成像数据主要有三种方法：基于感兴趣区（ROI)的分析、基于体素的分析(VBA)和基于白质骨架的统计分析(TBSS)。此研究采用TBSS，这是一种基于各向异性分数创建白质骨架的体素水平分析方法。通过将分析集中于这一核心结构，TBSS减少了体素级比较，从而提高了统计敏感性，产生比传统方法更稳健的结果。与基于感兴趣区的分析方法相比，TBSS在弥散张量成像研究中提供了更高的分析客观性和可解释性。此外，它允许全脑探索组间差异或关联，而不局限于预定义的解剖区域。因此，越来越多的研究使用TBSS来探究抑郁症患者的白质改变。前人应用TBSS发现，首发抑郁症青少年左侧扣带回、左侧内囊前肢和右侧海马旁回的白质完整性受损，提示白质结构破坏可作为抑郁症的潜在诊断标志物。此外，各向异性分数降低与重型抑郁障碍的严重程度和病程相关，表明弥散张量成像在评估和监测重型抑郁障碍相关残疾方面可能具有临床价值。一项关于抑郁症TBSS研究的荟萃分析显示，前额叶皮层和胼胝体膝部的白质异常与重型抑郁障碍相关。尽管大量研究探讨了抑郁障碍的白质结构改变，但针对未经治疗的重型抑郁障碍患者(UMDD)白质改变与认知之间关系的研究仍然有限。

此研究利用TBSS比较未治疗重型抑郁障碍患者与健康对照的白质微结构改变，旨在探究未治疗重型抑郁障碍的白质改变及其与临床指标的关系。通过阐明未治疗重型抑郁障碍的神经生理基础和临床特征，此研究旨在识别生物学靶点，从而提高其诊断和治疗的特异性和有效性。

2.材料与方法

2.1参与者

研究对象为2021年7月至2022年9月在佛山市第三人民医院（佛山市精神卫生中心）住院的患者。参与者年龄在18至55岁之间，无性别限制，教育程度要求至少为小学水平。此研究共招募126名参与者（61例未治疗重型抑郁障碍患者和65例健康对照）。所有入选参与者在参与研究前均签署知情同意书。抑郁症根据《精神障碍诊断与统计手册第五版》标准进行诊断，24项汉密尔顿抑郁评定量表总分≥17分，且既往无抗抑郁药物使用史。

2.2流程

通过患者访谈并结合照顾者补充获取基本人口学信息（年龄、性别、教育程度）以及患者病情的详细信息，包括发病年龄和家族史。采用Oldfield利手问卷评估利手情况，确保所有参与者均为右利手。

采用24项汉密尔顿抑郁评定量表评估所有参与者的抑郁症状。采用重复性神经心理状态成套测验评估所有纳入参与者的认知功能。重复性神经心理状态成套测验包含五个认知域（共10个分测验），包括即刻记忆（故事记忆和词汇学习）、视觉空间/结构、语言、注意和延迟记忆。重复性神经心理状态成套测验具有易于施测、敏感性高、测试时间短和学习效应等优点，且已被证实效果显著，非常适合重复评估。

2.3影像数据采集

两组参与者的静息态功能磁共振成像数据均使用佛山市第三人民医院（佛山市精神卫生中心）的GE Signa Pioneer 3.0T磁共振扫描仪和24通道脑部相控阵线圈采集。参与者被要求躺下、放松、闭眼，不进行任何外部活动，避免思考，同时在扫描期间保持完全清醒。使用泡沫垫固定参与者头部。T1结构成像参数包括：扫描时间338秒（5分38秒），重复时间8.6 ms，回波时间3.3 ms，反转时间450 ms，翻转角12°，矩阵大小为256×256，层厚1 mm，172层。弥散张量成像采用单次激发平面回波成像序列，采集矩阵大小128×128，回波时间90 ms，重复时间8000 ms，视野256 mm×256 mm，层厚3 mm，无层间距。沿64个非共线方向施加弥散敏感梯度（b值 = 1000 s/mm²），同时采集一个b = 0图像。弥散张量成像扫描时间为17分28秒。所有扫描均经过视觉检查，排除任何明显运动伪影。

2.4弥散张量成像数据预处理

弥散张量成像数据使用在Ubuntu 24操作系统虚拟机上运行的FSL版本6.0.7.13进行处理。

首先，对原始弥散张量成像图像进行涡流校正以校正畸变，并使用脑提取工具(BET)去除非脑组织。

随后，采用FSL工具箱中的TBSS分析对各向异性分数(FA)进行体素级统计分析。处理步骤如下：

(a) 将每位受试者的各向异性分数图像非线性配准至FMRIB58_FA_1mm标准空间模板；

(b) 将模板仿射变换至MNI空间，分辨率为1 mm×1 mm×1 mm。

空间标准化后，从所有对齐的个体各向异性分数图像创建平均各向异性分数图像。应用0.2阈值生成代表主要白质纤维束的平均各向异性分数骨架。然后将每位受试者的各向异性分数数据投射到此骨架上，用于后续组间比较。

通过向原始弥散加权图像拟合张量模型，推导出其他弥散张量成像指标，包括MD、AD和RD。这些参数图也被投射到平均FA骨架，实现相同空间位置处扩散指数的组间比较。

使用TFCE方法进行组水平统计推断包括两个主要阶段。首先，对于原始统计图中的每个体素 i，通过求和所有底层团块样支持的贡献来计算无阈值团块增强值，定义如下：

其中，E 和 H 是算法参数，对于功能磁共振成像数据集通常设置为 0.5 和 2，但对于其他模态（如TBSS）可能适用不同的值。函数 e(h) 表示在给定阈值 h 下与体素i 相关的团块大小。因此，在所得的无阈值团块增强图像中，每个体素的值反映了支持信号的局部空间聚类程度，从而无需预先定义团块形成阈值。尽管用户仍需指定 E 和 H 的值，但默认设置已证明广泛适用于各种影像数据类型。在计算完所有受试者的无阈值团块增强图后，使用非参数置换检验进行组水平统计推断，以获得每个体素的族系误差校正后 p 值。

2.5统计分析

使用SPSS 25.0进行统计分析。采用独立样本t检验比较未治疗重型抑郁障碍组与健康对照组之间的年龄和教育程度差异。采用卡方检验比较性别分布。对于TBSS的结果，使用FSL中的随机化工具进行置换检验（5000次置换），以评估未治疗重型抑郁障碍组与健康对照组之间白质完整性的差异。使用TFCE进行多重比较校正，显著性水平设为p < 0.05。提取差异脑区的FA,MD,AD和RD值，并与临床变量进行皮尔逊相关分析。

在脑海科技云平台中，内置了基于白质骨架的统计分析模块，支持用户批量处理多模态数据，并确保每一步参数设置都有据可查。此外，平台的项目管理模块可清晰记录数据筛选标准、排除被试原因、分析版本、质量控制等信息，极大提升了多模态整合研究的透明度和可复现性。感兴趣可联系预约产品演示。

3.结果

3.1人口学和临床特征

未治疗重型抑郁障碍组与健康对照组在年龄、性别和教育程度方面无显著差异（p > 0.05）。未治疗重型抑郁障碍组汉密尔顿抑郁评定量表评分显著高于健康对照组（p < 0.001）。详细人口学和临床数据见表1。

表1人口统计信息

3.2未治疗重型抑郁障碍组与健康对照组的弥散张量成像差异

与健康对照组相比，未治疗重型抑郁障碍组在右侧内囊前肢、胼胝体压部、右侧上纵束和胼胝体体部表现出轴向扩散率显著升高（图1a；表2）。此外，未治疗重型抑郁障碍组右侧上纵束的平均扩散率显著升高（图1b；表2）。两组间各向异性分数和径向扩散率无显著差异。

表2 UMDD 组与HC组之间轴向扩散率（AD）及平均扩散率（MD）的差异。

图1 (a)与健康对照组（HC）相比， UMDD 患者在内囊右侧前肢、胼胝体压部、右侧上纵束及胼胝体体部显示出轴向扩散率（AD）升高。(b) UMDD 组右侧上纵束的平均扩散率（MD）较HC组显著增高。

3.3弥散张量成像指标与临床变量的相关性

轴向扩散率值与汉密尔顿抑郁评定量表评分呈正相关。具体而言，右侧内囊前肢（r = 0.387, p = 0.002）、胼胝体压部（r = 0.352, p = 0.005）、右侧上纵束（r = 0.415, p = 0.001）和胼胝体体部（r = 0.328, p = 0.009）的轴向扩散率值与汉密尔顿抑郁评定量表评分均呈显著正相关（图2）。右侧上纵束的平均扩散率值与汉密尔顿抑郁评定量表评分呈正相关（r = 0.432, p = 0.001），与重复性神经心理状态成套测验词汇学习评分（r = -0.398, p = 0.002）和编码评分（r = -0.376, p = 0.003）呈负相关（图2）。各向异性分数和径向扩散率值与临床变量之间无显著相关性。

图2内囊右侧前肢、胼胝体压部、右侧 SLF 及胼胝体体部的AD值与HDRS -24评分呈正相关。

4.讨论

此研究发现，与健康对照相比，未治疗重型抑郁障碍患者在右侧内囊前肢、胼胝体压部、右侧上纵束和胼胝体体部存在轴向扩散率升高，在右侧上纵束存在平均扩散率升高。这些区域的轴向扩散率值与抑郁严重程度呈正相关，而右侧上纵束的平均扩散率值不仅与抑郁严重程度相关，还与认知功能相关。这些发现表明，未治疗重型抑郁障碍患者存在白质微结构改变，且这些改变与临床症状和认知功能密切相关，为理解未治疗重型抑郁障碍的神经病理机制提供了新见解。

内囊前肢连接丘脑与前额叶皮层，是前额叶-丘脑回路的关键组成部分，该回路在情绪调节和执行功能中发挥重要作用。该区域的白质异常可能破坏前额叶-丘脑回路，从而导致广泛的神经精神症状。胼胝体压部是胼胝体最厚、最靠后的部分，连接枕叶、顶叶以及颞叶下部和内侧皮层。选择性累及胼胝体压部的病变与多种神经系统疾病相关。上纵束是连接额叶、顶叶和颞叶的主要白质纤维束，对于视觉空间处理、注意、运动控制、执行功能和语言等高级功能至关重要。胼胝体作为人脑中最大的白质纤维束，包含四个主要亚区——嘴部、膝部、体部和压部，负责半球间通讯以及运动、感觉和听觉信息的传递。任何亚区的结构损伤都可能损害整个纤维束的整合功能。

轴向扩散率和平均扩散率是常用的弥散张量成像指标，可无创地反映白质微结构的病理生理改变。轴向扩散率的变化可能反映轴突完整性的方向性不对称或破坏。平均扩散率是弥散张量成像导出的最基本标量，代表三个主特征向量的平均扩散率。平均扩散率升高通常表明细胞外水扩散增加，常与组织退变或微结构崩解相关。一般而言，较高的平均扩散率提示白质组织更松散，而较低的平均扩散率反映更致密、更有组织的组织结构。

由于样本量差异、临床异质性以及研究方法学上的显著差异，基于纤维束的空间统计在重型抑郁障碍中的研究结果并不一致，有时甚至相互矛盾。例如，多项研究报告重型抑郁障碍患者在左侧枕叶外侧白质、右侧额叶白质、左侧上纵束和左侧内囊前肢等区域各向异性分数降低。相比之下，一项大样此研究发现重型抑郁障碍患者与健康对照之间无显著各向异性分数差异，这一发现与此研究一致，此研究也未观察到未治疗重型抑郁障碍组与健康对照组之间的各向异性分数改变。

然而，观察到的右侧内囊前肢、胼胝体压部、胼胝体体部和右侧上纵束轴向扩散率升高，以及右侧上纵束平均扩散率升高，表明未治疗重型抑郁障碍患者的白质微结构完整性可能仍然受损。这些改变在情绪调节和认知处理相关区域尤为明显，提示即使在没有各向异性分数异常的情况下，抑郁症中也存在更广泛、更微妙的白质结构破坏。

4.2白质改变与抑郁症状的关系

此研究发现，右侧内囊前肢、胼胝体压部、胼胝体体部和右侧上纵束的轴向扩散率，以及右侧上纵束的平均扩散率，与汉密尔顿抑郁评定量表评分呈正相关。这些发现表明，这些白质区域的结构破坏越严重，抑郁症状越重。

神经影像学研究已证实，抑郁症患者在多个脑区存在白质异常，包括右侧内囊前肢、胼胝体和右侧上纵束。此外，奖赏回路中的白质改变（如伏隔核髓鞘化减少）也与抑郁症的病理生理学相关。对年轻、首发、未服药的个体的白质完整性研究发现，早期结构异常的存在，支持这些改变可能在重型抑郁障碍初期即已出现并参与其潜在机制的假说。此外，比较用药与未用药患者的研究报告显示，白质结构无显著差异，提示这些改变可能反映了疾病相关的神经病理，而非药物效应。

虽然确切机制尚不明确，但已知神经炎症影响白质微结构，且仅有有限研究直接探讨其与白质完整性的关系。一项针对未服药、首发重型抑郁障碍患者的神经影像研究发现，早期疾病阶段升高的白细胞介素-1β水平与下额枕束和胼胝体膝部的微结构改变相关。一项包含880例重型抑郁障碍患者的大规模研究发现，血清C反应蛋白水平升高与更严重的抑郁症状和内嗅皮层厚度减少相关，而DNA甲基化C反应蛋白与较低的全局皮层体积和白质完整性降低相关，尤其是在外囊和内囊前肢。这些结果表明，血清学和表观遗传标志物反映的外周炎症可能影响抑郁症相关的脑区，并代表潜在的治疗靶点。

此外，肿瘤坏死因子-α水平升高也与白质高信号增加相关，提示多种促炎机制可能构成脱髓鞘和血管病理的基础。重型抑郁障碍中髓鞘化减少的机制尚不清楚，但一种假说认为，心理社会应激诱导炎症，增加促炎性细胞因子，从而导致髓鞘损伤。此外，研究一致报道重型抑郁障碍患者胼胝体结构异常，尤其是在膝部，其各向异性分数降低可能与轴突纤维丢失有关。这些发现进一步支持上述区域在抑郁症病理生理学中的关键作用。这些区域的损伤可能破坏情绪调节网络，从而加重抑郁症状。

4.3白质改变与认知功能的关系

此研究还发现，右侧上纵束的平均扩散率值与重复性神经心理状态成套测验词汇学习和编码分测验评分呈显著负相关。上纵束是与语言和认知处理相关的关键白质纤维束。右侧上纵束从额叶向外侧延伸，穿过顶叶至颞叶和枕叶，包含多个连接不同脑区的子成分，促进多样化的高级神经功能。右侧上纵束在语言、注意、视觉空间处理和工作记忆等高级认知功能中发挥关键作用。特别是在右半球，它参与非语言任务，如空间定向、面部表情解读、视觉空间能力以及情绪和社交认知。右侧上纵束的微结构改变已被证明会影响视觉感知，并参与执行功能，尤其是工作记忆。这些发现提示，右侧上纵束结构完整性的破坏可能导致认知缺陷。具体而言，重复性神经心理状态成套测验词汇学习分测验主要反映情景记忆，而编码分测验与处理速度和注意能力相关。

其他精神疾病如精神分裂症和原发性失眠中也报道了类似右侧上纵束平均扩散率的改变，但这些发现通常仅涉及单一功能域的改变。相比之下，此研究表明，未治疗重型抑郁障碍患者的上纵束平均扩散率与情绪和认知障碍均相关，提示这种双重相关性可能具有作为早期诊断标志物的潜力。

4.4研究的意义与局限性

尽管有这些有价值的发现，此研究仍存在若干局限性。首先，相对较小的样本量可能限制结果的普适性。其次，由于采用横断面设计，无法建立白质改变、抑郁症状和认知功能之间的因果关系。未来需要采用纵向设计的研究来探讨这些改变的时间动态及其与疾病进展的关联。最后，此研究未探讨治疗干预后的白质改变，这有待未来干预研究进一步探索。

4.5未来研究方向

未来研究可结合多模态神经影像技术，如功能磁共振成像和磁共振波谱，进一步探究抑郁障碍患者大脑的结构和功能改变。此外，可探讨药物治疗或心理干预对白质微结构和认知功能的影响，为抑郁症的个体化治疗策略提供基础。

5.结论

此研究表明，未治疗重型抑郁障碍患者在特定脑区发生显著的白质微结构改变，且这些改变与抑郁症状严重程度和认知功能障碍密切相关。右侧内囊前肢、胼胝体压部、右侧上纵束和胼胝体体部可能是抑郁症病理生理学的关键区域，尤其是右侧上纵束，其轴向扩散率和平均扩散率均升高。这些区域的白质损伤可能通过影响情绪调节和认知网络，导致临床症状加重和认知功能下降。这些发现为抑郁症的神经生物学机制提供了新见解，并为未来治疗干预提供了潜在靶点。