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1. 引言

重型抑郁障碍是一种常见的精神疾病，影响全球4.4%的人口。重型抑郁障碍严重损害患者及其家人的身心健康，且常跨代传递。家族史(FH)是重型抑郁障碍的重要风险因素之一，患者子女终生罹患该病的风险比健康对照高出近3倍。据报道，家族性重型抑郁障碍比非家族性重型抑郁障碍更严重、更易复发、更难治疗。此外，有家族史的重型抑郁障碍患者通常发病年龄更早，多在15至25岁之间。因此，深入理解家族史的潜在神经生物学机制对于制定抑郁症的治疗和预防策略至关重要。

新出现的证据表明，抑郁症家族史会改变与情绪调节和奖赏加工相关的脑结构和功能，以及与情绪调节和心理化相关的神经回路。然而，关注有家族史的重型抑郁障碍患者脑改变的研究较少。有家族史的重型抑郁障碍患者杏仁核灰质体积(GMV)较无家族史患者减少，与高家族风险的年轻女性相比，其压部皮层和脑岛更薄，奖赏加工过程中额上回、楔叶和额中回的激活发生改变。此外，腹侧前扣带回皮层和壳核的激活可有效区分高家族风险个体与家族性重型抑郁障碍患者。有家族史的重型抑郁障碍患者的白质网络也表现出基于网络控制理论的高平均可控性。这些发现表明，有和无家族史的重型抑郁障碍的病理机制可能不同，且不仅由神经解剖模式介导，还由脑区之间的相互作用介导。

现有文献提出两个问题。首先，既往研究聚焦于单一脑模态，限制了跨分析单元构建的可能性——而这是美国国立精神卫生研究所采用的研究领域标准原则。整合神经解剖与功能连接性分析可提供对脑组织的互补见解，可能增强对结构-功能关系的理解，并为抑郁症家族史的病理生理学提供新视角。其次，炎症标志物包括C反应蛋白(CRP)和白细胞介素-6(IL-6)也与重型抑郁障碍的病理生理学相关，并随家族史发生变化。动物研究表明，外周炎症细胞因子可通过血脑屏障，导致脑内广泛炎症状态，从而破坏脑功能和结构。此外，在重型抑郁障碍患者中，脑结构和连接性的改变与CRP和IL-6升高相关。然而，炎症、脑结构和连接性与家族史之间的关系在重型抑郁障碍中仍不清楚。

因此，此研究旨在进行探索性研究，通过基于体素的形态学分析(VBM)和动态功能连接分析(dFC)，探讨有和无家族史的重型抑郁障碍患者与健康对照相比是否存在不同的脑结构和连接性改变。与时间平均功能连接性不同，动态功能连接可追踪不同脑状态下脑连接性的实时活动变化。随后检验了改变的结构和动态功能连接是否可作为区分有和无家族史重型抑郁障碍的潜在神经标志物。最后，此研究检验了重型抑郁障碍患者中改变的GMV和dFC、炎症指数与家族史之间的关联。

基于以往文献，此研究假设有和无家族史的重型抑郁障碍患者会在认知和情绪加工的脑区内表现出不同的GMV和dFC改变模式，且这些改变可用于区分这两组患者。此研究还假设这些改变的脑测量指标与炎症相关，并受重型抑郁障碍患者家族史的影响。

2.方法与材料

2.1参与者

共招募来自郑州大学第一附属医院134例重型抑郁障碍患者。纳入标准为：（1）符合《精神障碍诊断与统计手册第四版》重型抑郁障碍诊断标准；（2）汉族。排除标准为：（1）共病精神障碍；（2）有遗传性疾病家族史；（3）有器质性精神障碍；（4）有精神药物滥用史；（5）磁共振成像禁忌症。采用24项汉密尔顿抑郁量表评估抑郁严重程度。根据是否至少有一名一级亲属有已知的过去或当前重型抑郁障碍病史，将重型抑郁障碍患者分为有家族史组和无家族史组。

通过海报广告从社区招募96例健康对照。纳入标准为：（1）无精神疾病家族史；（2）终生无精神疾病史及物质滥用史；（3）无MRI禁忌症；（4）汉族。

此研究经郑州大学第一附属医院医学研究伦理委员会批准，并在中国临床试验注册中心注册。所有参与者或其监护人在实验前签署知情同意书。所有方法均按照指南和相关法规执行。

2.2炎症指标测量

于早上8:00采集患者空腹状态下外周静脉血样5毫升。血样置于EP管中。血浆CRP和IL-6水平的测定在郑州大学第一附属医院检验科完成。采用免疫散射比浊法，使用Aristo自动分析仪测定CRP水平，按照制造商说明操作。采用电化学发光免疫法，使用Roche cobas e801自动分析仪定量测定血浆IL-6的血浆浓度，按照制造商方案操作。

2.3影像采集

MRI数据在3.0T GE DISCOVERY MR750扫描仪上采集，配备高速梯度和8通道头线圈。使用泡沫垫和耳机以减少头动和扫描仪噪音。结构MRI图像的主要参数设置如下：重复时间/回波时间=8.2/3.2 ms，翻转角=7°，层厚=1 mm，层数=188，视野=256×256 mm²，矩阵=256×256，体素大小=1×1×1 mm³，无间隔。静息态功能MRI图像采用回波平面成像序列扫描，参数如下：重复时间/回波时间=2000/40 ms，层数=32，矩阵=64×64，翻转角=90°，视野=220×220 mm²，体素大小=3.44×3.44×3.44 mm³，层厚=4 mm，间隔=0.5 mm，共180个时间点。

2.4基于体素的形态学分析

使用SPM12软件中的VBM工具箱进行结构T1加权图像的体素级灰质体积分析。首先，检查图像伪影，并将图像原点调整至前连合。随后，将图像分割为灰质、白质和脑脊液，然后归一化至标准MNI空间，体素大小为1.5×1.5×1.5 mm³。检查分割图像的数据质量后，使用8 mm半高全宽高斯核行平滑。

2.5动态功能连接分析

使用DPARSF工具箱进行功能MRI图像的预处理。预处理流程包括：（1）去除前5个时间点（剩余175个时间点）；（2）时间层校正；（3）头动校正，所有参与者在平移<2 mm或旋转<2°的头动标准下被保留；（4）归一化至标准MNI空间，体素大小为3×3×3 mm³；（5）回归协变量（即白质、脑脊液、Friston-24头动参数和全局信号）；（6）空间平滑，半高全宽=6 mm；（7）线性去趋势；（8）滤波（0.01-0.1 Hz）。随后，计算每个受试者各时间点的帧间位移以评估头动。采用FD阈值0.5 mm进行剔点，使用三次样条插值处理“坏”时间点及其前1个和后2个时间点。

采用滑动窗相关方法评估由VBM分析识别的脑区的时变动态功能连接。基于此研究既往动态功能连接研究，窗口长度设为50个TR（100秒），滑动步长设为5个TR（10秒）。在每个窗口内，计算每个种子区域平均时间序列与全脑其余体素之间的皮尔逊相关系数并进行Fisher z变换。最后，通过计算每个体素在滑动窗上的标准差来估计动态功能连接。

2.6统计分析

采用单因素方差分析检验健康对照、有家族史组和无家族史组之间灰质体积和动态功能连接的差异，同时控制年龄、性别和受教育年限。为消除头动影响，在动态功能连接的单因素方差分析中也纳入平均帧间位移作为协变量。

多重比较校正采用高斯随机场理论(GRF)，团块校正p<0.05，体素高度p<0.005。随后进行双尾、双样本t检验的事后比较，显著性阈值设为p<0.05（Bonferroni校正）。

将识别出的改变的GMV和dFC用于检验有家族史组和无家族史组中临床变量与炎症变量的关联。采用双尾皮尔逊相关分析检验改变的GMV/dFC值与汉密尔顿抑郁量表、CRP和IL-6评分之间的关联，显著性阈值设为p<0.05。

基于上述分析结果以及对炎症影响抑郁症大脑的理解，采用SPSS软件中的PROCESS macro进行中介分析，以检验IL-6是否介导重型抑郁障碍患者中家族史与小脑与内侧前额叶皮层之间改变的dFC之间的关系。以家族史FH为自变量，改变的dFC为因变量，IL-6为中介变量，建立变量间路径。分析中调整了年龄、性别和教育水平。使用5000次偏差校正自助法估计中介效应，若95%置信区间不包含零，则认为效应显著。

进行分类分析，检验小脑的异常GMV和dFC是否可作为区分有家族史组与无家族史组的潜在生物标志物。此外，为确定结构和动态功能的组合是否比单独的结构或动态功能产生更好的分类性能，分别将识别出的异常GMV、异常dFC及其组合作为特征。选择支持向量机分类器的径向基核函数作为分类模型。采用网格搜索算法选择分类器的最优参数。为解决数据不平衡问题，使用随机欠采样函数选择性地从多数类中移除部分样本，使其样本数与少数类对齐。随后采用五折交叉验证方法获得稳定的模型性能。最后，采用受试者工作特征曲线评估分类性能，并报告五折交叉验证的平均曲线下面积值。采用非参数置换检验检验AUC是否显著大于随机概率。

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3.结果

3.1人口学与临床变量

所有参与者的人口学和临床数据总结于表1。三组在年龄、性别和平均帧间位移上匹配，除受教育年限外。有家族史组与无家族史组在临床数据（即发病年龄、抑郁发作次数和汉密尔顿抑郁量表评分）和炎症指标（即CRP和IL-6）上无显著差异。但在病程上观察到显著组间差异，有家族史组的病程长于无家族史组。

表1人口统计学与临床数据。

3.2灰质体积的组间差异

单因素方差分析显示，左侧小脑后叶的GMV存在显著组间效应（Cere8，MNI坐标：x，y，z=-26，-57，-51；F=7.60，团块大小=589个体素）（图1）。事后分析显示，与健康对照相比，有家族史组和无家族史组的小脑区域GMV均减少。

图1小脑后叶 GMV 中存在显著的组间效应。

3.3小脑动态功能连接的组间差异

单因素方差分析显示，小脑与内侧前额叶皮层（MNI坐标：x，y，z=12，54，9；F=11.86，团块大小=35个体素）和左侧顶下小叶（MNI坐标：x，y，z=-51，-60，42；F=8.35，团块大小=45个体素）之间的dFC存在显著组间效应（图2）。事后分析显示，与无家族史组和健康对照相比，有家族史组在小脑与内侧前额叶皮层之间的dFC增强。与健康对照相比，有家族史组和无家族史组在小脑与顶下小叶之间的dFC均增强。

图2小脑后叶静息态功能连接（dFC）中具有显著组间效应的脑区分布。

3.4小脑改变的灰质体积/动态功能连接与炎症变量的关联

在无家族史组中，小脑灰质体积与CRP呈正相关（r=0.46，p=0.006），而在有家族史组中无显著相关（r=-0.29，p=0.13）（图3A）。此外，在有家族史组中，小脑与内侧前额叶皮层之间的dFC与IL-6呈正相关（r=0.34，p=0.005），而在无家族史组中无显著相关（r=-0.14，p=0.54）（图3B）。未发现其他改变的GMV/dFC与汉密尔顿抑郁量表、CRP和IL-6之间存在显著相关。

图3炎症指标与 MDD 患者小脑结构改变及dFC之间的关联性。

3.5中介分析结果

中介分析显示，家族史对小脑与内侧前额叶皮层之间dFC有显著直接效应（直接效应=0.04，p=0.006，自助法检验95% CI不包含零[0.02-0.07]），但通过IL-6对dFC的间接效应不显著（间接效应=0.001，自助法检验95% CI包含零[-0.002至0.02]）。

3.6分类结果

在有家族史组与无家族史组的分类分析中，小脑GMV和dFC的组合表现出比单独GMV（AUC=0.66，p=0.02）或单独dFC（AUC=0.67，p=0.01）更高的AUC（AUC=0.80，p<0.01）（图4）。

图4 FH与 NFH 鉴别诊断的ROC曲线。

4.讨论

这是首项探讨重型抑郁障碍中小脑解剖和连接性改变、炎症与家族史之间关系的研究。结果显示，有家族史组和无家族史组在左侧小脑后叶的灰质体积均减少，小脑后叶与顶下小叶之间的dFC均增强，而有家族史组特异性表现为小脑后叶与内侧前额叶皮层之间的dFC增强。小脑改变的GMV和dFC有助于区分有家族史组与无家族史组，并与炎症因子相关。总之，研究结果为抑郁症的病理生理机制提供了新见解。

5.结论

总之，此研究结合结构和动态功能连接分析表明，小脑结构和动态功能因重型抑郁障碍家族史而异，这些改变可作为区分有和无家族史重型抑郁障碍的生物标志物。此外，改变的脑测量指标与炎症因子相关，且这种关系受家族史影响。此研究结果提示脑与炎症的相互作用在抑郁症病因中发挥关键作用，为抑郁症的精准治疗和预防策略提供了新见解。