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1.引言

精神分裂症是一种严重的精神疾病，影响全球约1%的人口。尽管经过数十年的研究，仍有相当大比例的患者预后不佳。开发有效的个性化治疗的一个主要障碍在于该疾病特征的神经生物学异质性尚未解决。虽然在群体水平上观察到精神分裂症患者脑体积和皮层厚度减少，但这些形态学指标的个体变异性仍然很大，给识别可靠的生物标志物带来了挑战。规范性建模框架旨在通过为神经生物学变量建立规范性标准，随后评估个体与这些标准的偏差，来解决个体表型异质性的问题。先前使用规范性建模检查精神分裂症患者皮层厚度和白质结构的个体偏差的研究表明，这些偏差并非一致地位于相同脑区，而是嵌入在该疾病中被破坏的常见功能网络中，例如默认模式网络。

形态相似性是一种将多种磁共振成像衍生特征整合到基于网络的表征中的方法。与皮层体积等孤立测量不同，形态相似性提供了反映结构连接模式和脑区间关系的多维脑组织视图。形态相似性在评估精神分裂症中的实用性得到了其与结构连接的强关联以及反映网络水平破坏的能力的支持。与默认模式网络相关的脑区中形态相似性的降低在独立样本中得到重复，突显了其在提高此研究对精神分裂症病理生理学理解方面的潜在作用。

形态相似性在神经典型人群中随年龄表现出个体差异，并且与精神分裂症相关基因的皮层表达相关，使其适合进行规范性建模。通过采用规范性建模框架，形态相似性可以作为量化网络连接性偏差的代理指标，不仅可用于横断面研究，也可用于纵向研究。这对于精神分裂症尤其有价值，因为疾病进展可能会影响连接模式随时间的变化及其与临床结局的关系。

此研究首次在精神分裂症个体的纵向样本中对形态相似性应用规范性建模。这种方法使此研究能够解析形态相似性的横断面和纵向异质性，从而更细致地理解在精神分裂症背景下结构连接如何随个体差异以及随时间变化。

图1数据集年龄分布。

2.材料与方法

2.1.样本  

组合了11个数据集以创建完整样本。这些数据集在图1中描述，包括每个数据集的样本量、年龄和性别分布。此研究从十个公开数据集中纳入了健康参与者：阿姆斯特丹开放MRI数据集（aomic），剑桥衰老与神经科学中心（camcan）数据集，达拉斯纵向脑研究（dlbs）数据集，图像信息提取（ixi）数据集（http://braindevelopment.org/ixidataset/），Narratives数据集，开放存取影像研究系列（oasis3）数据集， NKI -洛克兰（rockland）数据集，西南大学成人寿命（sald）数据集。一个不公开的数据集，由来自乌得勒支精神分裂症项目和精神病遗传风险与结局联盟 (GROUP)的大规模精神分裂症个体和健康参与者纵向样本组成，基线年龄16-68岁。从这个纵向临床样本中，此研究纳入了在基线和随访时进行了T1加权磁共振成像扫描采集的个体。使用了两台相同的扫描仪，所有纳入的参与者的基线和随访扫描都在同一台扫描仪上采集。关于乌得勒支精神分裂症项目和精神病遗传风险与结局联盟的诊断标准、临床评估、磁共振成像采集和图像质量控制评估的详细信息在参考文献中描述。纵向临床样本的其他人口学、认知和临床特征在表1A中提供。所有参与者均提供了书面知情同意书。受试者招募程序和知情同意书（包括同意共享去标识化数据）均获得相应数据收集地点的机构审查委员会批准。

表1（A)临床数据集的人口统计学特征、认知特征、影像学特征及临床特征。(B) 七种功能性脑网络所属区域平均z分数的病例对照差异统计检验结果。

2.2.图像处理与质量控制

来自所有数据集的全部T1加权图像均使用FreeSurfer分析（v7.1）和默认设置进行集中处理。为Desikan-Killiany-Tourneville图谱的62个脑区中的每一个计算了以下估计值：（1）皮层体积（2）表面积（3）平均皮层厚度（4）平均曲率和（5）高斯曲率。提取Freesurfer欧拉数作为图像质量的指标。如果数据集内中心化后的欧拉数的最大绝对值大于10，则移除受试者，共移除29名受试者。对于临床样本，此研究按照参考文献中描述的方法应用了广泛的视觉和非视觉图像质量控制程序。简而言之，非视觉质量控制程序包括基于PCP质量评估方案提出的指标进行计算：信噪比、对比噪声比、前景与背景能量比、伪影体素百分比和熵聚焦准则。遵循ENIGMA标准，此研究将离群值的阈值定义为[均值- (2.698 ×标准差)]。接下来，对每次扫描，计算全脑平均皮层厚度、总皮层表面积、总白质体积、总灰质体积、皮层下灰质体积和颅内体积。然后，此研究对每幅图像在所有测量指标上的离群值数量求和，并计算整个样本中离群值数量的均值+ (2.698 ×标准差)，将高于该阈值的图像标记为离群值。

2.3.形态相似性

使用皮层厚度、表面积、皮层体积、平均曲率和高斯曲率的脑区测量值，此研究按照先前发布的方案计算了脑区形态相似性，见图2A、B。此研究通过将脑区形态相似性图与先前发表的图进行比较来评估此研究方法的可重复性。此研究的脑区形态相似性图与先前发表的图之间的相关性为0.8，表明具有良好的可重复性。

图2研究概述。

2.4.将DKT图谱脑区映射到功能网络

以往研究报道了在精神分裂症中，七个功能网络中有三个网络的群体水平形态相似性发生改变。为了以往研究的发现，此研究聚焦于这七个广泛认可的功能性脑网络，这些网络源自对独立静息态功能磁共振成像数据集的分析。为了建立DKT图谱脑区与七个功能网络之间的对应关系，此研究遵循了以往研究的方法。简而言之，对于DKT图谱的每个脑区，此研究计算了DKT图谱每个脑区与七个功能网络中每一个的重叠量。然后，将每个脑区分配给它重叠度最大的功能网络。由此将每个脑区划分到七个功能网络上。

2.5.形态相似性的规范性建模  

对于规范性建模，仅包含健康对照者的十个数据集中的每一个都被分成训练集和测试集，见图1。按照以往研究的建议以及如参考文献中的示例，训练集中仅包含健康对照者。对于临床数据集，所有精神分裂症个体以及80%的健康对照者被纳入测试集，而其余的健康对照者被纳入训练集。每个数据集的拆分使用caret R包中的createDataPartition函数创建，保留了每个数据集的训练和测试拆分中年龄、性别和扫描仪的分布。通过保留拆分间的分布，纳入百分比是近似的，而非精确的。训练集包含4310名参与者，测试集包含859名参与者。使用带B样条的似然扭曲的贝叶斯线性回归，从协变量向量预测形态相似性。为了减少因受试者间图像质量差异引起的残差方差，此研究决定将欧拉数作为变量纳入规范性模型。简而言之，对于每个感兴趣的脑区r：

其中y是脑区r的形态相似性的预测分布，w^T是估计的权重向量，X是协变量集，φ(X)是应用于它们的B样条基展开，ϵ_s是扫描仪s的高斯噪声分布项。

2.6.个体偏差：低于正常和高于正常的形态相似性

此研究遵循以往研究提出的方法，该方法表明可以从健康参与者的大规模横断面规范性模型计算成年精神分裂症个体和健康参与者的纵向规范性建模指标。基于健康受试者训练集，此研究为各脑区构建了形态学相似性常模。此后，将测试集中的个体定位到形态相似性规范性图表上。对于每个个体，计算了所有脑区和所有参与者的偏差分数，量化个体与规范性范围的偏差如下：

其中y_nr是真实的形态相似性值，ŷ_nr是预测的平均形态相似性值。这些值的差异被归一化以考虑两个不同的变异来源：（i）σ²_r，即偶然不确定性，反映人群中个体间的变异；（ii）认知不确定性，σ²_sr，考虑与模型假设或参数选择引入的建模不确定性相关的方差。然后将z分数分类为：（i）正常，即处于具有相同年龄范围、性别、欧拉数和扫描仪的健康个体规范性变化范围内；（ii）高于正常：显著超过规范性范围；（iii）低于正常：显著低于规范性范围。根据先前的研究，此研究认为z分数 ≥ 1.96为高于正常，z分数 ≤ -1.96为低于正常。

2.7.规范性模型的评估

使用完整测试集中的未见数据来评估规范性模型。评估包括Q-Q图，以及解释方差比例、平均标准化对数损失、标准化均方误差、均方根误差、rho、偏度和峰度等指标。

2.8.统计分析 

诊断对功能网络形态相似性的影响

为了复现以往研究的发现，使用Welch t检验比较了健康对照者和精神分裂症个体在基线时七个功能网络的平均z分数。效应量以Cohen's d表示。只有经过FDR校正后仍显著的多重比较p值才被认为显著。

每个脑区低于正常或高于正常偏差的个体百分比

此研究计算了每个脑区在每个时间点具有高于正常或低于正常z分数的患者和健康对照者的百分比：

其中，若参与者n在时间点t于区域r中|z|>1.96，则取值为1；否则为0，N_total表示时间点t的总参与者数。使用双比例z检验分析每个脑区和每个时间点具有高于正常或低于正常z分数的个体比例中的组间差异。

通过采用z-diff方法计算不同地区随时间变化的z分数差异，该方法考虑了典型的时间变异。z-diff的计算方法如下：

其中Y表示真实的形态相似性，Ŷ表示预测值，v1和v2分别对应第一次和第二次访视，HCvar指仅用于方差计算的健康对照受试者。使用Welch t检验评估每个脑区的组间差异。

为了评估低于正常和高于正常偏差的空间分布，此研究构建了按诊断分层的脑图，见图2E。

诊断对每个参与者离群脑区数量的影响

此研究按如下方式确定每个参与者离群脑区总数随时间的变化：

其中如果参与者n在脑区r具有|Z| > 1.96，则δ_m(t)等于1，否则为0。使用Welch t检验检查每个参与者离群脑区总数变化的诊断组间差异。在精神分裂症个体组中，此研究使用皮尔逊相关检验了基线z分数和离群脑区数量随时间变化与智商以及PANSS总分、阳性、阴性和一般评分之间的关联。

诊断对z分数与“原始”形态相似性的影响

此研究评估了使用规范性建模的z分数是否比使用“原始”形态相似性产生更强的诊断组结果。此研究对属于每个功能网络的脑区上的“原始”形态相似性进行了平均。为了研究每个功能网络的“原始”形态相似性得分的诊断差异，此研究使用了七个独立的广义加性模型，对“原始”形态相似性进行残差化处理，考虑了年龄、性别、欧拉数和扫描仪。对于残差化后的“原始”形态相似性的诊断比较，此研究使用了Welch t检验。

补充分析

首先，此研究分别计算了男性和女性的亚正常与超正常偏差值，以评估结果是否存在性别差异。其次，此研究对所有脑区及半球的形态学相似性进行平均值计算，以确定全脑形态学相似性，并在病例组与对照组间进行比较。

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3.结果

3.1.规范性模型的可视化与评估

左侧半球额上回的百分位曲线示例性规范性模型图见图2C。

3.2.诊断对功能网络形态相似性的影响 

在基线时，精神分裂症组躯体感觉网络的形态相似性具有正的平均偏差，这与健康对照者的负平均偏差有显著差异 (d = 0.30; p < 0.01)。精神分裂症患者在默认模式网络的形态相似性具有负的平均偏差，这与健康对照者的正平均偏差有显著差异，见表1B以及图3和图4。在随访时，与健康对照者相比，精神分裂症组在默认模式网络保持负的形态相似性，但这一差异未通过多重比较校正，见图4。

图3网络z分数的组间比较。

3.3.每个脑区低于正常或高于正常偏差的个体百分比

在基线和随访时，测试集中具有低于正常或高于正常偏差的个体百分比在健康个体和精神分裂症样本中均低于6%（图5A,B）。在两个时间点，精神分裂症个体的低于正常脑区形态相似性z分数百分比范围在0到6.0%之间，健康个体在0到4.3%之间；对于高于正常的形态相似性z分数，百分比范围分别为0-5.4%和0-6.0%。在基线或随访时，患者与对照者在具有低于正常或高于正常脑区值的参与者百分比方面没有显著差异。在基线和随访时，精神分裂症个体中低于正常偏差百分比最高的脑区是颞上回和额上回。对于两个诊断组，高于正常偏差百分比最高的脑区是枕叶和中央后回（图5A,B）。

然后，此研究使用z-diff方法评估了病例和对照之间每个脑区z分数纵向变化的差异。经过多重比较校正后，诊断组之间没有显著差异（图5C）。这表明，平均而言，患者没有表现出形态相似性随时间的进行性变化。

图4显示各区域中形态学相似度处于下限与上限偏差个体百分比的皮层图谱。

3.4.诊断对每个参与者离群脑区数量的影响以及z分数与症状严重程度的关系

在健康对照者和精神分裂症个体之间，未发现平均横截面总离群脑区数和离群脑区总数随时间变化的显著组间差异。未观察到PANSS总分与基线z分数之间的显著相关性。在精神分裂症个体组中，未发现横截面离群脑区数或离群脑区数随时间变化与智商和PANSS评分之间存在显著相关性。

3.5.诊断对z分数与“原始”形态相似性的影响

在使用基线原始值的分析中，此研究复现了精神分裂症个体组与健康对照者相比，默认模式网络的形态相似性平均偏差较低这一发现，尽管与基于规范性建模的z分数相比效应量较小 (d = -0.27 p < 0.01) 。

4.讨论

此研究是第一个关于形态相似性的纵向研究，也是第一个在规范性建模框架中评估形态相似性的研究。此研究建立了整个成年年龄范围内形态相似性的脑区年龄依赖性规范性轨迹。此研究的规范性模型显示，总体而言，平均脑区形态相似性随年龄增长趋近于零，这与先前的研究一致。

形态相似性因其与潜在微结构连接性的关联而越来越被认为是具有生物学意义的标志物。最近的研究表明，形态相似性与细胞网络结构形成轴突连接的可能性呈正相关。这种与细胞结构和轴突通路的关系增强了形态相似性的生物学相关性，将其定位为精神分裂症中结构缺陷、功能损害和行为症状之间的潜在联系。

图5原始形态相似性。

此研究的横断面发现揭示，在基线时，与健康对照者相比，被诊断为精神分裂症的个体在与躯体感觉网络相关的脑区中表现出形态相似性增加，而在与默认模式网络相关的脑区中表现出形态相似性降低。默认模式网络中形态相似性的降低与先前功能连接研究一致，这些研究报告了精神分裂症在高风险、早发和慢性阶段普遍存在默认模式网络功能障碍。默认模式网络与高阶认知功能有关，如自我参照思维、社会认知和内省，这些功能在精神分裂症中经常受损。因此，默认模式网络形态相似性的降低可能反映了这些过程的破坏，将结构异常与精神分裂症等精神疾病中的行为和认知缺陷联系起来。

在躯体感觉网络中观察到的形态相似性增加是一个未被充分探索的发现。精神分裂症的精神病学模型传统上忽视了躯体感觉网络，但该网络的改变可能反映了代偿机制。例如，由于其他网络的功能障碍，精神分裂症个体可能更多地依赖躯体感觉处理。支持这一观点的是，最近的静息态功能磁共振成像研究强调了精神分裂症、分裂情感障碍和双相障碍等精神疾病中躯体感觉网络连接的改变，并将其与认知障碍、冲动性和其他精神病理学特征相关联。这些发现表明，躯体感觉网络中形态相似性的增加可能不仅反映结构变化，还可能对精神分裂症的运动行为和感觉运动整合缺陷产生影响。

通过应用规范性建模框架，此研究观察到在少数精神分裂症个体中存在低于正常和高于正常的形态相似性偏差，与健康对照者和患者中观察到的变异性相似。这表明，虽然存在形态相似性异常，但它们主要落在规范性变化范围内。然而，先前的研究发现，当对脑区进行求和时，病例和对照之间的极端偏差分数存在显著差异。这些研究评估了灰质体积，该指标与脑区皮层厚度变化或功能连接改变一起，可能对疾病效应具有更高的敏感性。

纵向分析显示，精神分裂症个体与健康对照者之间z分数随时间的变化没有显著差异，表明精神分裂症不涉及形态相似性结构异常随时间的加速积累。这与阿尔茨海默病形成对比，在阿尔茨海默病中，皮层厚度的离群值数量增加已被证明可追踪随时间的神经退行性变。对于精神分裂症，这种稳定性可能反映了疾病早期阶段后形态相似性变化的平台期，或者治疗和环境因素在减轻形态相似性进行性变化方面的作用。这与最近一项为期十年的纵向规范性建模研究一致，该研究表明皮层变薄在精神分裂症早期就已存在，但此后随时间减弱。

尽管离群值数量缺乏显著的纵向变化，但规范性模型检测形态相似性偏差的能力突显了其潜在效用。规范性建模为理解大脑结构的个体水平偏差提供了一个强大的框架，这些偏差可以与行为结局、治疗反应和遗传易感性联系起来。例如，将形态相似性与行为数据相结合可能有助于阐明结构偏差与精神分裂症特定认知或临床特征之间的关系。此外，探索形态相似性偏差的遗传相关性可能有助于深入了解结构连接性及其在精神分裂症中破坏的可遗传方面。

脑区偏差的z分数与症状严重程度和认知无关。此外，必须谨慎解释结果，因为解释方差因脑区而异，一些脑区显示出低方差，表明年龄依赖性在不同脑区之间差异很大。因此，尽管形态相似性作为识别宏观脑异常的表型已显示出前景，但此研究的发现表明其在精神分裂症中的效用可能是微妙的。通过规范性建模评估的脑区皮层厚度变化或功能连接改变可能对疾病效应具有更高的敏感性。尽管如此，形态相似性对于理解脑网络的底层结构及其与精神疾病的关联仍然有价值。与原始数据模型相比，规范性模型可能能够更好地检测与诊断相关的影响，因为规范性建模允许考虑众多变异来源。其中一些来源可能不具有临床意义，而另一些则在参考队列的框架内同时包含了临床相关信息。此研究的补充结果与此一致，即此研究的研究表明，与原始数据模型相比，使用规范性模型具有更高的统计学显著性。因此，规范性建模可能具有捕捉总体人群模式、辨别组间临床差异以及保留研究个体差异的能力。未来将规范性建模与包含行为、遗传学和功能连接的多模态数据相结合的研究，可能会更全面地理解精神分裂症的病理生理学及其个体变异性。

此研究存在局限性。对于临床转化，规范性建模的进展是一个关键先决条件，强调了数据集多样化扩展的必要性。虽然此研究受益于大量的训练集，但更大、更多样化的数据集（不仅包含欧洲血统数据）对于更准确地代表潜在人群是必要的。规范性建模的另一种策略是将非健康个体纳入训练集。这可能会增加模型的泛化能力。然而，此研究遵循了仅在健康对照者上训练模型的惯例。本文采用的规范性建模框架将每个脑区视为独立的，尽管相邻脑区的z分数之间存在潜在相关性。为了缓解这一挑战，一种可行的策略是实施数据降维技术，例如对z分数应用主成分分析。此外，根据定义，规范性模型只能检测与标准的偏差，但不能检测这些偏差是否特定于某种疾病，从而限制了它们作为生物标志物指标的实用性。当然，规范性建模可以成为两步程序的一部分，在第二步中，z分数和诊断标签用作分类算法的输入。分类器可以被训练来区分不同的疾病，并且还会指示哪些脑区对此最重要。此研究使用七网络来复现以往研究的发现。必须认识到，此研究的发现仅适用于此网络，使用其他网络替代可能会提供不同的结果。虽然此研究的精神分裂症个体样本量与先前的规范性建模研究相当，但更大的临床样本可能识别出显著偏差的不同患者亚群。

5.结论  

总之，此研究使用规范性建模显示了一组慢性精神分裂症个体中默认模式网络的形态相似性降低，复现了先前在首发精神病个体组中的发现。使用纵向设计，此研究显示病例和对照之间离群脑区总数随时间的变化没有差异。对脑区z分数随时间变化的评估未揭示诊断差异，表明形态相似性异常并非随时间进展。规范性建模证明，显著的横断面减少和纵向变化仅存在于少数精神分裂症个体中。此研究的研究为未来使用规范性建模（包括横断面和纵向神经影像表型）的研究提供了框架。