本篇文献分享发表于 The Journal of Headache and Pain杂志。本公众号所发布内容旨在与大家分享学术新知，促进交流学习，版权归原作者或原出处所有，感谢各位学者的辛勤成果。

1.引言

三叉神经痛是一种慢性神经病理性面部疼痛障碍，其特征为突发的、剧烈的、反复发作的电击样疼痛，通常由触摸或刷牙等无害刺激触发。虽然原发性三叉神经痛的病理生理学历来与三叉神经根入髓区的神经血管冲突有关，但越来越多的证据表明，中枢机制也可能在疼痛的产生和慢性化中发挥作用。非典型形式的三叉神经痛以发作间期伴随的持续性疼痛为特征，已被证明与三叉神经根萎缩相关，支持了结构异常可能与三叉神经痛特定症状相关的观点。

结构神经影像学研究越来越多地促进了对三叉神经痛脑相关性的理解。多项形态学测量研究已报告在参与疼痛处理的区域（包括丘脑、岛叶、前扣带皮层和躯体感觉皮层）存在灰质改变。然而，不同研究的结果仍存在异质性。最近一项应用严格体素水平阈值的荟萃分析仅在丘脑发现了一致的改变，突显了使用严谨方法和仔细临床表征进行进一步研究的必要性。

基于体素的形态学测量和基于皮层的形态学测量是评估脑结构改变的广泛使用的神经影像技术。基于体素的形态学测量允许在全脑范围内进行灰质体积的体素水平比较，而基于皮层的形态学测量则能够详细测量皮层特征，如厚度、面积和脑回化。最近的证据支持两种方法的互补使用，即使基于皮层的形态学测量专门用于评估皮层厚度。正如最近一篇综述所强调的，基于体素的形态学测量和基于皮层的形态学测量的敏感性可能因解剖区域和所研究的形态学学改变类型而异，结合两种方法可以提高检测组间结构差异的整体可靠性和准确性。此外，它们的整合可以更全面地理解正常和三叉神经痛相关的病理神经生物学过程。基于这些考虑，此研究采用整合了基于体素的形态学测量和基于皮层的形态学测量的多模态形态学测量策略，检查原发性三叉神经痛患者的皮层和皮层下灰质变化。此研究还探讨了结构变化与临床或神经解剖变量（包括疼痛表型和强度、病程、神经血管冲突分级和神经萎缩）之间的关系，采用保守的统计阈值和严格的多重比较校正。

2. 材料与方法

该研究获得了机构审查委员会的批准，遵循《赫尔辛基宣言》中概述的原则。所有参与者均提供了书面知情同意书。

2.1.参与者

2016年12月至2019年12月期间，在罗马萨皮恩扎大学神经病理性疼痛中心就诊的连续患者接受了前瞻性筛选。纳入标准包括基于ICHD-3 2018更新版和ICOP-110指南对原发性三叉神经痛的明确诊断，涵盖经典三叉神经痛和特发性三叉神经痛。排除标准包括继发性三叉神经痛诊断、其他口面部疼痛诊断、既往三叉神经痛手术史、左利手、认知障碍或沟通障碍。诊断确认由两名临床医生独立评估。每位患者均接受了详细的神经系统检查。在明确诊断为三叉神经痛的患者中，通过结构化访谈，此研究识别出仅有发作性疼痛的患者和同时伴有持续性疼痛的患者，分别定义为典型和非典型。使用视觉模拟量表评估疼痛强度。临床数据在初次评估时收集，随后在随访中由临床医生确认。

患者与26名年龄匹配的健康无痛对照者进行年龄匹配，两组之间的性别无统计学差异。

2.2.磁共振成像数据采集 

磁共振成像扫描在配备12通道头部线圈的3特斯拉Siemens Verio系统上进行。标准MRI序列包括轴位T1和T2，以及用于排除神经系统疾病的附加冠状位T2序列。采用高分辨率序列进行神经血管冲突识别。MRI方案包括3D稳态采集快速成像（稳态三维构造性干涉成像（3D- CISS）；回波时间（TR）：6.3毫秒，回波时间（TE）：2.4毫秒，重复次数（NEX）：2，扫描范围（FOV）：18×18厘米，矩阵尺寸：448×320，翻转角：60度，层厚：0.8毫米，无间隔扫描） 和飞行时间磁共振血管成像（TOF - MRA ；TR：19毫秒，TE：2.8毫秒，NEX：1， FOV ：18×18厘米，矩阵：256×256，层厚：0.8毫米，无间隔）。图像沿平行于三叉神经池段的平面进行多平面重建，用于后续的神经血管冲突评估。此外，此外，采用轴位3D快速扰相梯度回波序列（3D- FSPGR）进行脑容积成像（重复时间TR：2300毫秒，回波时间TE：4.9毫秒， FOV ：256×256毫米，矩阵尺寸：256×256，层厚：1毫米，无间隔，翻转角：15°）。

2.3.磁共振成像数据处理与分析

2.3.1.神经血管冲突检测与三叉神经体积测量

将容积T2加权图像和TOF-MRA扫描导出到专用工作站进行详细的后处理。由两名经验丰富的神经放射科医生独立评估三叉神经痛患者的神经血管冲突。神经血管冲突定义为存在直接的血管-神经接触，且无可见的脑脊液界面和/或有神经变形迹象。冲突分级如下：0级 = 无接触，1级 = 有血管接触但无变形，2级 = 神经变形或移位。使用MIPAV软件对每条三叉神经进行体积测量。

为估计三叉神经体积，首先从脑桥入口点开始至Meckel腔近端边缘，将神经从周围组织中勾画出来。在每个层面上进行手动分割，并使用3D重建获得体积测量值。两名对临床信息不知情的神经放射科医生独立进行分割。后续统计评估使用两次测量的平均值。在分析之前，观察者经过联合训练阶段，对20个随机选择的病例进行分割以统一勾画标准。来自此准备阶段的数据被排除在最终数据集之外。计算了评估者间变异性和方法误差。萎缩根据以下公式计算为患侧神经相对于健侧的体积减少百分比：Atrophy(%) = [(V_asymptomatic - V_symptomatic) / V_asymptomatic] × 100.

图1轴位、矢状位及冠状位视图展示使用MIPAV 软件对症状性三叉神经进行手动分割.的过程。

2.3.2.全脑基于体素的形态学测量和基于皮层的形态学测量

使用SPM12软件中工具箱对参与者的T1-3D MPRAGE图像进行预处理和分析。

CAT12是一种全自动技术，用于计算分析区域灰质、白质或脑脊液体积的差异，并允许进行基于体素、基于皮层以及基于区域的形态学测量分析。

结构T1加权图像首先被分割为灰质、白质和脑脊液，然后使用CAT12中实现的DARTEL算法进行空间标准化到MNI空间。对于基于体素的形态学测量分析，通过将标准化体素值乘以空间标准化过程中引入的体积变化量来计算调制灰质图。这些调制后的图像随后用8 mm半高全宽高斯核进行平滑，并用于统计分析。计算每组参与者的全局指标，包括总颅内体积、灰质、白质和脑脊液体积，并进行平均。使用总颅内体积、年龄和性别作为无兴趣协变量进行体素水平灰质体积的统计比较，应用初始阈值p < 0.001（未校正），然后使用FWE在团块水平进行校正，p < 0.05。

对于基于皮层的形态学测量，使用基于投射的方法估计皮层厚度，该方法考虑了部分容积效应、脑沟模糊和不对称性。使用球面调和函数校正基于投射的皮层厚度。对于受试者间球面配准，将适应的DARTEL算法应用于基于皮层的球面映射。生成的皮层配准到CAT12提供的FreeSurper中的“fsaverage”模板。提取皮层厚度，重采样，并用12 mm高斯核进行空间平滑，用于统计分析。

2.4.统计分析

使用Shapiro-Wilk正态性检验评估数据分布。根据正态性，使用Mann-Whitney U检验或非配对t检验比较组间的人口学特征、病程和类型、疼痛强度以及神经萎缩。对于性别和血管压迫等分类变量，使用Fisher精确检验。使用Bland-Altman方法评估三叉神经根体积测量的观察者间一致性。使用配对样本t检验比较有症状和无症状三叉神经根的体积。p值< 0.05被认为具有统计学显著性。所有统计分析均使用SPSS 30.0版进行。

定义以灰质为因变量、组别和性别为因子、年龄和总颅内体积为协变量的一般线性模型，以评估患者与对照组之间的体积差异。根据CAT12文档的建议，总颅内体积未作为协变量纳入皮层厚度模型，因为皮层厚度不受整体脑大小的影响。此外，定义以皮层厚度为因变量、组别和性别为因子、年龄为协变量的一般线性模型，以评估患者与对照组之间的皮层厚度差异。此外，在亚组分析中分别分析左侧和右侧三叉神经痛患者，以评估潜在的偏侧化效应。

在使用SPM12和CAT12对患者与健康对照者之间的皮层厚度差异进行顶点水平分析后，从显示显著组间差异的团块中提取平均皮层厚度值。使用CAT12中实现的Desikan-Killiany图谱进行解剖分区。基于其解剖位置和与已知功能区域的对应关系，选择区域用于探索皮层厚度与临床或形态学变量（病程、疼痛特征、疼痛强度、神经血管冲突分级和三叉神经萎缩）之间的关系。

使用线性回归模型检验关联，以皮层厚度为因变量，每个临床变量为主要预测因子，控制年龄和性别。在一个模型中，将神经血管冲突分级作为有序变量处理（3个等级：0=无接触，1=简单接触，2=压迫/位移）。在另一个模型中，将分级二分化进行敏感性分析。使用Benjamini-Hochberg FDR方法校正多重比较，考虑12次比较（4个皮质区域×3个临床变量）。

在脑海科技云平台中，内置了基于体素的形态学测量分析与基于皮层的形态学测量分析模块，支持用户批量处理数据，并确保每一步参数设置都有据可查。此外，平台的项目管理模块可清晰记录数据筛选标准、排除被试原因、分析版本等信息，极大提升了研究的透明度和可复现性。读者可对照思考如何在平台中实现类似的分析流程。感兴趣可联系预约产品演示。

3.结果

3.1.临床数据 

连续纳入38例三叉神经痛患者，并与26名健康志愿者进行比较。参与者均为右利手，患者与健康对照组之间年龄无显著差异，性别亦无显著差异。右侧和左侧三叉神经痛患者之间年龄无显著差异，性别分布亦无显著差异。22例患者为右侧三叉神经痛，16例为左侧三叉神经痛，病程为55.9 ± 69.5个月，中位数为24个月，范围为2个月至25年。右侧与左侧三叉神经痛患者在病程或临床表型方面无显著差异。整个样本的平均疼痛强度为8.03 ± 3.10，右侧三叉神经痛与左侧三叉神经痛之间无显著差异。大多数患者的药物治疗信息可获得。大多数患者接受奥卡西平治疗，其他患者接受卡马西平或普瑞巴林治疗。少数患者在扫描时未服药。

关于测量可重复性，两名独立观察者之间的评估者间变异为5.96 mm³，方法误差为2.07 mm³，约为平均神经体积的4.6%。最小真实差异为5.72 mm³，95%置信区间为-5.04 mm³至6.4 mm³。

表1健康对照者与三叉神经痛患者的人口统计学及临床特征。

3.2.神经血管冲突与神经萎缩

55%的患者有II级神经血管冲突，34%为I级，10.5%显示无神经-血管接触。右侧与左侧三叉神经痛患者之间神经血管冲突分级无显著差异。

有症状神经的平均体积为45.35 mm³，无症状神经的平均体积为57.30 mm³。此差异具有统计学显著性，平均体积差为-11.95 mm³。

平均萎缩百分比为19.40%，表明患侧神经体积相对于健侧显著减少。右侧与左侧三叉神经痛患者之间观察到神经萎缩的显著差异，右侧组萎缩更严重（见表1）。

3.3.基于体素的形态学测量和基于皮层的形态学测量

基于体素的形态学测量分析显示，与健康对照组相比，三叉神经痛患者在双侧（但主要为左侧）脑区（包括楔叶和枕上回（SOG））的灰质（GM）体积减小（图2，表2中 MNI 坐标）。

基于皮层的形态学测量分析显示，与健康对照组相比，三叉神经痛患者左侧楔叶和右侧枕上回的皮层厚度减少。这些区域在亚组分析中也被识别：左侧三叉神经痛患者左侧楔叶出现皮层变薄，右侧三叉神经痛患者右侧枕上回出现皮层变薄，对应于与V3A和V7等区域重叠的背侧枕叶区域（图3； MNI 坐标：表3）。

图2基于体素的形态测量学结果。与健康对照组（HC）相比，肿瘤患者（TN）双侧楔叶灰质体积（GV）减少。

表2蒙特利尔神经学研究所（MNI）通过基于体素的形态测量学方法，对TN患者较健康受试者体积减小区域的坐标（X、Y、Z）进行分析（体素水平p<0.001，聚类水平经 FWE 校正p<0.05）。

3.4.皮层厚度与临床相关性

从显示显著组间差异的团块中提取平均皮层厚度值，用于探索与临床和神经解剖变量（病程、疼痛特征、疼痛强度、神经血管冲突分级和三叉神经萎缩）的关联。在控制年龄和性别进行多重比较校正后，没有关联达到统计学显著性。

4.讨论

此研究的形态学测量分析揭示了基于体素的形态学测量和基于皮层的形态学测量之间存在趋同但不完全相同的结果。基于体素的形态学测量识别出一个双侧的灰质体积减少的团团块，包括楔叶和枕上回。而基于皮层的形态学测量则显示左侧楔叶和右侧枕上回的偏侧化皮层变薄，分别在左侧和右侧三叉神经痛中显著改变。这些偏侧化发现在汇总分析中可能不显著，提示存在需要进一步研究的侧别特异性效应。然而，鉴于标准的基于体素的形态学测量处理包括向MNI空间公共模板的解剖配准，通常不建议翻转图像以匹配侧别，因为这可能引入空间不一致性。此外，此研究的方法与先前多项三叉神经痛形态学测量研究一致。

表3蒙特利尔神经学研究所（MNI）通过基于皮层的形态测量学方法，比较了三叉神经病变患者（TN）、左侧三叉神经病变患者（leftTN）和右侧三叉神经病变患者（rightTN）与健康受试者(C)在顶点水平上（p<0.001）及簇水平上经 FWE 校正后（p<0.05）的脑区坐标（X、Y、Z）差异。同时报告了各簇的大小以及峰值和 MNI 坐标的T统计量(T)。

图3基于皮层形态学测量的结果显示：与健康对照组相比，左侧三叉神经痛患者左侧楔叶皮质厚度减薄；与健康对照组相比，右侧三叉神经痛患者右侧枕上回（SOG）皮质厚度减薄。

尽管既往有研究报告丘脑、岛叶、前扣带皮层和躯体感觉皮层等脑区的结构变化，但此研究未在这些区域检测到显著改变。多项研究描述了三叉神经痛患者广泛皮层和皮层下区域（包括感觉区、边缘区和联合区）的形态学测量差异。虽然这些发现为与三叉神经痛相关的可能神经可塑性变化提供了重要见解，但它们并不总是一致。值得注意的是，最近一项应用严格体素水平收敛和统计校正的荟萃分析仅识别出一个跨研究共同的灰质体积减少团团块，位于左侧丘脑。这种变异性可能反映了成像方法和分析策略的差异，以及三叉神经痛人群的内在异质性，这些人群通常包含不同比例的经典和特发性形式、典型和非典型表型、病程差异、神经血管冲突严重程度和神经萎缩——所有这些都可能影响脑结构指标。

此研究仅在枕叶区域发现显著改变。具体而言，此研究观察到楔叶和枕上回的皮层厚度和体积减少，这些区域位于突显网络或经典疼痛网络之外。虽然这些区域传统上与视觉处理相关，但它们也参与多感觉整合、注意调节以及疼痛的情感/情绪成分。

三叉神经眼支与视觉通路之间的解剖和功能汇聚已在眼痛和畏光的背景下被描述；然而，鉴于此研究中只有少数患者有V1受累，该通路对观察到的枕叶改变的直接贡献似乎不太可能。

此研究的发现与既往报道这些后部区域皮层变薄或灰质减少的研究一致。Parise等人描述了左侧楔叶和梭状皮层的皮层变薄，而Wu等人发现无神经血管冲突的三叉神经痛患者双侧枕上回减少。Shen等人在病程与本研究相似的病例中识别出枕叶灰质丢失。然而，与Shen等人通过比较分层亚组观察到的病程较长患者枕叶灰质体积减少不同，此研究未发现与病程的显著相关性，可能是由于回归模型中的统计功效降低。Albano等人、Xu等人和Zhang等人的进一步研究支持枕叶区域（包括楔叶和梭状回）参与三叉神经痛相关的皮层改变。这些跨独立队列使用不同形态学测量方法的一致发现，强化了后部多感觉区域在三叉神经痛病理生理学中的潜在作用。

虽然大多数三叉神经痛形态学测量研究（包括此研究）报道了枕叶区域的灰质减少，但Zhang等人（2024）在经典三叉神经痛患者中发现枕叶皮层（包括楔叶）的灰质体积和分形维数增加。他们将此解释为在持续性伤害性输入下保持感觉整合的潜在适应性机制。然而，方法学差异，如使用额外的皮层指标、不同的平滑策略以及结合了感兴趣区和顶点的方法，可能解释了与其他研究的不一致。鉴于报道三叉神经痛枕叶萎缩的跨研究总体一致性，此研究在楔叶和枕上回的发现可能代表了稳健且可重复的结构改变。

除了在视觉处理中的经典作用外，楔叶和枕上回还参与更高级的操作，如视觉空间整合、注意调节和多感觉处理。在解剖学上，这些区域毗邻已知的多感觉中枢——顶枕沟，在功能上，它们在伤害性三叉神经刺激期间与感觉运动和疼痛相关结构表现出共激活。

视网膜拓扑和功能图谱研究表明，楔叶主要包括早期视觉区域，如V1-V3和背内侧V6，这些区域参与视觉和空间处理的初始阶段。相比之下，枕上回包含更高级的联合区域，如V3A和V7，这些区域与视觉空间注意、运动感知和多感觉整合有关。这些功能特化的差异可能解释了每个区域对疼痛相关处理的不同贡献。

楔叶和相关枕叶皮层可以通过选择性刺激传递尖锐、局灶性疼痛感觉的Aδ纤维而被激活，如使用激光诱发电位的研究所示。这些枕叶区域在疼痛发作期间可能经历反复募集。这种慢性过度激活可能有助于此研究中观察到的结构改变，可能反映了持续性伤害性输入驱动的长期神经可塑性变化。

楔叶不仅参与早期视觉处理，似乎还参与感觉预测机制。Kim等人最近的一项荟萃分析识别出楔叶是在需要预测视觉刺激的任务中被激活的皮层区域之一，支持其在预测编码框架内参与自上而下调节过程。这些发现表明，在三叉神经痛中观察到的楔叶结构改变可能反映了感觉输入整合和预期中预测机制的破坏。

此外，楔叶还参与疼痛的情感维度。功能影像研究表明，情绪显著的疼痛会激活楔叶以及前扣带和额上回。在慢性疼痛状态下，延长的伤害性输入与从经典的感觉-辨别网络向情感-情绪网络的转变相关。Shen等人描述了病程较长的三叉神经痛患者边缘系统和奖赏相关结构以及枕叶区域的进行性灰质体积减少。

这些发现支持了楔叶和枕上回中观察到的结构改变可能源于感觉、情绪和注意机制的汇聚这一假设。这些区域的皮层变薄或体积减少可能反映了对过度伤害性信号传导的长期适应性或代偿性反应——要么通过持续的多感觉参与，要么通过参与疼痛的情感评估。

此假设进一步得到以下事实的支持：尽管参与疼痛相关功能，但楔叶和枕上回在此研究队列中均未显示与临床或神经解剖参数的直接相关性。这些阴性结果进一步支持了以下观点：三叉神经痛的脑结构改变是微妙的，并且可能不与临床参数直接相关，至少在当前的形态学测量工具的限制下是如此。此研究使用保守方法、多重比较校正以及控制关键协变量，旨在增强研究结果的稳健性和可重复性。总之，此研究的结果表明，虽然三叉神经痛可能存在皮层结构改变，但它们并不始终与特定的临床或神经解剖特征相关，可能反映了该患者人群的固有异质性。因此，它们的改变可能反映了更广泛的网络水平功能障碍，涉及注意和预测处理，而不是症状严重程度的直接标志。

此研究存在若干局限性。虽然此研究纳入了一个临床代表性且异质性的原发性三叉神经痛患者样本，但样本量适中，可能限制了对细微或亚组特异性效应的检测。横断面设计也排除了关于因果关系的结论。此外，三叉神经痛的临床变异性（包括侧别、表型和解剖发现）可能会模糊群体水平分析中的关联。最后，其他潜在相关因素，如认知-情绪状态或药物使用，未被系统评估。尽管大多数患者的药物治疗数据可用，但治疗类型和剂量的变异性限制了它们作为协变量在形态学测量分析中的使用。

综上所述，这些发现表明，楔叶和枕上回的结构改变可能反映了与其在多感觉整合中的作用（由于其解剖上靠近顶枕沟）以及参与慢性疼痛情感维度相关的长期神经可塑性变化。三叉神经痛特征性的阵发性锐痛对楔叶的选择性激活进一步支持了这些区域与伤害性处理之间的功能联系。因此，观察到的皮层变薄和体积减少可能代表了一种旨在调节过度或持续性伤害性输入的适应性机制。未来的研究需要在分层三叉神经痛人群中整合功能和结构影像，以阐明这些过程。