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1 引言

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种无法治愈的神经系统疾病，全世界60岁以上的男性约有5%，女性约有6%受其影响（世界卫生组织，2011）。该疾病的特征不仅是认知功能的进行性恶化，包括记忆、语言、注意力和感知速度，还包括日常功能能力的下降，从而损害患者和照护者的生活质量。轻度认知障碍（Mild cognitive impairment, MCI）是正常衰老与痴呆之间的过渡状态，被广泛认为是AD的前驱期。临床上，MCI的特征是记忆或其他认知领域的轻度损害，这些损害不会显著干扰日常的生活活动。既往研究表明，MCI患者进展为AD的年发生率约为10%-15%，而认知正常（Cognitively unimpaired, CU）老年人被诊断为AD的年发生率仅为1%-2%。因此，识别MCI和AD对于延缓疾病进展至关重要，而功能磁共振成像（Functional magnetic resonance imaging, fMRI）在阐明与这些疾病相关的大脑功能改变方面具有独特优势。

鉴于fMRI在探索大脑功能改变方面的独特优势，近年来越来越多的研究利用fMRI数据来研究AD的神经影像学异常。Kang等（2024）证明，MCI和AD患者均存在不同程度的海马、额叶皮层和枕叶区域萎缩。此外，MCI和AD患者在关键脑网络（如默认模式网络，Default mode network, DMN）内的功能连接显著减弱，特别是在后扣带皮层和前额叶皮层等区域。这种功能连接的降低与记忆缺陷和其他认知功能的下降密切相关。研究表明，MCI和AD患者的DMN、中央执行网络（Central executive network, CEN）和突显网络（Salience network）的功能连接呈阶段性降低。此外，与CU群体相比，MCI和AD患者的全局同配性（global assortativity）显著降低，表明网络架构向更加碎片化和脆弱的方向转变。

为了捕捉静息态fMRI数据中的时空模式并全面表征大脑功能活动的动态变化，研究者提出了共激活模式（Co-activation pattern, CAP）方法，通过检查单个体素时间点来识别跨脑区/脑网络的瞬时共激活模式。与传统的滑动窗口方法不同，共激活模式分析通过从个性化的时间点提取有意义的信息，能够以更精细的时间分辨率捕捉动态功能活动。在精神分裂症的研究中，共激活模式揭示了患者脑状态的异常动态转换，这与症状严重程度呈显著相关。此外，有关重度抑郁症的共激活模式分析发现了与健康对照组不同的状态转换模式，特别是涉及额顶网络（Frontoparietal network）等核心网络。然而，在AD临床进展过程中大脑网络的动态变化仍尚未完全阐明。

此研究假设MCI和AD患者在动态网络异常方面表现出明显的缺陷，其中MCI患者的异常程度较AD患者轻。为此，研究使用AD、MCI和CU三组的静息态fMRI数据来表征脑状态动态的阶段特异性改变。采用数据驱动的k均值聚类方法，量化复发性共激活模式及其时间指标（如时间占比和转换频率），以研究MCI和AD患者的动态功能改变。

2 方法

2.1 神经影像数据集

此研究的所有神经影像数据均来自OASIS-3数据集（https://www.oasis-brains.org/），该数据集在华盛顿大学奈特阿尔茨海默病研究中心（Washington University Knight Alzheimer's Disease Research Center.）的多个正在进行的研究中收集。从OASIS-3数据集收集的所有神经影像均为原始数据，未经过fMRI预处理和分析。此外，所有243名被试在实验前均签署了知情同意书。疾病分期根据临床痴呆评定量表（Clinical dementia rating, CDR）分数进行评估。243名被试包括53名AD患者（CDR = 1；男性/女性：33/20；年龄：75.89 ± 8.56岁）、90名MCI患者（CDR = 0.5；男性/女性：48/42；年龄：74.76 ± 7.67岁）和100名在年龄、性别和教育程度上匹配的CU被试（CDR = 0；男性/女性：50/50；年龄：74.41 ± 8.23）（LaMontagne等，2019）。详细的人口统计学和临床信息见表1。

2.2 fMRI数据采集

神经影像使用西门子TIM Trio 3T磁共振扫描仪采集，fMRI数据包含164个时间点，参数如下：重复时间（Repetition time, TR）= 2200 ms，回波时间（Echo time, TE）= 27 ms，翻转角 = 90°，层数 = 33，层厚 = 4 mm，体素大小 = 4 × 4 × 4 mm³。结构像数据包含176层，TR = 2400 ms，TE = 3.16 ms，翻转角 = 8°，体素大小 = 1 × 1 × 1 mm³，层厚 = 1 mm。更详细的扫描参数请见公开数据库参考文献。

表 1被试人口统计学和临床特征

2.3 功能图像预处理步骤

此研究下载的所有神经影像数据集均为原始数据，未经过预处理。fMRI预处理使用DPARSF（Data Processing Assistant for Resting-State fMRI, http://rfmri.org/DPARSF）和SPM（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12）软件包进行。

预处理流程如图1B所示，包括以下步骤：每个被试去除前10个时间点，以确保磁场稳定；进行时间层校正，使单个时间点实现所有层时间对齐；头动校正通过将每个时间点的功能像与平均功能像进行六参数刚性配准来实现；高分辨率T1加权结构图像与平均功能图像进行配准。功能图像经过标准化处理，并以3毫米各向同性体素重采样至蒙特利尔神经学研究所空间。应用脑掩膜以排除非脑组织。随后进行协变量回归，纳入24个头动参数、脑白质信号及脑脊液信号作为协变量。之后去除线性漂移，并采用0.01–0.1 Hz的带通滤波器进行时域滤波。最后，使用8毫米半高全宽的高斯核对功能图像进行平滑处理，以提高信噪比并降低被试间的解剖差异。

图 1整个分析流程的示意图。（A）rs-fMRI数据。（B）神经影像预处理步骤。（C）用于提取共激活模式时间序列的脑掩膜（上半部分）以及时间序列提取操作（下半部分）。（D）共激活模式分析的处理过程。从400个皮层感兴趣区提取血氧水平依赖信号。采用K均值聚类方法识别动态共激活模式。针对其他队列的群体水平的共激活模式，通过将个体化时间点与CU组的聚类中心进行相关性分析而获得，从而确保跨组间时空网络构型的可比性。通过对时空特征进行分析，以捕捉大脑活动的动态差异。（E）图论分析中的感兴趣区域。（F）计算功能连接矩阵。（G）图指标分析。

2.4 共激活模式分析

神经影像预处理分析完成后，基于Yeo7网络分区方案中的400个皮层感兴趣区，提取血氧水平依赖信号（图1C）。针对每位被试，对每个感兴趣区的时间序列进行Z分数标准化处理，具体而言：先计算每条时间序列的均值和标准差，再通过减去均值并除以标准差的方式获得标准化时间序列。随后，对经Z分数标准化后的三维矩阵（100名CU组被试 × 154个时间点 × 400个感兴趣区）应用k均值聚类算法，并采用“相关性（correlation）”参数替代常规的“平方欧氏距离（sqeuclidean）”，从而依据不同脑区间血氧水平依赖信号模式的相似性将矩阵划分为k个类。不同与通过皮尔逊相关系数进行量化的血氧水平依赖信号间的相似性，该系数可评估两个变量间的线性关系。通过计算轮廓系数评估不同k值下的聚类效果，并利用肘部法则确定最优聚类数（图S1）。完成k均值聚类分析后，获得了5个类的时间序列。针对每个类，提取其对应的时间序列并计算平均值，生成一个维度为400×1的向量。随后，将该向量中每个元素除以所有元素的标准差，得到标准化的共激活模式图。

此研究的主要目标在于量化疾病如何改变大脑动态功能架构，因此需要建立稳定的参考基准来表征正常功能范围。基于CU被试驱动的共激活模式分析，使此研究能够直接计算患者组相较于CU组在动态指标上的脑功能偏离程度。据此，患者组的聚类分析采用基于相关性的方法，并以CU组的共激活模式结果为参照。具体而言，将患者组的血氧水平依赖信号与CU组的共激活模式结果进行相关性分析。在每个时间点上，将相似性结果按降序排列，并将CU组中最为相似的共激活模式作为该时间点的类标签。此方法可识别出患者组中与CU组相似或相异的共激活模式（图1D），从而捕捉脑活动随时间变化的动态波动特征。最终，这些共激活模式通过空间分布和时域动态特征进行表征，为理解大脑功能组织及其对不同认知状态的响应提供了重要依据。

2.5 时间动态指标

为了评估共激活模式状态内部及状态之间的动态特性，此研究计算了五项指标。研究将状态序列设为 S = [s₁, s₂, …, s_T]，其中 s_t表示时间点 t 的状态标签，T 为总时间点数。出现次数（Counts）是指在整个扫描过程中每个共激活模式状态被检测到的总次数。该指标衡量了特定大脑活动模式在整个时间序列中出现的频率。对于状态 k，其出现次数计算公式为：

时间占比（Fraction of time）是指在整个扫描时间序列中，特定共激活模式状态所占的总时间比例。它反映了大脑分配给特定模式的整体时间资源。对于状态 k，其时间占比计算公式为：

平均停留时间（Dwell time）是指大脑在进入某一特定共激活模式状态后，维持该状态的平均时长（以TR为单位）。它衡量了该状态的稳定性或黏性。对于状态 k，其驻留时间计算公式为：

其中，N_k是状态序列 S 中属于状态 k 的连续片段个数，L_k,i是状态 k 的第 i 个连续片段的长度。

维持概率（Resilience）是指在给定任意时间点 t 大脑处于状态 k 的条件下，在下一个时间点 t+1 大脑仍保持在状态 k 的条件概率。它直接量化了状态的自维持倾向。对于状态 k，其维持概率计算公式为：

其中，n 表示满足条件的时序对数量。

转移概率矩阵（Transition probability）是一个 K × K 的矩阵，其中元素“转移概率_ij”表示在当前状态为 i 的条件下，在下一个时间步转移到状态 j 的概率。该指标用于评估大脑的动态灵活性、状态切换路径及整体调控策略。其计算公式如下：

其中，C_ij是从状态 i 转移到状态 j 的次数，K 是状态总数。

2.6 图论分析

为探究与共激活模式参数改变相对应的异常网络结构，此研究使用Gretna软件（https://helab.bnu.edu.cn/gretna/）进行了图论分析。基于Yeo图谱的400个感兴趣区提取全脑时间序列。基于提取的时间序列计算功能连接矩阵，以用于后续分析。为确保图中所有边均显著非零，研究首先在显著性阈值p = 0.05下计算相关系数。随后，剔除强度低于统计显著性阈值的边。剩余边数与总边数（即n × (n – 1)/2，其中n为节点数）的比值定义为矩阵的稀疏度。在图论分析中，此研究取矩阵中的负相关值的绝对值进行分析。

此研究采用两步法确定连接矩阵的最小值。首先，二值化网络中所有节点的平均度大于2 × log(n)）。研究确定了能够确保网络中存在巨型类的最小阈值。这一步通过从1开始迭代降低阈值，并计算最大连通分量（巨型类）的规模直至其包含所有节点来实现。其次，巨大连通分量（即最大子图）中的节点数大于70% × N。记录对应的阈值作为最小阈值。据此，全脑的稀疏度阈值范围为0.07至0.54，步长为0.01。

此研究计算了多个节点参数以刻画网络的拓扑属性，包括度中心性（Degree centrality）、节点效率（Node efficiency）和节点局部效率（Node local efficiency）。度中心性衡量脑区直接连接的数量。高节点度的脑区作为网络枢纽，促进全局信息整合。度中心性的改变可指示脑部疾病。其计算公式如下：

其中N为网络中的节点总数，D_i为节点i的度。

节点效率评估节点通过最短路径与其他节点进行信息传递的能力。节点效率曲线下面积反映了整体信息传递的灵活性。较高的节点效率与较好的认知表现相关（Latora and Marchiori 2001）。其计算公式如下：

其中N为网络中的节点总数，d_ij为从节点i到节点j的最短路径长度。

节点局部效率评估节点在其局部子网络内的信息处理能力。具有高节点局部效率的脑区对于特定的局部任务至关重要。其计算公式如下：

其中N_i为节点i的邻居节点集合，k_i为节点i的度，为邻居子图中节点j与节点k之间的最短路径长度。

2.7 统计分析

由于非参数检验对非正态性和方差不齐性具有稳健性，并能提供详细的组间差异比较，此研究选用该方法。统计分析采用Kruskal-Wallis检验和Mann-Whitney U检验。具体而言，Kruskal-Wallis检验用于考察共激活模式分析和图论分析中的三组间差异，并控制年龄、性别和教育程度的影响。所得p值随后采用FDR校正，校正后p < 0.05。事后两两比较采用Mann-Whitney U检验，分别对CU、MCI和AD组进行成对差异分析。

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3 结果

3.1 共激活模式与脑状态

共激活模式分析在所有组中都识别出五个时空上不同的脑网络状态，显示出具有高组内一致性的空间构型（对角线相似性，图2A,B）。这五个状态如下：状态1（边缘网络主导）、状态2（背侧注意网络和中央执行网络主导）、状态3（默认模式网络和中央执行网络主导）、状态4（感觉运动网络和腹侧注意网络主导）、状态5（感觉运动网络、背侧注意网络和视觉网络主导）。考虑到这五个共激活模式状态的空间模式与已知的功能网络相关，此研究计算了它们之间的余弦相似度（表S1和图2C）。状态1和状态2在背侧注意网络和中央执行网络之间表现出强烈的双极性，而边缘网络则呈现相反的模式。双极性是指每个共激活模式与不同功能网络之间的正余弦相似度和负余弦相似度。正相似度表示共激活模式状态的空间激活模式与功能网络模板的方向一致，提示该网络在状态中被激活或参与；负相似度表示共激活模式状态的空间激活模式与功能网络模板的方向相反，提示该网络在该状态中被抑制或拮抗。状态3显示中央执行网络和默认模式网络的激活。状态4显示感觉运动网络和腹侧注意网络的激活。状态5更倾向于显示背侧注意网络、感觉运动网络和视觉网络的激活。此外，状态1与状态2之间观察到强负相关（r = −0.99, p < 0.0001），凸显了它们的高度反相关（图S2）。

图 2三组中五种不同的脑状态。（A）每组识别出的五种共激活模式。（B）各组两两比较的空间相似性矩阵。（C）五种状态与大脑七种功能网络之间的余弦相似度。

3.2 时域动态差异

研究针对每个共激活模式状态计算了个体水平的动态指标，包括出现次数、时间占比、持续概率、维持概率和转移概率，并采用Kruskal-Wallis检验分析组间差异（FDR校正，p < 0.05；总检验次数 = 5）。值得注意的是，与CU组相比，MCI组和AD组的状态3表现出显著降低的持续概率和维持概率（图3A）。转移概率矩阵显示状态动力学存在显著的组间差异。具体而言，与CU组相比，MCI和AD个体从状态2到状态5的转移减少，并且状态3的自身转移也减少（图3B,C）。

3.3图论差异

为进一步探究共激活模式分析中发现的动态差异背后的系统层面机制，研究采用图论分析来量化与认知状态相关的网络拓扑属性。图论分析识别与诊断相关的，分布于默认模式网络、背侧注意网络和视觉网络的脑区（图4）。与CU组相比，MCI和AD组在右侧额上回、右侧内侧额上回、右侧舌回和右侧梭状回表现出显著差异。具体而言，与CU组相比，MCI和AD在左侧内侧额上回上部均表现出显著升高的度中心性和节点效率（度中心性：MCI vs CU，p = 0.002，U = 3317；AD vs CU，p < 0.001，U = 1717。节点效率：MCI vs CU，p = 0.002，U = 3355；AD vs CU，p < 0.001，U = 1718）。MCI和AD个体在右侧内侧额上回上部也表现出显著高于CU组的度中心性和节点效率（度中心性：MCI vs CU，p = 0.001，U = 3298；AD vs CU，p < 0.001，U = 1655。节点效率：MCI vs CU，p < 0.001，U = 3254；AD vs CU，p < 0.001，U = 1622）。此外，与CU组相比，MCI和AD组在额上回（左侧：LH_Default_PFC_14/15/19；右侧：RH_Default_PFC_PFCdPFCm_8）均表现出显著增加的度中心性和节点效率（图4A,B）。相反，与CU组相比，MCI和AD组在左侧舌回（LH_VIS_5）的局部效率均显著降低（MCI vs CU：p < 0.001，U = 3664；AD vs CU：p < 0.001，U = 1416）。类似地，与CU组相比，MCI和AD个体在右侧梭状回（RH_VIS_6）的节点局部效率也显著下降（MCI vs CU：p = 0.003，U = 3780；AD vs CU：p < 0.001，U = 1372）。然而，与CU组相比，MCI和AD在右侧枕中回（RH_VIS_18/26）的节点局部效率显著降低（图4C）。

与CU组相比，MCI和AD个体在左侧内侧额上回上部（LH_Default_PFC_18）表现出显著增加的度中心性和节点效率。值得注意的是，与MCI相比，AD在该区域的度中心性和节点效率显著更高。此外，与CU组相比，MCI（p = 0.010，U = 3942）和AD（p < 0.001，U = 1245）在右侧枕中回（RH_DorAttn_Post_5）的局部效率均显著降低。而且，AD在该区域的局部效率显著低于MCI（p = 0.022，U = 1631）。

此研究还观察到MCI和AD组特有的图论参数改变。值得注意的是，与CU组相比，AD在左侧额上回（LH_Default_PFC_23）表现出显著增加的度中心性和节点效率（度中心性：p < 0.001，U = 1650；节点效率：p < 0.001，U = 1641），而MCI组与CU组相比无显著差异。此外，与CU组相比，AD组在右侧舌回（RH_VIS_11）的局部效率显著降低（p = 0.0342，U = 1879），而MCI组与CU组相比无显著差异。

图 3 CAP的时间动态特征。（A）CU、MCI和AD三组间CAP状态的统计学差异。（B）各组的状态转移概率矩阵。（C）可视化了各组间状态转移的显著差异。采用FDR校正，设定p < 0.05以评估显著性，总检验次数为25次。

4 讨论

此研究结合共激活模式分析和图论分析，探究了AD不同阶段的异常状态转换及相应的拓扑特征。研究发现，与CU组相比，MCI和AD组的状态3表现出显著降低的持续概率和维持概率。MCI和AD个体从状态2到状态5的转移概率降低，且状态3的自身转移减少。此外，图论分析揭示了广泛分布于默认模式网络、视觉网络和背侧注意网络的异常拓扑脑区，这与共激活模式分析结果高度吻合。此研究系统分析了MCI和AD个体功能系统的层级性破坏，为连接动态状态不稳定性、静态网络重组与临床进展提供了多尺度框架。

共激活模式分析揭示了CU、MCI和AD组中都存在五个空间上保守的脑状态，强调了尽管存在神经退行性变，核心的动态脑功能仍然保留。通过与Yeo 7网络分区的空间相似性映射，这些状态表现出不同的功能角色。例如，状态1在边缘网络中具有强优势的余弦相似度，提示其在整合情绪体验与情景记忆中的关键作用。与CU组相比，状态3在MCI和AD中表现为持续概率和维持概率显著降低。状态3的特征是默认模式网络和中央执行网络的激活，同时伴有感觉运动网络的抑制。默认模式网络支持自传体记忆检索和自我参照思维，而中央执行网络则负责目标分解与计划。二者的瞬时协调有助于基于既往经验的未来情景模拟与规划，提示状态3在动态分配内外认知资源以平衡内省与目标导向的适应方面起着重要作用。状态3的持续概率和维持概率降低表明MCI和AD个体中默认模式网络与中央执行网络之间动态协调能力的进行性恶化。此外，AD的病理特征——尤其是β淀粉样蛋白沉积和tau蛋白引起的神经纤维缠结——对大脑默认模式网络的多个区域产生了不成比例的影响，包括后扣带回皮层和内侧前额叶，从而损害默认模式网络与中央执行网络的同步性。这种协调性的紊乱可能会损害患者维持复杂认知状态的能力，表现为状态3持续时间（持续概率）和稳定性（维持概率）的减少，直接损害患者的日常功能。例如，自传体记忆检索和前瞻性规划依赖于默认模式网络与中央执行网络之间的动态整合。

转移概率矩阵显示，MCI和AD中从状态2（中央执行网络和背侧注意网络主导）到状态5（背侧注意网络、感觉运动网络和视觉网络主导）的转移显著减少，同时状态3的自身转移频率也降低。状态2和状态5都涉及背侧注意网络，但它们的功能重点不同。状态2支持工作记忆和空间注意力，而状态5负责视觉环境监测。状态2到状态5转移的减少，可能表明根据任务需求进行注意资源重新分配方面存在灵活性受损，反映了认知僵化的初现。这一现象与先前关于AD个体网络间功能分离的研究结果一致，其特征是默认模式网络与任务正网络之间的拮抗关系减弱。此外，状态3自身转移的减少意味着默认模式网络节点内连接冗余度的降低，损害了患者维持稳定内省状态的能力，并促使其频繁转向其他网络构型。这两种异常转移模式加剧了MCI和AD个体的临床表型。例如，AD中的视觉空间缺陷（如空间定向障碍）可能与状态5的低激活有关，而注意控制障碍（如分心增加）可能源于状态2到状态5转移的低效。

基于共激活模式发现的AD中网络协调受损，图论分析进一步从静态拓扑的角度揭示了多尺度网络重组的时空特征。与CU组相比，MCI和AD组中特定的前额叶默认模式网络节点（如LH_Default_PFC_13–15）表现出显著增加的度中心性和节点效率，而MCI与AD之间无差异。这一结果反映了在MCI早期，由后部默认模式网络失连（如后扣带皮层）触发的前额叶区域代偿性过度连接，随后在AD中进入代偿平台期。此外，从CU到MCI再到AD，拓扑指标呈现渐进式变化。在CU-MCI-AD连续谱中，左侧前额叶皮层的节点中心性和节点效率呈逐步增加趋势（例如，LH_Default_PFC_18），这反映了前额叶区域整合功能的增强，以代偿后部默认模式网络中枢逐渐出现的退化。左侧前额叶皮层（如LH_Default_PFC_18）在CU-MCI-AD连续谱中逐渐增加的度中心性和节点效率反映了前额叶区域为了代偿后部默认模式网络枢纽的进行性退化而增强的整合作用（Buckner et al. 2009）。右侧背侧注意网络后部区域（RH_DorAttn_Post_5）局部效率的下降表明随着疾病的逐步进展，背侧注意网络逐渐解离，这可能构成空间注意缺陷的基础。这些基于阶梯式的指标能够定量捕捉从临床前到痴呆阶段的连续网络演变，为动态监测疾病进展和评估治疗干预提供了工具。

AD特异性改变显示，与CU和MCI相比，AD在右侧舌回（RH_VIS_11）表现出独特的局部效率降低，这与tau蛋白病理向视觉相关白质束（如下纵束）的扩散有关。左侧前额叶皮层（如LH_Default_PFC_23）度中心性和节点效率的增加表明在广泛神经退行性变中强迫枢纽重组以整合残余的网络资源。这些AD的特异性标志物，标志着向临床痴呆的不可逆进展，表明代偿可塑性的耗竭，这有助于通过区分晚期AD与早期阶段来实现临床分期。

通过结合共激活模式和图论分析，此研究为AD功能网络的层级性崩溃提供了多尺度视角。共激活模式状态中观察到的动态不稳定性，特别是状态3（默认模式网络与中央执行网络协调）的持续概率和维持概率降低，与静态拓扑改变中前额叶和顶叶枢纽的退化相一致，共同反映了代偿适应与功能解离之间的相互作用。例如，MCI和AD个体中状态3稳定性的降低（表现为瞬时默认模式网络与中央执行网络交互）可能源于默认模式网络后部枢纽萎缩和前额叶区域代偿性过度连接的双重效应。图论结果揭示了MCI和AD中默认模式网络前额叶节点（如LH_Default_PFC_13–15）的度中心性和节点效率增加，提示这是一种为了弥补后部网络缺陷而进行的资源再分配策略。然而，这种代偿性增强似乎不足以维持默认模式网络与中央执行网络之间的动态协调，状态3持续概率的降低证明了这一点。这种解离意味着，尽管静态网络指标捕捉了局部的代偿努力，但动态指标反映了这些代偿机制适应未能稳定对记忆和规划至关重要的高阶认知状态。此外，AD从状态2（中央执行网络和背侧注意网络主导）到状态5（背侧注意网络和视觉网络主导）转移的减少，可能在机制上与右侧背侧注意网络后部区域（RH_DorsAttn_Post_5）局部效率的降低相关。图论分析识别出RH_DorsAttn_Post_5节点局部效率的进行性下降，表明网络内通信受损。这种局部效率低下可能破坏了视觉空间监测所需的注意资源快速重配置，从而限制了灵活的状态转换。这些发现强调了静态网络解离如何约束动态适应性，这是AD认知僵化的一个标志。此外，通过结合基因表达和动态功能网络分析，研究者证明了遗传变异与AD动态功能特征之间的密切关系。静息态fMRI中的动态功能连接可作为AD早期诊断和进展监测的有效生物标志物。这些研究提示了探究AD脑功能动态特征的必要性，这将促进患者的临床诊断和治疗决策。

图 4图论分析中的节点水平拓扑差异。(A) 不同感兴趣区的度中心性显著差异。(B) 不同感兴趣区的节点效率显著差异。(C) 不同感兴趣区的节点局部效率显著差异。采用FDR进行多重比较校正，p < 0.05，总检验次数为400。图中各编号对应脑区：I = LH_VIS_5；II = LH_Default_PFC_13；III = LH_Default_PFC_14；IV = LH_Default_PFC_15；V = LH_Default_PFC_18；VI = LH_Default_PFC_19；VII = LH_Default_PFC_23；VII = RH_VIS_6；IX = RH_VIS_11；X = RH_VIS_18；XI = RH_VIS_26；XII = RH_DorsAttn_Post_5；XIII = RH_Default_PFCdPFCm_7；XIV = RH_Default_PFCdPFCm_7。

5 局限性

研究中存在若干局限性值得考虑。首先，横断面设计无法对观察到的动态和静态网络改变进行因果推断。需要进行纵向研究以确定这些改变是发生在临床症状之前还是神经退行性进展的结果。其次，患者（尤其是AD个体）中异质性的用药情况（如乙酰胆碱酯酶抑制剂和美金刚）可能混淆所观察到的网络改变。不同的用药方案可能会影响图论指标，限制了将这些差异完全归因于疾病病理。

6 结论