本篇文献发表在Molecular Psychiatry（IF=10.1）杂志。本公众号所发布内容旨在与大家分享学术新知，促进交流学习，版权归原作者或原出处所有，感谢各位学者的辛勤付出与研究成果。

1. 引言

强迫症是一种致残性精神障碍，以侵入性的、引发焦虑的强迫思维以及重复耗时的强迫行为为特征。该疾病在临床和病理学上均具有异质性。尽管存在有效的心理和药物治疗，但仍有约50%的患者在治疗后复发或未充分康复。了解该疾病的神经生物学基础最终可能有助于开发新的生物学的治疗方法，从而惠及当前的治疗者。

ENIGMA-OCD工作组是一个涵盖50多个中心、横跨五大洲的联盟，致力于通过荟萃分析进行神经影像和遗传学研究。其病例对照研究发现，强迫症患者存在细微的皮质形态和皮层下体积改变，包括额顶叶皮层部分区域厚度减小、颞叶皮层表面积减小，以及海马体积减小、苍白球体积增大等。这些改变受到患者年龄、发病年龄、病程和用药情况的影响。近期研究表明，强迫症的神经关联可能分布更广，涵盖视觉、感觉运动和初级运动皮层。事实上，研究发现，在症状诱发时强迫症患者视觉皮层存在过度激活，中央后回体积增大，以及在身体聚焦处理过程中中央后回和视觉皮层存在过度激活。然而，关于强迫症患者皮质微结构特性的研究仍非常有限。

新皮层是一个层状解剖结构，由高度互联的特化神经元和大量胶质细胞组成。它还含有髓鞘，这是一种富含脂质的轴突绝缘层，可确保高效的神经信号传导，尤其是在其深层。T1加权磁共振成像中的皮质内信号强度反映了组织质子纵向弛豫的速度，对组织髓鞘化高度敏感。近年来，精神障碍中的皮质内信号强度通过灰白质对比度（GWC)或T1加权与T2加权信号强度比值进行研究，在精神分裂症和双相情感障碍中均发现了皮质内信号强度的改变。

基于GWC或T1w/T2w比值研究强迫症皮质微结构的研究很少。一项小型单中心研究的初步证据表明，强迫症患者在枕叶、顶叶、额中回和前扣带回皮层的GWC可能发生改变。然而，该研究没有足够的统计效能来探索GWC与临床或人口学变量之间的关联。强迫症患者在后丘脑辐射和矢状层区域显示白质微结构改变，表现为各向异性分数降低、平均扩散率和径向扩散率升高，这可能反映了髓鞘化异常。此外，GWC和磁化转移MRI的异常发育轨迹与普通人群中青少年的强迫性和冲动性症状相关。最后，遗传学研究发现了强迫症与少突胶质细胞谱系转录因子2(OLIG2)之间的关联，该因子调控少突胶质细胞的发育和髓鞘的产生。综上所述，这些发现表明强迫症的皮质髓鞘化可能受到影响，但尚缺乏一项具有足够统计效能的研究直接比较强迫症患者与健康对照的GWC。此外，皮质T1w信号强度的区域变化与强迫症患者临床特征之间的关联仍基本未被探索。与此同时，皮质T1w信号强度与强迫症皮质和皮层下灰质形态学改变（包括皮质厚度和皮层下体积）之间的关系也尚未被探讨。

越来越多的研究使用机器学习方法对神经影像数据进行强迫症患者与健康对照的分类，旨在未来辅助诊断。然而，这些研究大多未能成功准确分类个体是否患有强迫症，可能是由于神经生物学、临床表现、发育阶段和疾病阶段的异质性。最近开发的一种替代方法是区域脆弱性指数(RVI)。RVI试图通过估计个体与大型合作项目（如ENIGMA）中荟萃分析模式（如区域皮质厚度改变、皮层下体积改变或白质微结构改变）的相似程度，量化个体脑结构或功能连接性与特定疾病既定结构或功能模式的匹配程度。该方法已被用于研究精神障碍和神经退行性疾病，包括精神分裂症和强迫症。值得注意的时，患有持续且痛苦的类精神病体验的青少年表现出更高的精神分裂症RVI，提示RVI可作为该疾病的早期脑基础风险评分。此外，较高的多模态或皮层下灰质RVI分别与精神分裂症患者较高的症状负荷和强迫症患者较高的症状负荷相关。然而，关于RVI如何与强迫症皮质微结构相关联的研究尚属空白。

此病例对照研究旨在通过一项来自八个中心的多中心大样本分析，比较成人强迫症患者与健康对照的皮质微结构。此研究使用独立成分分析识别所有受试者中GWC的区域模式，并比较强迫症患者与健康对照。此研究还采用顶点分析比较强迫症患者与健康对照的皮质GWC。随后，此研究探讨了GWC与强迫症RVI之间的关系。最后，此研究在患者组内进行事后分析，检验区域GWC与患者人口学和临床特征的关联。

2.材料与方法

2.1参与者

此研究使用了强迫症脑影像联盟(OBIC)七个国际中心以及挪威霍克兰大学医院在1997年至2017年间采集的成人强迫症患者和健康对照的T1w MRI和临床数据。强迫症患者通过强迫症门诊招募，健康对照通过广告招募。排除标准包括：年龄小于18岁或大于65岁、当前患有精神病性障碍、物质使用障碍、发育障碍，以及严重躯体或神经病理（抽动障碍除外）。健康对照需无任何轴I精神障碍（即临床精神障碍）。经过质量控制后，最终样本包括来自巴西、日本、韩国、荷兰、挪威、西班牙和英国的454名强迫症患者（54.8%女性，平均年龄32.27 [SD = 9.76]岁）和394名健康对照（49%女性，平均年龄30.34 [SD = 9.30]岁）。使用标准化结构化访谈诊断强迫症和精神共病。使用耶鲁-布朗强迫量表(Y-BOCS)评定强迫症症状严重程度。此研究按照相关指南和规定进行，所有参与者签署书面知情同意书，各中心均获得当地伦理批准。多中心大样本分析获得挪威西部地区伦理委员会批准。

2.2 MRI采集与处理

T1w MRI在1.5 T或3 T MRI扫描仪上采集。使用FreeSurfer 7.1.1处理图像，包括非均匀性校正、分割和皮质重建。提取FreeSurfer皮质重建中的孔洞数量或拓扑缺陷数量，该指标同时反映T1w图像质量与皮质重建质量，而这两者对于确定灰白质边界具有关键意义。根据既往研究，基于非均匀强度归一化体积(nu.mgz)中采样的信号强度估算GWC。为避免皮质厚度偏倚，灰质强度从皮质灰质10%-60%深度处采样6个点，白质强度从皮层下白质内0.15 mm至1.5 mm深度处采样10个点。计算每种组织类型的平均强度，用于估算GWC = 100 × [(白质-灰质)/(白质+灰质)/2]。较高的GWC值反映组织信号强度差异更大，而较低的值表示信号强度更相似。较高的GWC值可能反映皮质内髓鞘化较少，但GWC的确切神经生物学基础仍有待确定。此研究使用MATLAB 2021a中的FastICA进行独立成分分析，将全脑皮层的GWC图像分解为数量更少的独立成分。该方法将全脑皮层GWC图像分解为空间独立的跨受试者变异成分及其相关受试者权重。使用ICASSO 1.22软件重复运行100次ICA模型，成分分解为5-20个。基于成分间的空间重叠、区分性以及成分分解的稳定性，最终挑选出7个成分。

2.3区域脆弱性指数

RVI值的计算基于个体的区域皮质厚度与皮层下体积数据，回归年龄、性别（以及皮层下结构的颅内体积）得到。将每个结构上个体与健康对照均值的差值除以健康对照的标准差，得到每个区域的标准化差异分数。随后将每位受试者的区域差异评分与强迫症患者与健康对照的标准化差异进行比较，通过皮尔逊相关系数评估该个体与ENIGMA-OCD中强迫症灰质形态模式的相似程度。RVI分别针对皮质厚度和皮层下体积估算，后续分析中使用皮层下和皮层的平均RVI。

2.4统计分析

统计分析使用R 4.1.3版本完成。采用线性多水平模型分析强迫症患者与健康对照的组间差异，以及RVI与七项GWC成分之间的关联性。模型中以年龄、性别和拓扑缺陷数作为固定效应协变量，以中心作为随机效应因子，采用FDR(q < 0.05)进行多重比较校正。

对于存在显著组间差异的成分，此研究采用线性多水平模型，将年龄、性别和拓扑缺陷数作为固定效应协变量，以中心作为随机效应因子，检验其与症状严重程度(Y-BOCS)及特定症状存在之间的关联性，其中包括：攻击/检查、污染/清洗、对称/秩序、性/宗教及囤积症状（基于既往实证研究确定的维度及ENIGMA-OCD研究），以及发病年龄（二分法，18岁以下vs 18岁及以上）、用药状态（扫描时未用药 vs 用药）和仅强迫症患者中共病抑郁或焦虑障碍的关联。

最后，使用线性模型置换分析（PALM，版本1.19）进行顶点分析，比较强迫症患者与健康对照的GWC，以及GWC与RVI的关系，置换次数为1000次，采用无阈值团块增强(TFCE)校正至p < 0.05，并针对两个半球进行校正，使用尾部近似法加速估算。此处添加年龄、性别、拓扑缺陷数以及七个中心的虚拟变量作为协变量，因为PALM不允许将中心建模为随机效应因子。将RVI与GWC关联的分析额外加入诊断（强迫症vs健康对照）作为协变量，以排除RVI组间差异的混杂效应。

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3.结果

3.1基于ICA的GWC分解

所有受试者的平均GWC与既往GWC和T1w/T2w比值研究高度相似（图1）。图2显示了从每个受试者皮质GWC估算的七个独立成分，这些成分基本上是双侧且对称的。根据成分最强正负峰的位置，将成分标记为：全局成分（解释87.25%方差）、中央前/后回-颞叶成分（解释1.6%方差）、额-枕成分（解释0.97%方差）、顶-额成分（解释0.90%方差）、脑岛-扣带回/梭状回成分（解释0.35%方差）、颞叶成分（解释0.26%方差）和额-颞成分（解释0.19%方差）。使用线性模型（调整年龄、性别和拓扑缺陷数）分析3 T扫描的个体（一个中心，n = 74）与1.5 T扫描的个体（七个中心，n = 774）之间是否存在成分权重差异。结果显示，与1.5 T中心相比，3 T扫描的个体在全局成分和中央前/后回-颞叶成分上权重显著较低，在顶-额成分、颞叶成分和额-颞成分上权重显著较高，而额-枕成分和脑岛-扣带回/梭状回成分无显著差异。

图1 GWC 估算。

图2显示了各组分的空间分布特征：部分成分仅由单一维度主导（仅用黄色至红色表示），另一些成分则呈现两组区域间的负相关关系（红色与蓝色标记区域分别对应），数值表示标准化z分数。

3.2强迫症患者与健康对照GWC成分比较

与健康对照相比，强迫症患者在额-枕GWC成分上表现出显著更低的权重（t = -2.74，FDR-p = 0.046，Cohen's d = 0.19，表1）。留一中心验证分析显示，强迫症患者与健康对照之间差异的效应量在逐一排除各中心后保持稳健（t = -2.86至-2.55，FDR-p = 0.01-0.05，d = 0.12-0.214），但在排除包含81名强迫症患者和100名健康对照的最大中心后，该发现降至统计学显著性以下(t = -1.80, FDR-p = 0.10, d = 0.14)。其他成分未见显著组间差异（表1）。

表1强迫症（OCD）患者与健康对照组（HC）中 GWC 组分的组间差异，以及所有受试者中 GWC 组分与OCD RVI 之间的关联。

3.3GWC成分与强迫症RVI的关系

强迫症患者的RVI显著高于健康对照（t = 3.29，p = 0.001，d = 0.23），强迫症患者的RVI平均值为-0.004（中位数0.007，SD = 0.22），健康对照为-0.05（中位数-0.05，SD = 0.22）。此研究随后探讨了RVI与GWC成分之间的关系（调整强迫症诊断以排除RVI组间差异的混杂效应）。这些分析显示，RVI与全局成分（t = 6.49，FDR-p < 0.001，β = 0.08）、中央前/后回-颞叶成分（t = 3.82，FDR-p < 0.001，β = 0.09）呈正相关，与颞叶GWC成分呈负相关（t = -3.03，FDR-p = 0.01，β = -0.07，表1）。未调整强迫症诊断的敏感性分析结果不变（图3）。

3.4顶点分析

事后顶点分析比较强迫症患者与健康对照，在TFCE-p < 0.05水平未发现显著结果。对未校正结果的检查显示，强迫症患者与健康对照的最大差异位于右侧舌回。RVI在全脑范围内与GWC呈正相关（TFCE-p < 0.05），最强结果位于双侧外侧枕回。在未调整强迫症诊断的敏感性分析中，该结果减弱，RVI转而与双侧内嗅皮层、右侧脑岛和右侧峡扣带回的GWC呈正相关。3 T MRI中心相比1.5 T MRI中心，在全脑范围内显示出显著更广泛的GWC升高（TFCE-p < 0.05）。

3.5人口学与临床特征的关联

线性混合模型检验人口学和临床特征与额-枕GWC成分的关联，未发现显著的组别×年龄或组别×性别交互作用。当将分析限制于强迫症患者时，未发现额-枕GWC成分与Y-BOCS总分、18岁以下或以上发病、共病焦虑或抑郁障碍、或用药状态存在显著关联。然而，对症状维度的线性混合模型显示，性/宗教症状的存在与额-枕GWC呈显著正相关(t = 2.66, p = 0.01, d = 0.28)，但未发现与攻击/检查、污染/清洗、对称/秩序或囤积症状存在显著关联。后续顶点分析显示，性/宗教症状与全脑范围内广泛的GWC升高相关。

4.讨论