摘要

重要性：功能性脑网络与行为及遗传因素均有关联。为揭示精神病理学的生物学机制，关键在于明确这些网络的空间组织在发育过程中如何与遗传风险相关。这指出了此项研究的核心方向：连接基因、大脑与行为。

目标：本研究旨在确定跨诊断多基因风险评分、个体化功能性脑网络与青少年早期整体精神病理学之间的关联

实验设计与参与者：本研究采用横断面分析，基于美国青少年脑认知发展研究（ABCD）2016年至2018年收集的基线数据。共纳入11873名9-10岁儿童，参与者主要通过学校系统招募，排除严重感官、智力、医疗或神经系统问题者。使用ABCD这一大规模社区样本能提高结果的普遍性，但横断面设计限制了因果推断。

暴露因素：跨诊断遗传因素F1的多基因风险评分（PRS-F1）和F2（PRS-F2）源自精神病学基因组学联盟及英国生物银行数据库中的成人数据。其中，PRS-F1反映与情绪障碍相关的常见精神症状及疾病的易感性；PRS-F2则表征以躁狂和精神错乱为特征的罕见精神疾病易感性。

主要成果和措施：主要结果是整体精神病理学和个体化功能性脑网络地形图。p-因子通过双因子模型从125项心理健康评估中提取，代表了精神病理学的共同维度。PFN地形图则通过功能磁共振成像扫描，采用非负矩阵分解方法获得。我认为将p因子作为核心表型是当前精神病理学研究的重要趋势，它超越了传统诊断分类

结果：研究发现，PFN地形图具有显著的遗传性。PRS-F1与p-因子显著相关（r = 0.12）。PFN地形图的个体差异与p-因子、PRS-F1和PRS-F2均相关。特别重要的是，p-因子与PRS-F1的回归系数图具有显著的空间相关性（r = 0.70）。这些结果表明，遗传风险不仅影响临床症状，也塑造了大脑功能组织的个体差异。

结论与意义：本研究的结论是，成年期跨诊断精神病理学的多基因风险与青少年早期的p-因子及可遗传的PFN地形图均相关。这项研究的意义在于，它首次在发育阶段将精神病理学的遗传风险、大脑网络个体化特征和临床症状维度联系起来，为早期识别和干预提供了潜在靶点。

1 引言

人类大脑皮质被组织成支持感知、运动、认知和情感功能的大规模功能网络。网络之间及网络内部的功能连接已被证明解释了行为和精神病学的症状变异性。证据表明这些网络具有遗传性，且与基因表达模式相关。因此功能性网络测量可能成为精神疾病遗传风险的中间表型。标准功能性磁共振成像（fMRI）分析采用群体脑图谱，其假设功能网络在大脑皮层结构中的空间布局——即功能性拓扑——在个体间具有一致性。然而，近期研究证实功能性拓扑存在显著的个体间差异，尤其在关联皮层中表现突出。本研究采用精密功能性映射技术，捕捉个体特异性功能性神经解剖结构，并探究其与青春期早期跨诊断精神病遗传风险及症状负担之间的关联。

精密功能映射研究表明，个体特异性功能脑网络（PFN）的拓扑结构具有高度可重复性、稳定性，且能预测功能磁共振成像任务中的皮层激活模式。这为探索个体间拓扑差异的关联性提供了全新途径——此类差异无法通过群体脑图谱方法获得。因此，发育期PFN分布特征既与认知功能相关，也与衡量整体精神病理学的p因子相关。已知PFN分布模式在成年期具有遗传性，但青少年期PFN分布的遗传基础及其与精神疾病风险的关系仍不明确。

为阐明精神症状与精神障碍间的共同遗传结构，近期一项多变量全基因组关联研究（GWAS）采用了基因组结构方程模型。该方法识别出两个跨诊断遗传因子F1和F2，它们解释了欧洲血统成年人情绪性及精神病性精神病理学相关遗传变异的主要部分。F1涵盖广泛涉及情绪紊乱的常见精神病理学特征，而F2则涵盖以躁狂和精神病为特征的罕见严重精神疾病。然而，F1和F2的多基因风险如何与青春期早期的整体精神病理学或脑功能相关联，目前仍不清楚。

在本研究中，利用青少年脑认知发展研究（ABCD）基线采集数据（11873名9至10岁参与者）中的临床表型、基因分型、功能性神经影像及双胞胎配对富集信息，探究整体心理病理学及功能性脑网络拓扑结构的遗传基础。采用心理健康项目的双因子模型定义p-因子，该指标作为经证实具有可靠性、有效性和实用性的广泛心理病理学测量工具。计算了ABCD研究中F1（PRS-F1）和F2（PRS-F2）的多基因风险评分。此前实验采用非负矩阵分解法推导出脑功能网络拓扑结构（PFNs）。假设成年期精神病理学的多基因风险与青春期早期的p因子及PFN拓扑结构均存在关联。因此，实验旨在探究：(1) p-factor与PFN拓扑结构的遗传率；(2) p-factor与PRS-F1及PRS-F2的关联性；(3) PFN拓扑结构与p-factor、PRS-F1及PRS-F2的关联性。

2 方法

2.1 研究概述

本研究利用了2016年9月至2018年10月期间从ABCD脑影像数据结构社区数据库中收集的基线样本，该样本包含来自美国21个站点的11,873名9至10岁儿童及其监护人。ABCD研究的参与者主要通过学校系统招募，那些因严重感觉、智力、医疗或神经系统问题而无法遵循研究方案或有扫描禁忌症的个人被排除在外。监护人提供了书面知情同意书，每个ABCD站点都获得了加州大学圣地亚哥分校集中伦理审查委员会的批准，以及各参与机构的依赖协议或本地审查。简单来说，这是一个基于大规模社区青少年队列的横断面研究。 研究使用125项青少年和家长报告的心理健康条目，通过双因子模型得出p因子。基于Mallard等人的汇总统计资料，计算了潜在遗传因子F1和F2的多基因风险评分，其中PRS-F1主要衡量常见情绪障碍的易感性，而PRS-F2则衡量精神病性障碍的易感性。这部分工作旨在将行为表型（p因子）与来自成人研究的跨诊断遗传风险联系起来。 由于当前全基因组关联研究的局限性，多基因风险评分仅在具有欧洲血统的子样本中计算，并通过回归剔除了前10个欧洲血统主成分以进行校正。神经影像数据使用ABCD-BIDS处理流程进行处理。

图 1 整体精神病理学（P因子）、多基因风险评分（PRS）及个性化功能网络（PFN）的推导

2.2 个性化功能网络

神经影像数据使用ABCD-BIDS处理流程进行处理。按照先前的研究方法，将最多4次静息态扫描和3次任务态扫描的时间序列数据进行了拼接，并排除了数据不完整或头部运动过大的参与者，最终得到包含 7,459名参与者的最终样本。计算了每位参与者拼接时间序列的平均帧位移，作为扫描过程中头动的量化指标，并作为模型协变量。

个性化功能网络的生成方法与先前研究一致。该研究采用了正则化非负矩阵分解，该方法对每个个体拼接后的fMRI时间序列中共同变化的连接模式给予正向权重，以识别出 k = 17个个性化网络。来自一项独立数据集的组共识图谱被用作时间序列分解的先验信息。 这为每位参与者生成了一个 17 × 59,412 的负荷矩阵，其中17代表网络数量，59,412代表皮层顶点数量。矩阵中的每个值量化了每个顶点归属于某个特定网络的程度，这种概率性的网络定义被称之为 PFN地形图。

2.3 统计分析

本研究利用双生子设计计算遗传力，通过线性混合效应模型验证基础关联，再运用岭回归与交叉验证探索脑网络模式与精神病理特征的多变量关系。首先利用254对同卵和334对异卵双胞胎数据，在控制人口学变量的条件下，通过ACE模型分别计算了p因子和PFN地形图的遗传贡献。这个方法揭示了精神病理症状和大脑功能个体差异中的遗传基础，为后续研究提供了关键的遗传学背景。随后采用线性混合效应模型验证了p因子与多基因风险评分之间的单变量关联，这种方法能有效控制家庭和研究地点等批次效应，确保发现的是稳定关联而非统计噪声。这为后续更复杂的多变量分析奠定了可靠基础。

接下来，在每位参与者的PFN负荷矩阵上训练岭回归模型，以识别与p因子、PRS-F1和PRS-F2评分的多变量关联。所有模型均包含年龄、性别、研究地点和平均帧位移等协变量，这些变量基于ABCD可复制匹配样本生成的两个分半子集分别进行回归剔除。为评估模型在匹配子集间的泛化能力，采用2倍交叉验证：在一个子集训练模型，在另一个未见子集测试，然后交换训练和测试数据。这种机器学习方法能够捕捉传统单变量分析可能遗漏的复杂模式，体现了从"单一脑区"到"网络系统"的研究范式转变。

最后通过Haufe变换和多种解读方法深入分析特征权重，不仅识别出关键脑区，更重要的是揭示了大脑功能组织的个体化模式如何与精神病理风险相关联。这一系列分析方法层层递进，从基础遗传评估到复杂的多变量模式识别，构建了从基因到脑网络再到临床表现的完整研究链条。

3 结果

3.1 概述

3.1.1 总体样本与亚组

ABCD基线样本包括11873名9-10岁参与者（5678名[47.8%]女性；平均[SD]年龄9.92[0.62]岁）。其中，7459名参与者符合PFN分析的影像学要求，5815名符合PRS分析的遗传学要求（欧洲血统），3982名同时符合两项标准。

3.1.2 遗传学发现

基于总样本中254对同卵和334对异卵双胞胎，实验发现p因子和PFN地形图均具有显著遗传性。利用双生子设计，直接证明了本研究关注的两个核心表型（整体精神病理学p因子和个体化脑网络地形图）本身都是可遗传的。这是后续关联分析的重要前提。青少年时期由p因子评估的跨诊断精神病理学，与成年期情绪相关症状和疾病的多基因风险（PRS-F1）相关。这建立了跨时间点的关联：基于成人数据计算的常见情绪障碍遗传风险（PRS-F1），能预测青少年期的整体精神病理症状水平（p因子）。

3.1.3 脑网络地形图关联

功能性网络地形图的个体间差异与p因子、PRS-F1以及PRS-F2（代表成年期精神病性疾病的多基因风险）均相关。表明个体化脑网络地形图是一个与多种精神病理风险维度都相关的关键神经特征。它不仅与当前症状（p因子）相关，也与未来常见情绪障碍（PRS-F1）和严重精神病（PRS-F2）的遗传风险相关。

3.1.4 地形图模式的趋同与分化

这些多变量关联主要由高阶联合网络的地形图驱动。指出了产生上述关联的具体神经基础——不是所有脑网络，而是负责高级认知功能的联合皮层网络在其中起主导作用。研究发现与p因子和PRS-F1相关的个体化地形图具有趋同性，而与PRS-F2相关的地形图则存在分化。揭示了不同的遗传风险维度可能对应部分不同的大脑结构模式

3.2 P因子和PFNs的遗传效应

首先，此研究计算了p因子及PFN顶点水平拓扑结构的双生子遗传率（h2）。p因子表型变异中显著比例可归因于加性遗传效应（h2=0.54；95%置信区间：0.41-0.68；P<0.001）（图2A）。共享环境（C）与非共享环境（E）效应在p因子变异中的占比相对较小（C效应：0.20；95%置信区间：0.09-0.30；E效应：0.26；95%置信区间：0.22-0.32）。针对PFN拓扑结构，计算了所有非零方差PFN负荷的遗传率，并通过显著性阈值（经假发现率校正的P < 0.05）绘制17张网络遗传率图谱。随后根据各皮层顶点在17个网络中的最大负荷值绘制其遗传率分布图（图2B）。在59 412个遗传率估计值中，33 901个（57.1%）具有显著遗传性（最大h²均值=0.35；假发现率校正P<0.05）。

图2 遗传效应是整体精神病理学及个性化功能网络（PFN）拓扑结构的基础

接下来，通过检验p因子、PRS-F1和PRS-F2之间的相关性，探究了多基因风险与整体精神病理学之间的关联，并且发现p因子与PRS-F1呈显著相关（r=0.12；95%置信区间0.09-0.15；P<0.001）（图2C），该关联通过考虑相关固定效应和批次效应的线性混合效应模型得到验证（β=0.11；95%置信区间0.09-0.14； P < 0.001）。

P因子与PRS-F2无相关性（r=0.03；95%置信区间：0.00-0.06；P=0.05）（图2C）； 线性混合效应模型结果一致（β=0.02；95% CI，0.00-0.05；P=0.07）。此外，PRS-F2与任何正交子因子均无相关性。与先前报道的因子相关结构一致²⁷（图1B），PRS-F1与PRS-F2存在显著相关性（r=0.19；95%置信区间0.17-0.21； P < 0.001）（图2C），该相关性在实验的线性混合效应模型中得到验证（β=0.18；95%置信区间：0.15-0.20；P < 0.001）。

3.3 PFN地形与P因子、PRS-F1及PRS-F2个体间差异的相关性

为探究PFN拓扑结构与p因子之间的多变量关系，实验基于受试者PFN负荷矩阵及其对应的p因子评分训练了脊线回归模型，随后在未见数据上进行验证。模型性能（定义为实际p因子与模型拟合p因子评分之间的相关性）在A分半组（r=0.12；95%置信区间：0.09-0.15）和B分半组（r=0.12；95%置信区间：0.09-0.15）均具有显著性（图3A）。

随后，为探究PFN拓扑结构与精神疾病多基因风险之间的多变量关联，研究基于PFN加载矩阵及其对应的F1和F2多基因风险评分（PRS）训练并验证了脊线回归模型。结果发现PRS-F1（A半部分：r=0.05；95% CI 0.01-0.10；B半部分：r=0.07；95% CI 0.03-0.12）（图3B）与PRS-F2（A半部分：r=0.08；95% CI 0.04-0.12；B半部分：r=0.08；95% CI 0.04-0.12）的实际评分与模型拟合评分存在显著相关性。r=0.08；95% CI，0.04-0.12；分半B：r=0.08；95% CI，0.04-0.13）（图3C）。

置换检验（N=1000）显示，PFN脑图与各变量（p因子、PRS-F1及PRS-F2）之间的多变量关联均显著高于随机水平（图3D）。为确保数据分割的稳健性，将样本随机分为两半进行100次交叉验证，结果表明PFN模型在p因子（平均相关系数r=0.12）、PRS-F1（平均r=0.05）和PRS-F2（平均r=0.08）上的表现保持稳定（图3E）。扫描仪制造商对模型性能无显著影响。

图3 个性化功能性脑网络（PFN）拓扑结构与个体间P因子差异及多基因风险评分（PRS-F1和PRS-F2）的相关性研究

3.4 PFN地形与P因子、PRS-F1及PRS-F2个体间差异的相关性

为探究PFN拓扑结构与p因子之间的多变量关系，研究基于受试者PFN加载矩阵及其对应的p因子评分训练脊线回归模型，随后在未见数据中进行验证。模型性能（定义为实际p因子与模型拟合p因子评分之间的相关性）在A半部分（r, 0.12; 95% CI, 0.09-0.15）和B半部分（r, 0.12; 95% CI, 0.09-0.15）均显著。(r, 0.12; 95% CI, 0.09-0.15) 和分半B (r, 0.12; 95% CI, 0.09-0.15) 均显著（图3A）

随后，为探究PFN拓扑结构与精神疾病多基因风险的多变量关联，实验基于PFN加载矩阵及对应的F1和F2多基因风险评分（PRS）训练并测试了岭回归模型。结果发现以下评分存在显著相关性：PRS-F1（A半：r=0.05；95% CI, 0.01-0.10；B半：r=0.07；95% CI, 0.03-0.12）（图3B）及PRS-F2（A半：r=0.08；95% CI, 0.04-0.12；B半：r=0.08；95% CI, 0.03-0.12）（图3B）均显示显著相关性。A：r = 0.08；95% CI，0.04-0.12；分半B：r = 0.08；95% CI，0.04-0.13）（图3C）。

置换检验（N=1000）显示，PFN拓扑结构与各变量（p因子、PRS-F1及PRS-F2）的多变量关联性均显著高于随机水平（图3D）。为确保数据分割的稳健性，实验将样本随机分为半分割子集100次，结果表明PFN模型在p因子（均值r=0.12）、PRS-F1（均值r=0.05）和PRS-F2（均值r=0.08）上的性能保持稳定（图3E）。扫描仪制造商对模型性能无显著影响。PRS-F2（均值r=0.08）的稳定性（图3E）。扫描仪制造商对模型性能无显著影响。

3.5 驱动PFN拓扑关联的皮层区域与P因子、PRS-F1及PRS-F2相关

为识别驱动PFN拓扑结构与p因子、PRS-F1及PRS-F2关联的重要皮层区域，研究人员评估了脊线回归模型在顶点层面的权重。将跨网络权重总和的幅度映射至皮层表面，揭示了驱动PFN拓扑结构与p因子关联的区域（图4A顶部），PRS-F1（图4B顶部）及PRS-F2

（图4C顶部）关联关系的关键皮层区域，其中部分区域达到统计学显著性（阈值自由簇增强47,48家族错误率校正P < .05）。同时推导出各网络的未求和权重图。

鉴于p因子被证实具有遗传性（图2A），且PRS-F1与PRS-F2均为遗传变量，研究人员预期在PFN与这些变量关联中贡献显著的区域同样具有重要的双生遗传率。为验证该假说，他们针对p因子、PRS-F1及PRS-F2中贡献权重排名前1%的顶点（即最重要特征）进行了PFN负荷遗传率分析（图2B）。p因子关联度最高的区域与PRS-F1关联度最高的区域均主要分布于背外侧及腹内侧前额叶皮层。这些区域的顶点几乎全部具有显著遗传性（p因子簇：594个顶点中有588个[99.0%]； PRS-F1簇：594个中586个[98.7%]），且具有显著平均遗传率（p因子：h²=0.42；PRS-F1：h²=0.42）（图4A底部；图4B底部）。与PRS-F2关联度最高的顶点主要位于颞顶叶联合区，几乎全部具有显著遗传性（594个顶点中有573个[96.5%]），平均遗传率为0.42（图4C底部）。

图4 驱动个性化功能性脑网络（PFN）拓扑关联的皮层区域与P因子及多基因风险评分（PRS-F1和PRS-F2）

若PRS-F1与p因子（图2C）之间的关联体现在功能性脑网络组织中，他们可预期

PRS-F1与p因子的贡献权重图谱存在共同的空间模式。通过参与者层面的置换检验，实验验证了全部3张权重图谱间相关性的显著性。结果显示PRS-F1与p-factor权重图谱存在显著相关性（r=0.70；P=0.003，置换检验，N=1000）（图4D），该相关性在传统自旋检验47中同样显著（P<0.001）。相比之下，PRS-F2与p-factor的权重图之间未发现显著相关性（r=0.23；置换检验P>0.99；自旋检验P=0.06）（图4D）。

3.6 网络驱动PFN拓扑结构与P因子、PRS-F1及PRS-F2的关联性

接下来，研究人员试图识别驱动PFN拓扑结构与p因子、PRS-F1及PRS-F2关联性的网络。为此，评估了每个网络中顶点对p-factor模型（图5A顶部）、PRS-F1模型（图5B顶部）或PRS-F2模型（图5C顶部）的综合重要性，并将每个网络的总权重值按网络规模进行标准化处理。P因子与PRS-F1共享两个最重要的网络：15号额顶叶（FP）网络和7号腹侧注意（VA）网络。而与PRS-F2关联的两个最重要网络则各不相同：3号独特的FP网络和9号独特的VA网络（图5D）。

接下来，试图理解这些关联背后具体的网络拓扑结构。为确定与p因子、PRS-F1和PRS-F2正相关的网络拓扑，将权重值最高的前10%节点分配至对应网络。由此获得了与高p因子（图5A中）、高PRS-F1（图5B中）及高PRS-F2（图5C中）相关的PFN拓扑结构图。值得注意的是，高p因子图与高PRS-F1图存在大量共享拓扑结构（5941个顶点中共享2456个[41.3%]）。共享的正向拓扑结构主要集中于前额叶皮层（图5E），涵盖前额叶网络3与17、默认模式网络1与12，以及视觉-动觉网络7与9。高PRS-F2图谱的拓扑结构与p因子图谱呈现差异（5941个顶点中共125个共享[2.1%]），其中FP网络3和17、DM网络1和8以及VA网络9主要定位于颞顶叶联合区（图5C中部）。

同样地，将网络身份分配给负权重最高的10%节点，由此生成与低p因子（图5A底部）、低PRS-F1（图5B底部）及低PRS-F2（图5C底部）相关的PFN拓扑图（前1%和5%数据见e图9A-B）。PRS-F1（图5B底部）及低PRS-F2。低p因子图与低PRS-F1图存在显著重叠拓扑（共1711/5941个顶点[28.8%]）。共享的负向拓扑结构主要集中于前额叶皮层（图5F），涵盖FP网络17、DM网络12、VA网络7与9以及背侧注意网络（DA）14。低PRS-F2图的拓扑分布与p因子图存在差异（5941个顶点中共269个共享[4.5%]），其中DM网络8、VA网络9和DA网络14主要定位于颞顶联合区（图5C底部）。

图5 驱动个性化功能性脑网络（PFN）拓扑关联的网络与P因子及多基因风险评分（PRS-F1和PRS-F2）

4 讨论

在这项横断面研究中，实验应用精准功能性脑图谱技术证明了在青少年早期阶段，多基因风险与功能性网络组织的个体差异之间存在关联。与他人既往的研究一致，实验发现PFN地形图与精神病理学相关，并且，地形图与p因子及PRS的关联主要由联合网络驱动。p因子与PRS-F1在特定的皮层区域和网络地形图上呈现趋同性，而在PRS-F2中则表现出差异性；这与实验的发现——即PRS-F1与p因子相关而PRS-F2无关——相一致。此外，实验的研究重复了既往证明p因子具有双生子遗传性的工作，并通过证明其在发育阶段的可遗传性，扩展了先前关于成年期PFN地形图可遗传性的发现。既往研究证明PFN地形图在ABCD研究中具有优异的测试-重测信度，这支持了实验对遗传性和多变量关联结果稳健性的信心。综上所述，这些发现证明了成年期跨诊断精神病理学的多基因风险与青少年早期的p因子及可遗传的PFN地形图之间存在关联。

研究的结果显示，PRS-F1（包含了成人常见精神症状、重度抑郁症和双相II型障碍的风险）与青少年早期的p因子相关。这与既往文献一致，其中基于成人的抑郁和神经质PRS与青少年的总体精神病理学相关。相比之下，PRS-F2（包含了成人精神分裂症、分裂情感性障碍和双相I型障碍的风险）在此实验的样本中与p因子或任何亚因子评分均无关，这表明在该发育阶段，精神病性障碍的遗传风险在表型上尚未可检测，至少在未富集临床高风险个体的社区样本中是如此。

使用经过验证的精准功能性脑图谱方法和机器学习模型的严格交叉验证，研究发现PFN地形图与PRS-F1和PRS-F2均相关。与PRS-F2的这种关联意味着，精神病性障碍的遗传风险可能在临床症状显现之前，就已反映在发展中的大脑地形图上。在PFN地形图与PRS-F1和PRS-F2的关联中起主导作用的主要区域在双生子ACE模型中均具有高度遗传性，这与先前关于功能性脑网络的遗传和多基因基础的文献相符。然而，据研究所知，本研究首次证明了精神病理学PRS与个体特异性功能性网络地形图之间的关联。值得注意的是，这些关联的效应量较小。然而，既往研究表明，小样本量往往会夸大效应量，而如本研究使用的大样本量则能提供更稳健的估计。

与p因子和PRS-F1相关的皮层区域和网络地形图极为相似，主要位于背外侧和腹内侧前额叶皮层。既往文献发现这些区域在神经精神疾病（包括情绪障碍）中发生改变，这可能与其在情绪调节、执行功能和奖赏相关过程中的功能有关。相比之下，与PRS-F2相关的皮层区域和网络地形图则有所不同，主要位于颞顶联合区。先前研究报告该区域在精神分裂症（尤其是有听觉言语幻觉的患者）中发生改变，这可能与语言处理功能障碍有关。尽管存在这种地形学差异，前额叶-顶叶网络在p因子、PRS-F1和PRS-F2模型中均显示出最大的重要性，这与最近的证据——即前额叶-顶叶连接紊乱是情感性和精神病性障碍的共同特征——相符。

5 局限性

需注意几项局限性。首先，PRS-F1和PRS-F2未涵盖神经发育障碍，例如自闭症或注意缺陷/多动障碍；未来的精准脑图谱研究应调查包含更多样化疾病谱系的跨诊断风险评分。其次，多基因风险可能仅占PFN地形图总遗传力的一小部分；未来的工作应研究与其他遗传因素（例如拷贝数变异）的关系。第三，p因子是跨诊断精神病理学的低维表征，它捕捉了疾病间的高度共病和领域水平测量；然而，未来的研究可能显示更细致的领域水平测量与遗传风险因素的相关性更强。第四，本研究是横断面的，这促使未来的纵向研究利用ABCD后续的成像时间点以获得更进一步的因果洞察。

6 结论

在此，实验试图利用精准功能图谱技术揭示精神疾病出现的生物学机制。总之，本研究结果为理解青少年早期跨诊断精神病理学的遗传和功能驱动因素迈出了有意义的一步。

精读分享

研究背景

人类大脑功能网络具有高度个体化的空间布局（地形图），且与精神病理学存在密切关联。然而，个体化功能网络地形图在发育早期的遗传基础及其与跨诊断精神疾病风险的关系尚不明确。因此，本研究旨在利用青少年脑认知发展（ABCD）大样本数据，通过精准功能脑图谱技术，探索多基因风险、个体化脑网络地形图与青少年精神病理学之间的关联。

研究目的

本研究旨在探究青少年早期阶段，跨诊断多基因风险评分与个体化功能脑网络地形图之间的关联，并明确这些神经特征如何与整体精神病理学维度（p因子）相连接，以揭示精神疾病发展的潜在神经机制。

研究方法

研究利用ABCD研究的基线数据，纳入11,873名9-10岁青少年。采用双因子模型从125项心理健康评估中提取跨诊断精神病理学指标（p因子），基于成人基因组数据计算两种跨诊断多基因风险评分，并利用非负矩阵分解技术从多模态fMRI数据中提取个体化功能网络地形图。通过双生子模型计算遗传性，使用岭回归和交叉验证分析多变量关联

研究结论

成年期精神病理学的多基因风险在青少年早期即与可遗传的脑功能个体差异及整体精神症状水平相关联，表明遗传风险可能在临床症状显现前已塑造大脑功能组织，这为理解精神疾病的发育起源提供了重要证据。

研究局限性

本研究存在若干局限：（1）多基因评分未涵盖神经发育障碍；（2）横断面设计限制因果推断；（3）p因子作为低维指标可能遗漏特定症状维度的信息；（4）遗传分析仅限于欧洲血统样本。

展望

未来研究应：（1）纳入更全面的跨诊断遗传风险评分；（2）利用ABCD纵向数据追踪脑网络发育轨迹；（3）结合罕见遗传变异和更细粒度的症状维度分析；（4）探索脑网络特征作为早期干预靶点的临床转化潜力。

参考文献

Sun KY, Schmitt JE, Moore TM, et al. Polygenic Risk, Psychopathology, and Personalized Functional Brain Network Topography in Adolescence. JAMA Psychiatry. 2025;82(9):905–915. doi:10.1001/jamapsychiatry.2025.1258

解读：李佳骏

审核：曹修齐