摘要总结：

该研究系统探讨了蓝斑核（LC）变性在早发型阿尔茨海默病（EOAD）与晚发型阿尔茨海默病（LOAD）中的差异及其与神经精神症状的关系。研究发现，EOAD患者LC结构完整性显著低于LOAD，且这种变性独立于疾病阶段，提示EOAD对LC系统具有更高的选择性易感性。尽管脑脊液中去甲肾上腺素水平在AD早期阶段升高，但与症状严重程度无显著关联，表明神经精神症状更可能与突触结构损伤相关。该研究首次在活体中证实LC变性是EOAD神经精神症状更重的重要神经生物学基础，强调LC可作为AD神经精神症状早期识别和干预的潜在影像生物标志物，为精准分型与个体化治疗提供了新方向。

摘要：

引言：早发性阿尔茨海默病（early-onset Alzheimer’s disease, EOAD）比晚发性阿尔茨海默病（late-onset Alzheimer’s disease, LOAD）表现出更重的神经精神症状负担。该研究旨在在校正疾病阶段后，比较EOAD与LOAD之间神经精神症状严重程度及蓝斑（locus coeruleus, LC）完整性的差异。

方法：共纳入104例确诊阿尔茨海默病受试者及32名健康对照。所有受试者接受磁共振成像（MRI）以评估LC完整性，测定脑脊液（CSF）中去甲肾上腺素水平，并完成神经精神量表（Neuropsychiatric Inventory, NPI）评估。该研究分析了LC-去甲肾上腺素指标与临床及阿尔茨海默病生物标志物之间的关联。

结果：EOAD组NPI得分更高、LC完整性更低，而CSF去甲肾上腺素水平与LOAD组相似。值得注意的是，EOAD的LC完整性降低独立于疾病阶段。LC完整性与神经精神症状呈负相关。AD患者去甲肾上腺素水平升高，并与AD生物标志物相关。

讨论：LC完整性下降对神经精神症状产生负面影响。EOAD较LOAD出现更显著的LC变性，或可解释EOAD神经精神症状更为严重的现象。

关键词

阿尔茨海默病；早发性阿尔茨海默病；蓝斑；神经调节亚皮质系统；神经精神症状；选择性易感性

亮点

与晚发性AD相比，早发性AD（EOAD）的蓝斑变性更为显著。

Tau相关的蓝斑变性驱动神经精神症状严重程度增加。

EOAD对蓝斑系统具有更显著的选择性易感性。

1 引言

焦虑、抑郁和睡眠障碍在阿尔茨海默病（AD）患者中极为常见，即便在最早的病理阶段也已出现。这些症状显著影响患者及其家属的生活质量。然而，驱动AD神经精神症状的生物机制仍不清楚，阻碍了靶向且有效治疗手段的开发。这一知识缺口在散发性早发AD（EOAD，非家族性，发病年龄<65岁）中尤为突出：患者整个病程中神经精神症状严重，且常对抗抑郁或抗焦虑药物反应不佳。虽然年轻痴呆诊断带来的心理社会因素可部分解释这些症状，但新证据提示，AD相关tau蛋白早期累及去甲肾上腺素能等神经调节性皮质下系统亦可能参与。蓝斑核（LC）是位于脑桥被盖外侧部的一对柱状核团，为脑内去甲肾上腺素的主要来源，通过远距投射至皮质下及皮质区域，在调节觉醒、情绪并优化高级认知功能中发挥核心作用。作为“等树突核心”——一组对AD高度易感的皮质下核复合体——的一部分，LC对AD尤为敏感；事实上，LC出现AD样tau病理改变早于内嗅皮层，是AD最早受累区域之一。该研究及他人尸检研究均显示，与晚发AD（LOAD）相比，EOAD患者LC变性更为显著，这可能构成EOAD神经精神症状负荷更高的结构基础。因此，阐明LC变性在AD中的临床意义日益受到关注。先进的MRI技术，如神经黑素敏感快速自旋回波（NM-TSE），已成为在体精准评估LC结构完整性的敏感工具；此外，脑脊液去甲肾上腺素或其代谢产物水平可作为去甲肾上腺素能功能的间接指标。这些新方法使得在体探讨AD病理、LC完整性与神经精神症状关系的关键问题成为可能，包括：发病年龄（EOAD vs LOAD）是否独立于疾病阶段影响LC退化程度，以及这些差异如何影响神经精神症状的严重程度。为验证“AD驱动的LC变性自轻度症状期即促成神经精神表现”之假说，该研究利用生物标志物确诊的EOAD与LOAD队列，结合结构MRI及脑脊液去甲肾上腺素代谢物测定，旨在：（1）比较不同临床衰退阶段LC-去甲肾上腺素能系统完整性及其与AD生物标志物的关系；（2）明确EOAD与LOAD在神经精神症状严重度及LC-去甲肾上腺素系统变性上的差异；（3）在控制疾病阶段、发病年龄（EOAD vs LOAD）及神经精神治疗因素的前提下，评估LC-去甲肾上腺素系统变性与神经精神症状严重度的关联。

2.3 神经精神治疗

收集是否使用以下任一类药物：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺拮抗与再摄取抑制剂（曲唑酮）、去甲肾上腺素及特异性5-羟色胺能抗抑郁剂（米氮平）、苯二氮卓类、非典型抗精神病药（喹硫平）。

2.4 MRI分析

2.4.1 图像采集

所有受试者均于巴塞罗那临床医院IDIBAPS影像中心使用同一台3 T Siemens PRISMAFIT 20通道头线圈扫描。

1.三维T1加权磁化准备快速梯度回波序列：TR 2300 ms，TE 2.98 ms，TI 900 ms，翻转角9°，带宽240 Hz/像素，矩阵256×256×240，体素1 mm³。

2.神经黑素敏感高分辨率T1加权涡轮自旋回波序列：扫描平面垂直于各受试者脑干长轴，时长10.33 min；TR 600 ms，TE 11 ms，翻转角120°，带宽180 Hz/像素，矩阵320×320×16，体素0.5×0.5×1.8 mm³，平均7次，16层无间隔覆盖脑桥。

2.4.2 后处理

图像经处理以估算蓝斑完整性及体积：

1）基于既往发表的蓝斑概率图谱及完整性测定法，在MNI模板中标记双侧蓝斑及背侧脑桥参考区。

2）将MNI模板弹性配准至个体T1像，再把所得区映射至TSE序列。

3）蓝斑因富含神经黑素而在TSE呈高信号，故将强度高于参考区75%分位数的体素定义为蓝斑并计算其体积。

4）完整性指标为蓝斑最大信号与参考区平均信号沿长轴的比值。

图2展示处理流程，图S1给出配准示例，图S2为质量评估结果。

2.5 脑脊液分析

1.AD生物标志物：所有腰椎穿刺均在上午完成。采用Lumipulse G ELISA测定脑脊液Aβ42、总tau（T-tau）及磷酸化tau（P-tau），异常界值依据内部质控设定：Aβ42 ≤ 600 pg/mL，T-tau > 385 pg/mL，P-tau > 65 pg/mL。

2.脑脊液去甲肾上腺素：以高效液相色谱-电化学检测法测定游离去甲肾上腺素浓度；脑脊液经氧化铝吸附提取后使用血浆HPLC试剂盒进行分析。

2.6 血浆生物标志物

1.血浆p-Tau181：首次访视时采集全血，离心后分装血浆并于−80 °C保存。采用Quanterix Neurology p-Tau 181 Advantage V2.1试剂盒测定，异常界值>16.5 pg/mL。

2.7 研究样本

该横断面研究共纳入EOAD与LOAD患者，完成NPI量表者76例，完成HAM-A及GDS者55例；接受含神经黑素敏感序列MRI检查以评估蓝斑完整性者72例；测定脑脊液去甲肾上腺素者71例。对照组中14例行神经黑素敏感MRI，18例回顾性提供脑脊液用于去甲肾上腺素测定。详细流程见图1。

图1 研究样本和测试方案图

2.8 统计分析

分类变量以χ²检验、连续变量以t检验比较组间差异；正态性经Kolmogorov–Smirnov检验确认。NPI、GDS、HAMA值行对数转换。因对照样本量小，多组比较（对照、MCI-AD、轻度AD、中度AD）采用非参数Kruskal–Wallis检验及Dunn事后检验。线性回归模型评估EOAD vs LOAD对蓝斑完整性及去甲肾上腺素的影响，并控制疾病阶段（CDR总体评分）；涉及NPI的模型进一步校正是否使用神经精神药物；含脑脊液去甲肾上腺素的模型额外校正是否使用NaSSA。CSF生物标志物间行Pearson相关。使用Stata/IC 14.2及R 4.2.1，显著性水平α=0.05。

3 结果

3.1 人口学与临床资料

表1显示，EOAD与LOAD在年龄及发病年龄上差异显著，性别、总体认知（MMSE）及功能分期（CDR）无差异；两组胆碱酯酶抑制剂使用比例及CSF Aβ42、T-tau、P-tau水平亦无差异。

3.2 AD临床连续过程中的蓝斑完整性与去甲肾上腺素水平

3.2.1 蓝斑完整性

对照0.123±0.022，MCI 0.115±0.024，轻度痴呆0.103±0.023，中度痴呆0.085±0.014；轻、中度痴呆组均低于对照及MCI组，对照与MCI间无差异（图3A）。

3.2.2 脑脊液去甲肾上腺素

MCI（135.4±70）与轻度痴呆（139.3±70）组均高于对照（79.2±52）；中度痴呆（104±54）与其他组差异无统计学意义（图2B）。

图2 神经黑素敏感 MRI 处理流程总结

图3 对照组和AD参与者的LC完整性和CSF去甲肾上腺素水平图

3.3 蓝斑-去甲肾上腺素系统与CSF AD生物标志物的相关性

蓝斑完整性与Aβ42、T-tau、P-tau均无相关；脑脊液去甲肾上腺素与Aβ42呈弱负相关，与T-tau呈弱正相关，与P-tau呈正相关趋势（图4）。

图4 LC去甲肾上腺素系统与神经精神症状和CSF AD生物标志物的相关性图

表1 人口统计和样本特征表

3.4 EOAD与LOAD神经精神症状严重度

表2显示，EOAD的NPI总分高于LOAD；分域比较，EOAD在淡漠、食欲改变得分更高，抑郁呈升高趋势；GDS与HAM-A评分亦显著高于LOAD。EOAD使用神经精神药物比例更高，主要因米氮平及SSRI。对数转换后结果一致（表S1）。

3.5 EOAD与LOAD的蓝斑指标及脑脊液去甲肾上腺素

MRI显示EOAD蓝斑完整性低于LOAD（图5A）；线性回归表明EOAD诊断可独立预测更低完整性（图5B，表3）。两组脑桥参考区信号强度无差异，EOAD海马体积大于LOAD，提示差异具特异性。脑脊液去甲肾上腺素水平及回归模型均无组间差异（表3，图S3B、S3C）；但控制疾病阶段、NaSSA使用后，蓝斑完整性与脑脊液去甲肾上腺素呈负相关（表3）。

图5 通过MRI测量EOAD与LOAD的LC完整性

表2 神经精神症状的严重程度和治疗

表3 线性回归模型的回归系数

3.6 蓝斑-去甲肾上腺素系统对神经精神症状严重度的影响

控制疾病阶段、EOAD vs LOAD诊断及用药后，蓝斑完整性对NPI总分及幻觉、激越、抑郁、欣快、淡漠、运动障碍分域均呈独立负向影响（图4D，表3）；脑脊液去甲肾上腺素对NPI总分及各分域均无显著效应。性别校正后结果不变（表S2）；对数转换值亦重复上述发现（表S3）。

4 讨论

该横断面研究在一个经过充分表征的体内队列中证实，早发型阿尔茨海默病（EOAD）患者的蓝斑（LC）变性程度高于晚发型（LOAD）。此外，研究结果支持这样一种观点：在AD的轻度认知障碍（MCI）和轻度痴呆阶段，去甲肾上腺素水平 paradoxically 升高，可能代表一种代偿机制，或由于tau相关神经元破坏导致的细胞外释放。最后，该研究强调，无论认知阶段或使用神经调节药物与否，LC变性与神经精神症状的严重程度密切相关。

MRI检测到的EOAD患者LC完整性较LOAD更差，与近期尸检研究报告的EOAD神经元丢失更为显著的结果一致。尽管EOAD患者更年轻，但其他证据显示其病情较LOAD更为严重。例如，EOAD表现出更明显的新皮质萎缩，提示其对tau病理的脑易感性增加，其机制尚不清楚。比较EOAD与LOAD中LC神经变性的分子基础，可能有助于揭示这两种表型相似但临床和病理差异显著的疾病的易感因素。

相反，两组在脑桥等参考区域无差异，且EOAD患者海马体积大于LOAD（与该研究既往工作一致），提示EOAD中LC变性更具特异性，反映该人群对LC的易感性增加。

包括蓝斑在内的神经调节性皮质下系统的tau相关变性，在AD认知症状出现前数十年即已开始。这些系统调控多种神经递质，如去甲肾上腺素、5-羟色胺和组胺。由于未知原因，tau磷酸化和神经原纤维缠结的形成对这些核团具有显著毒性作用，导致局部细胞死亡，构成tau蛋白病（如AD）的早期阶段。该研究结果支持这一疾病模型，显示LC完整性从AD早期到晚期逐渐下降，与对照组相比显著降低。此外，既往研究表明，每增加一个Braak分期，LC体积减少8.4%，进一步支持LC变性在AD中的进行性特征。

尽管这些皮质下变化较为细微，但并非无害。临床病理研究显示，焦虑、抑郁或睡眠障碍等症状在tau病理仍局限于LC及其他等树突核团、尚未累及内侧颞叶皮层时即已出现。该研究近期一项纵向研究亦显示，EOAD患者的神经精神症状严重程度高于LOAD，主要表现为焦虑、抑郁和夜间行为差异。基于EOAD脑萎缩更严重以及神经调节性皮质下系统在调控神经精神症状中的作用，该研究假设EOAD患者LC（主要神经调节皮质下系统枢纽之一）变性程度更高。本研究首先在独立队列中复制了上述发现，EOAD组在抑郁、焦虑、淡漠和运动障碍等量表得分均高于LOAD组。进一步通过MRI证实，EOAD患者LC完整性更差，且LC完整性与NPI得分呈负相关。该研究与既往报告一致，提示去甲肾上腺素系统变化与记忆和行为症状的表达相关。这些证据共同反驳了“神经精神症状仅由心理社会因素（如疾病诊断本身）引起”的假设，尤其在该研究发现EOAD患者尽管更频繁使用抗抑郁/抗焦虑药物，其NPI得分仍高于LOAD的情况下。

然而，该研究结果亦强调，对抗LC变性并非仅仅通过补充去甲肾上腺素即可解决。LC变性与去甲肾上腺素水平之间的关系并非线性。例如，该研究发现AD患者脑脊液去甲肾上腺素水平较对照组反而升高；尽管LC完整性与NPI严重程度显著相关，但未发现脑脊液去甲肾上腺素水平与NPI严重程度之间存在关联；尽管EOAD患者LC完整性显著更差，其脑脊液去甲肾上腺素水平与LOAD相似。这种“悖论性升高”的机制仍在研究中。有学者提出，这可能是由于LC损伤后，残存去甲肾上腺素能神经元的代偿反应所致。既往脑脊液研究亦报告，去甲肾上腺素代谢产物（如MHPG）水平升高与疾病阶段相关，且去甲肾上腺素能神经元减少时代谢增强。实验性阻断α2肾上腺素受体（模拟AD中LC损伤）可增强去甲肾上腺素释放反应，而其清除率不变。然而，LC对神经元损伤的去甲肾上腺素反应、其功能有效性，以及脑脊液去甲肾上腺素水平是否能准确反映LC功能反应，仍是开放问题。该研究通过整合脑脊液去甲肾上腺素水平、MRI与NPI评分，在EOAD与LOAD间进行对比，为这一争论提供了新的信息。鉴于EOAD患者神经精神症状更严重，但脑脊液去甲肾上腺素水平并未相应升高，该研究认为症状严重程度更可能与突触前或突触后结构的完整性相关，这些结构影响去甲肾上腺素的亲和力。然而，仍需进一步研究以全面阐明AD相关去甲肾上腺素功能障碍的关键机制。

该研究的主要优势在于：AD患者队列特征充分，包括生物标志物确诊，并区分EOAD与LOAD及不同疾病阶段；同时使用结构（MRI LC完整性）与功能（脑脊液去甲肾上腺素）指标评估同一队列中LC-去甲肾上腺素系统的变化；此外，设置两个对照组，其CSF/血浆AD生物标志物均为阴性，排除临床前个体带来的潜在偏倚。然而，研究亦存在局限性：对照组样本量有限；脑脊液去甲肾上腺素与LC完整性测定在不同对照队列中进行；尽管EOAD组样本量相对较大，但作为一种罕见诊断，其统计效能仍可能不足；体内LC变化的检测存在固有技术限制，但该研究通过两种测量方式（LC完整性与体积）获得一致结果，增强了可靠性；最后，仍需纵向数据进一步验证发病年龄如何通过影响LC完整性进而影响神经精神症状严重程度。

结论：LC完整性下降与神经精神症状严重程度增加相关。EOAD患者LC变性程度大于LOAD，或可解释其神经精神症状更为严重。总体而言，该研究强调去甲肾上腺素系统变性是驱动AD神经精神症状的主要病理生理过程，并提示需针对不同AD亚型制定个体化治疗策略。该研究结果不仅对于管理AD认知衰退患者的神经精神症状具有明确意义，也在体内重申了尸检研究提出的观点：中老年认知正常人群中新发的特异性神经精神症状可能与LC变性相关。该研究呼吁开展更深入的临床-生物标志物-尸检研究，以阐明AD进展过程中神经调节性皮质下系统变化的序列与性质，从而为有效对症治疗提供优化方案。

精读分享

研究背景

阿尔茨海默病（AD）患者常伴有焦虑、抑郁、睡眠障碍等神经精神症状，尤其在早发型AD（EOAD）中更为严重，且对常规抗抑郁药物反应差。蓝斑核（LC）是大脑中去甲肾上腺素的主要来源，早期即可出现tau蛋白病变，可能在AD神经精神症状中发挥关键作用。然而，LC变性在活体中的变化及其与症状严重程度的关系尚不清楚。

研究目的

本研究旨在：

1. 比较EOAD与LOAD（晚发型AD）患者在LC结构完整性及脑脊液去甲肾上腺素水平上的差异；

2. 探讨LC变性与神经精神症状严重程度之间的关系；

3. 评估EOAD是否因LC更易受损而表现出更严重的神经精神症状。

研究方法

研究类型：横断面研究

研究对象：104例AD患者（34例EOAD，70例LOAD）+ 32名健康对照

评估手段：

1.神经黑素敏感MRI评估LC结构完整性；

2.脑脊液检测去甲肾上腺素及AD核心生物标志物（Aβ42、T-tau、P-tau）；

3.神经精神量表（NPI、HAM-A、GDS）评估症状严重程度；

4.控制变量包括疾病阶段、用药情况等。

研究结果

lLC完整性：EOAD显著低于LOAD，且与疾病阶段无关；

l脑脊液去甲肾上腺素水平：AD患者（尤其是MCI和轻度痴呆阶段）高于对照组，但EOAD与LOAD之间无显著差异；

l神经精神症状：EOAD在NPI总分、抑郁、焦虑、淡漠、食欲改变等方面得分显著高于LOAD；

l相关性分析：LC完整性与NPI总分及多个子维度（如幻觉、激越、抑郁、淡漠等）呈显著负相关；脑脊液去甲肾上腺素水平与症状严重程度无显著关联；

l生物标志物相关性：LC完整性与Aβ42、T-tau、P-tau无显著相关性；去甲肾上腺素与Aβ42呈负相关，与T-tau呈正相关。

研究结论

1.LC变性在EOAD中更为严重，可能是其神经精神症状更重的重要神经生物学基础；

2.LC结构完整性是AD神经精神症状严重程度的独立预测因素；

3.脑脊液去甲肾上腺素水平虽升高，但与症状严重程度无直接关联，提示症状更可能与突触结构完整性相关；

4.LC变性可作为AD神经精神症状早期识别和干预的潜在靶点。

研究局限性

1.对照组样本量较小，且LC影像与脑脊液指标来自不同对照人群；

2.EOAD样本量有限，部分统计分析效能不足；

3.为横断面设计，无法确定因果关系；

4.LC活体成像存在技术挑战，尽管采用多种测量方式验证，仍需更高分辨率与标准化方法；

5.未对去甲肾上腺素代谢产物（如MHPG）进行系统分析，限制了对代偿机制的深入理解。

未来方向

1.开展大样本、多中心、纵向研究，明确LC变性与神经精神症状的因果时序关系；

2.结合tau-PET、α-synuclein等分子影像，探索LC变性的分子机制；

3.深入研究去甲肾上腺素代谢通路及其突触前后结构变化与症状的关联；

4.探索针对LC-去甲肾上腺素系统的靶向干预策略（如α2受体调节剂、神经保护剂）；

参考文献

Falgàs N, Peña‐González M, Val‐Guardiola A, et al. Locus coeruleus integrity and neuropsychiatric symptoms in a cohort of early‐ and late‐onset Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement 2024;20(9):6351–6364; doi: 10.1002/alz.14131.

解读：柴逸凡

审核：林增臻