本篇文献发表在Journal of Affective Disorders杂志。本公众号所发布内容旨在与大家分享学术新知，促进交流学习，版权归原作者或原出处所有，感谢各位学者的辛勤付出与研究成果。

1.引言

晚年抑郁症（LLD）是一项重大的公共卫生负担，与高致残率、认知下降和痴呆风险增加、自杀风险升高以及全因死亡率增高相关。抑郁症是一种慢性、复发性疾病，纵向研究和临床维持试验发现，两年内复发率在35%至43%之间，四年内高达57%。复发与若干临床和行为标志物相关，包括既往发作次数较多、残留症状严重程度、残留焦虑和睡眠障碍以及抗抑郁治疗依从性差。LLD研究最为深入的神经生物学标志物之一是白质高信号（WMHs），被认为是脑小血管疾病的标志。血管性抑郁症假说提出，诸如小血管疾病等血管因素可导致、促成或延续LLD的症状。

WMHs与LLD之间的关系已在多项研究中得到探讨，这些研究一致发现，与从未抑郁的老年人相比，LLD与更大的WMH体积相关，其中部分但非全部研究报告了WMH病变位置与LLD关系的重要性。较大的WMH负荷常与更慢性的LLD病程及对短期抗抑郁药反应较差相关。其他数据表明，LLD患者中WMH的累积速度比无抑郁症史者更快。

鲜有研究聚焦于WMHs是否与LLD的发作复发或复发风险增加相关。Taylor等人发现，较大的WMH负荷与LLD较差的结局相关，包括较高的复发风险，然而该研究包含了复发者和未缓解者。他们发现，与稳定缓解组相比，经历复发或未缓解组的WMH体积增长速度更快，该结果已被重复证实。这些既往工作表明，WMH体积与作为LLD结局的抑郁症复发之间的关系尚不明确。

在此研究中，于缓解期LLD老年患者样本中获取基线WMH体积，对其临床病程进行长达2年的纵向随访以确定是否发生抑郁症复发，并将其与非抑郁老年人进行比较。此研究假设，与从未抑郁的老年人相比，LLD老年患者在基线时具有更大的横断面WMH体积，且经历抑郁症复发者较未复发者具有更大的WMH体积。此研究还假设，基线WMH体积较大的个体将比WMH体积较小的个体经历更快的复发速率。

2.方法

2.1.受试者与研究设计

此研究招募了145名受试者进入REMBRANDT研究（晚年抑郁症的复发标志物、认知负担及神经生物学稳态）。REMBRANDT研究在三个中心对缓解期LLD患者进行随访：匹兹堡大学（PITT）、范德堡大学（VUMC）和伊利诺伊大学芝加哥分校（UIC）。分析了102名缓解期LLD患者（LLD）和43名从未抑郁的健康对照（HC）的影像数据。受试者通过登记系统、社区外展、临床转介、广告及网络广告招募。该研究获得三所大学伦理审查委员会的批准，受试者在研究程序开始前提供书面知情同意。三个中心的招募工作仍在进行中。

LLD和非抑郁HC的纳入标准为：年龄60岁或以上；蒙特利尔认知评估（MoCA）评分24分或以上，或MoCA-BLIND大于等于18分；英语流利。鉴于轻度认知损害（MCI）在LLD中的高患病率，MCI诊断不作为排除标准。LLD和非抑郁受试者的排除标准为：有发育障碍史或智商低于70；进入研究前3个月内有急性自杀意念；急性哀伤（小于1个月）；当前或既往精神病；以及主要神经系统疾病，包括与痴呆相关的主要神经认知障碍、帕金森病、卒中、癫痫等。周围神经系统疾病，如特发性震颤或常规头痛，允许纳入。

通过治疗阶段进入的LLD受试者（即当前抑郁）需符合DSM5重性抑郁障碍诊断，且蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表（MADRS）评分大于等于15分。以缓解状态进入的LLD受试者需符合DSM5重性抑郁障碍部分或完全缓解诊断，且研究开始后4个月内MADRS评分小于等于10分。HC受试者MADRS评分需小于等于8分，且无精神疾病史或精神药物使用史。针对特定问题（如婚姻咨询或哀伤辅导）的既往短期治疗允许纳入。

在纵向阶段，受试者接受长达2年的随访。在此期间，每2个月使用MADRS评估其抑郁严重程度。当受试者连续两次评估中MADRS评分超过10分时，视为复发。为分析目的，考虑了两个复发时间段：（1）受试者自基线MRI起250天内（约8个月）首次复发（N = 21），选择该时间点是因为分析时所有受试者均已完成至少250天的研究；（2）受试者在2年研究期间的任何时间点首次复发（N = 43）。此研究中的分析效能是为检测其他指标组间差异而设计的，并非用于此分析效能计算。需注意，术语“复发”在此交替使用，用以描述治疗后/进入研究后任何新发抑郁发作，无论时间如何。

2.2.初始治疗阶段（ITP）

当前抑郁的LLD受试者通过初始治疗阶段（ITP）进入研究。他们接受最长28周的治疗；若未达缓解，则转诊至临床治疗并退出研究。受试者在缓解后不早于1个月且不晚于4个月进入研究的纵向阶段。在ITP中，受试者至少每4周通过临床访谈、MADRS和临床总体印象（CGI）量表进行评估。治疗方案包括算法指导的治疗以促进抑郁患者缓解。患者起始使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），并根据每4周MADRS变化调整治疗。若显著改善（MADRS变化大于50%），患者继续SSRI治疗直至平台期或缓解。MADRS改善25%至50%将导致使用安非他酮或米氮平进行一级增效治疗。若改善小于25%，患者将换用5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）。ITP的更多细节见补充材料。研究临床医师（WDT、OA、CA）可根据特定受试者既往治疗史酌情修改此方案。

2.3.纵向阶段设计

HC和LLD受试者在初始治疗阶段后进入为期两年的纵向阶段。鉴于REMBRANDT研究旨在探讨认知表现及下降如何既预测复发风险又受导致抑郁复发的神经生物学过程影响，研究项目负责人与研究神经心理学家（Dr. Butters）商定采用24个月的随访间隔，以捕捉该人群认知表现及下降的相关变化。此外，先前关于LLD复发预测因素报告的结果支持使用24个月随访间隔。

在纵向阶段，每2个月联系受试者一次，并根据需要增加访视。LLD受试者继续使用使其缓解的治疗方案，但若临床需要（如药物剂量调整），允许更改治疗计划。受试者复发后继续随访直至完成两年阶段。复发定义为MADRS评分大于等于15分且持续至少2周，并符合DSM5重性抑郁障碍诊断标准。

2.4.分组定义

此研究定义若干组别，包括健康对照（HC）和研究中所有缓解期抑郁患者（LLD）。还定义了缓解且未复发者（REM）以及研究中任何时间点首次复发者（REL）；此外，考虑早期与晚期REL，分别对应自基线测量起250天（约8个月）前或后首次复发。早期REL记作REL（8个月），而在该250天期间维持缓解者记作REM（8个月）。此研究仅关注受试者的首次复发，不考虑首次复发后的缓解或再复发。

2.5.临床评估

此研究使用多项临床评估收集数据，包括用于诊断评估的MINI、用于认知筛查的MoCA、用于医疗负担评估的老年累积疾病评定量表（CIRS-G），以及用于评估神经质的大五人格量表。此外，使用MADRS评估抑郁严重程度。研究中使用的其他评估详见Taylor等人。

2.6. MRI采集

受试者接受3T MRI扫描，使用32通道头线圈，扫描仪分别为Siemens Prisma（PITT）、Philips Elition（VUMC）和GE Discovery MR750（UIC）。采用青少年脑认知发育（ABCD）研究MRI方案。该一小时的扫描方案在Taylor等人的文献中有完整描述。采集矢状位、全脑T1加权磁化准备快速梯度回波（MPRAGE）序列，参数为：重复时间（TR）= 2400 ms（PITT为2500 ms），回波时间（TE）= 2.9 ms，翻转角（FA）= 8度，视野（FOV）= 256 × 256（VUMC为256 × 240），176层（VUMC为225层），1 mm³各向同性分辨率，使用加速因子为2的通用自校准部分并行采集（GRAPPA）（总时间5.63至6.65分钟）。采集轴位、全脑液体衰减反转恢复（FLAIR）序列，参数为：重复时间（TR）= 4800 ms，回波时间（TE）= 445 ms（UIC为113 ms），反转时间（TI）= 1650 ms（UIC为1464 ms），视野（FOV）= 256 × 256，176层，1 mm³各向同性分辨率，使用加速因子为3的通用自校准部分并行采集（GRAPPA）（总时间5.96至6.5分钟）。根据需要提供支撑装置。

鉴于不同中心成像方案的细微差异及扫描仪的差异，每月对包含MPRAGE和FLAIR的ADNI（阿尔茨海默病神经影像学倡议）结构体模进行扫描。此外，计算每台扫描仪的信噪比（SNR），发现均在预期容差范围内。最后，在所有分析中控制研究中心因素，以减少MRI的潜在差异，发现基线WMH体积在不同研究中心间无显著差异。

2.7.结构处理与WMH分割

使用FLAIR序列和病变分割工具箱进行WMH分割。这些分析通过SPM12实施，阈值为0.3，该阈值通过多名受试者视觉评估确定。简言之，该工具箱在偏倚校正后配准T1图像，并分割白质、灰质和脑脊液。通过离群值检测初步识别WMH后，使用基于马尔可夫随机场的病变生长算法扩展并生长该病变。由此估算WMH体积。此外，通过将灰质/白质和脑脊液概率图以0.1阈值化并进行平滑处理，生成颅内体积掩模，用于估算颅内体积。

2.8.统计分析

对基线WMH体积进行横断面分析，以确定其对LLD复发的影响。使用独立线性回归模型比较不同组别（HC vs. LLD 及 HC vs. REL vs. REM）的平均基线WMH体积，同时考虑早期复发和2年研究期间任何时间点的复发。对基线颅内总体积（ICV）、人口学特征（包括基线年龄、性别、种族、教育水平、研究中心）进行校正。教育水平以二分类变量（是否拥有高等学位）纳入分析。在单独的分析中纳入CIRS-G中的心血管疾病负担指标作为协变量（见补充材料）。

进行敏感性回归分析以确保WMH体积不受基线MADRS评分影响；线性回归模型使用R（4.3.1版）基础'stats'包中的'lm'函数创建。使用Cox比例风险模型进行生存分析，通过R（4.3.1版）'survival'包中的'coxph'函数实现，以确定较大的WMH负荷是否导致缓解期LLD患者更早复发。

缺失WMH和/或ICV数据的受试者被排除在所有统计分析之外（N = 3）；需注意，这些个体为缓解期LLD患者，且在研究期间维持稳定缓解。另有N = 6名受试者缺少教育背景数据，在校正人口学特征时从分析中剔除。这6名受试者均为LLD患者，其中2名在基线后250天内复发，其余4名维持稳定缓解。由于数据采集自多个机构且招募策略各异，对在ITP中治疗至缓解的受试者（N = 58）进行敏感性回归分析，以确定数据是否对研究中心或筛查MADRS评分（大于10分）敏感。需注意，ITP中的39名受试者招募自VUMC，8名招募自PITT，11名招募自UIC。

在脑海科技云平台中，内置了白质高信号模块，支持用户批量处理数据，并确保每一步参数设置都有据可查。此外，平台的项目管理模块可清晰记录数据筛选标准、排除被试原因、分析版本等信息，极大提升了研究的透明度和可复现性。感兴趣可联系咨询以及预约产品演示。

3.结果

样本特征报告于表1。发现LLD受试者基线WMH体积大于HC受试者[F(1,127) = 4.13, P = 0.04，图1a，表2]。校正心血管疾病负担后，该结果不再成立（见补充材料）。发现早期REL（8个月）的WMH体积大于HC[F(1,126) = 4.51, P = 0.036，图1b，表3a]；然而，早期REL（8个月）与REM（8个月）之间的WMH体积无显著差异（表3b）。还分析了研究中任何时间点复发者（REL）。稳定缓解者（REM）和REL的WMH体积与HC组均无差异（表4a）。此外，REL与REM之间的WMH体积无差异（表4b）。

为确定数据对初始筛查MADRS和研究中心的敏感性，检查了58名经历ITP的缓解期LLD受试者，其中N = 28名在研究期间复发（N = 17名在基线后250天内复发）。对于研究开始前接受治疗的受试者，研究中心、筛查MADRS、年龄、性别、种族、教育水平或ICV对WMH体积均无显著影响（表5）。

为更直观地展示这些效应，使用对数刻度绘制WMH体积，并绘制四组数据：HC、REM（整个观察期间保持缓解者）、早期REL（250天前复发者）和晚期REL（250天后复发者）。如结果所示，早期REL表现出最大的WMH体积（图2）。各组WMH体积的均值和标准差（单位cm³）如下：HC - 1.9 (3.9)；REM - 3.4 (5.2)；早期REL - 4.7 (5.5)；晚期REL - 2.1 (4.3)。

使用Cox比例风险模型进行生存分析，检验WMH体积对LLD受试者复发时间的影响，发现WMH对复发时间无统计学显著影响（图3）。考虑的其他因素（即ICV、年龄、性别、种族、教育水平、研究中心）均与复发时间无显著关联（未报告）。

表1参与者人口统计学特征

4.讨论

在此研究中，重复验证了既往研究发现，即LLD患者较从未抑郁的对照具有更大的WMH体积。与抑郁症复发相关的结果则呈现混合性。如图2所示，早期复发者的WMH体积显著大于对照，但与稳定缓解者及晚期复发者无显著差异。稳定缓解者与晚期复发者之间无显著差异。此外，WMH体积不能预测LLD更早的复发时间。

此研究发现缓解期LLD受试者的WMH负荷大于从未抑郁的健康对照受试者，这与血管性抑郁症假说一致，并重复了多项既往研究的结果。Taylor等人同样发现，结局较差（即未缓解或已复发）的LLD患者与达到缓解者之间在基线WMH体积上无差异，但提示结局较差组的WMH纵向累积速度更快。这些结果已被重复证实，但同时也显示，无论结局如何，对照组的WMH累积速度与整个抑郁组并无差异。

图1.各组间基线 WMH 比较

表2回归分析比较对照组（HC）与缓解期LLD患者（LLD）的 WMH 体积差异（不考虑复发状态）；加粗表示α=0.05时具有统计学显著性的变量。

WMH体积与约8个月内LLD复发相关，但纳入8个月后复发的LLD受试者时该关联消失，这一显著性差异提示WMH对LLD复发可能存在“加速”效应。可以推测，以WMH负荷衡量的血管疾病在患者达到缓解后相对早期即损害了治疗反应的稳定性。该观察结果可能对临床指南具有启示意义，提示WMH负荷较高的LLD患者在缓解后第一年的随访中可能需要更密集的情绪监测，以尽可能避免复发。

尽管WMH与LLD的发病、严重程度及治疗反应相关，但鲜有研究探讨其对缓解期LLD患者复发的影响。大多数针对LLD复发的研究聚焦于临床因素，包括既往抑郁发作次数、残留抑郁症状、睡眠和焦虑症状，这些因素均与复发呈正相关。

此外，血管性抑郁症假说提示，脑血管疾病可导致对认知和情绪调节至关重要的脑区灌注不足及WMH形成，从而引起这些区域功能障碍并导致LLD的发生。神经炎症和小胶质细胞激活可能是WMH病因中的其他关键因素，应在LLD研究中予以考虑。神经炎症涉及小胶质细胞激活，导致炎性细胞因子（如IL-1、IL-6和TNF-α）释放，增加血脑屏障通透性，允许外周免疫细胞浸润，激活局部炎症反应，导致氧化应激和内皮功能障碍，进而损害脑血流。神经炎症机制的功能障碍和/或慢性激活可能导致神经血管损伤，从而增加WMH风险。海马萎缩是阿尔茨海默病等神经退行性疾病的常见生物标志物，可能在LLD的发病机制和复发中发挥作用，然而海马萎缩在WMH与LLD复发相互作用中的潜在角色尚不明确。

表3回归分析比较对照组（HC）、基线后8个月内复发组（REL 8mo）与8个月内稳定缓解组（REM8mo）的 WMH 体积差异；加粗表示 α =0.05时具有统计学显著性的变量。

表4回归分析比较对照组（HC）、曾复发组（REL）与稳定缓解组（REM）的 WMH 体积；加粗部分为 α =0.05时具有统计学显著性的变量。

此研究为理解WMH体积与LLD复发之间的关系提供了重要见解，但也承认工作存在局限性。既往研究表明，WMH体积随时间的变化可能是复发的重要预测因素，因为白质病变通常呈进展性且体积增加。由于此研究使用的是基线WMH体积的横断面测量，无法探究经历LLD复发的个体在研究过程中是否具有更快的WMH累积速率。待研究完成后，使用纵向WMH数据进行进一步统计分析将有助于更好地解读此研究结果，尤其是在考虑早期复发时。此外，当前关于早期复发的结果基于相对较小的样本量且WMH体积方差较大，限制了结果对更广泛人群的普遍适用性。当考虑研究中任何时间点复发者时，复发样本量翻倍且方差减小，提示该组可能更能代表更广泛的患者群体。未来的研究需纳入其他可能的混杂变量（如医学合并症、健康社会决定因素）并扩大各组样本量，对于验证和扩展此研究结果至关重要。

表5采用 ITP 中经治疗达到LLD缓解状态的受试者进行敏感性回归分析。本研究展示了两个复发组的结果，结果显示 WMH 体积对所有考虑变量均无显著敏感性，包括筛查 MADRS 和研究中心。

图2基线 WMH 容积的四组比较

图3.基于 WMH 体积中位数分组的复发时间差异。

总之，此研究探讨了WMH与复发性LLD之间的复杂关系。虽然发现缓解期LLD患者WMH负荷大于对照，但WMH体积仅与缓解后约8个月内的复发风险显著相关，而与更晚的复发无关。这些结果强调了抑郁症的多因素性质以及LLD治疗反应和复发背后生物学标志物的复杂动态。需进一步研究神经生物学标志物与社会心理因素在复发性LLD中的纵向相互作用，以期改善晚年抑郁症患者的结局。