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1.引言

孤立性/特发性REM睡眠行为障碍（iRBD）是一种异态睡眠，其特征为REM期正常肌肉失张力消失，并出现异常且常伴有暴力性质的动作和发声。约90%的iRBD患者在15年内将发展为路易体痴呆（DLB）、帕金森病（PD）或较少见的多系统萎缩（MSA）。尽管此患病率明确，但预测个体将发展为PD还是DLB仍具挑战性。多项使用脑成像的研究表明，iRBD患者已呈现出类似于明显突触核蛋白病的神经退行性改变。然而，关于iRBD向明显突触核蛋白病进展背后的神经退行性机制知之甚少，且针对特定表型转化的影像标志物仍十分匮乏。此类影像学标志物对于根据相似脑部疾病对iRBD患者进行分层，并基于客观脑部病理过程评估治疗效果具有重要价值。

突触核蛋白病的特征是异常α-突触核蛋白积聚，该蛋白聚集并破坏细胞功能。这种蛋白质的累积与脑内清除机制受损有关，该机制通常有助于清除有毒废物。一种假定的清除通路是类淋巴系统，这是一个促进废物清除的全脑网络。在该系统中（主要在非快速眼动睡眠期活跃），脑脊液沿动脉周围途径进入脑内，并沿静脉周围途径被清除。类淋巴系统允许脑脊液通过弥散和脉动流进入动脉周围的血管周围间隙，在此处与神经元周围的间质液混合，带走废物、离子、神经递质以及影响神经元功能的神经肽等分子。此过程的核心是水通道蛋白-4，该蛋白位于星形胶质细胞中。星形胶质细胞将其血管末端足延伸至血管中，其中水通道蛋白-4促进脑脊液在血管周围间隙与间质液之间的移动，从而实现高效的废物清除。

负载废物的液体最终沿静脉周围的血管周围间隙运输出脑，并汇入脑外的脑膜及颈部深层淋巴系统，从而维护脑健康。类淋巴系统的缺陷已被证实与多种神经退行性疾病的发生和进展相关，包括PD、阿尔茨海默病（AD）和肌萎缩侧索硬化症。在这些疾病中，类淋巴功能受损可能导致有害蛋白质和废物在脑内积聚，提示清除机制障碍是病理改变和神经退行性变的促发因素之一。先进的弥散MRI技术，特别是沿血管周围间隙的弥散张量成像（DTI-ALPS），通过测量脑室周围空间的水分子扩散率，为评估间质液动力学提供了一种无创方法。使用该替代指标的研究已在PD和DLB中识别出类淋巴系统改变，且与PD的运动和认知损害相关。值得注意的是，PD中类淋巴指数损害呈单侧起病，在早期新发病例中见于左侧，随着疾病进展后期累及右侧。然而，这些改变（例如PD中发现的半球效应）是否仅限于突触核蛋白病的明显期，抑或在前驱期即已出现，目前尚不清楚。

在iRBD患者中，单中心研究提示与对照相比存在DTI-ALPS指数降低，且该降低与皮层及皮层下萎缩和临床特征相关。这些研究基于经多导睡眠图确诊的iRBD患者（分别为18、20和62例）或通过问卷诊断的RBD患者的小样本进行。一项使用DTI-ALPS自动分析方法的研究则显示组间无差异。关于预后，类淋巴功能障碍可能影响iRBD向突触核蛋白病的表型转化，但类淋巴指数改变是否能预测iRBD向PD或DLB的差异性转化仍属未知。填补这一空白至关重要，因为需要针对iRBD（婴儿期睡眠呼吸暂停低通气综合征）中特定神经退行性轨迹的预测性生物标志物，以监测疾病进展并为临床试验创建具有相似表型的同质化人群。

在此项研究中，利用一个大型、多中心弥散加权MRI扫描数据集，探讨iRBD个体是否表现出DTI-ALPS指数的改变。同时，考察这些改变是否能预测iRBD随时间推移的特定表型转化轨迹。此研究假设，与健康对照相比，iRBD患者的DTI-ALPS指数将显著降低，且较低的DTI-ALPS指数与进展为明显突触核蛋白病的风险增高相关。

2.方法

受试者

此项多中心iRBD队列包括经视频多导睡眠图确诊的iRBD患者及健康对照，受试者招募自以下五个国际中心：加拿大蒙特利尔北方岛屿大学健康与社会服务中心（CIUSSS-NIM）附属圣心医院睡眠医学高级研究中心；英国牛津大学牛津发现队列；捷克共和国布拉格查理大学第一医学院；法国巴黎皮提耶-萨尔佩特里埃医院运动障碍门诊（ICEBERG和ALICE队列）；以及帕金森病进展标志物倡议研究。各中心通过前瞻性研究队列独立开展招募工作，主要依托临床睡眠中心或运动障碍门诊。患者因临床怀疑iRBD而被转诊进行视频多导睡眠图检查，确诊后受邀参加包含年度临床评估和MRI采集的纵向队列研究。所有iRBD患者均根据《国际睡眠障碍分类》第三版标准经整夜视频多导睡眠图确诊。确诊需满足以下条件：睡眠期间反复出现运动行为或发声；视频多导睡眠图证实这些行为发生于REM睡眠期；存在REM睡眠期失张力缺失的证据；并排除其他可能原因（如癫痫、药物影响或其他类似疾病）。患者受邀参加各中心特定的研究方案，包括MRI采集和年度随访评估。此项工作仅纳入脑MRI（T1加权和弥散加权成像）与临床评估时间相近的iRBD患者及对照受试者。所有iRBD患者在距离MRI扫描最近的临床评估时（平均间隔7.7 ± 25.1天）均处于疾病的孤立期。每名iRBD患者均接受年度神经学和认知评估的纵向随访，以确定其表型转化为临床定义的明显突触核蛋白病的时间点。向PD、DLB或MSA的表型转化由运动障碍神经科医师根据既定标准判定。所有参与者均接受了蒙特利尔认知评估量表（MoCA）以评估整体认知功能，并采用运动障碍学会-统一帕金森病评定量表第三部分（MDS- UPDRS -III）的运动功能量表来评估帕金森病运动症状的严重程度。

数据采集

蒙特利尔队列的弥散加权MRI扫描使用3T Siemens TIM Trio扫描仪，配备12通道头线圈及平面回波序列（b值为0和700 s/mm²；梯度方向数为63和64；各向同性体素大小为2 mm；重复时间（TR）范围8.6至12.7毫秒；回波时间（TE）范围0.083至0.1毫秒），或使用3T Siemens PRISMA扫描仪，配备32通道头线圈及平面回波序列（b值为0和1,000 s/mm²；梯度方向数为30；各向同性体素大小为2 mm；TR = 6.9毫秒；TE = 64毫秒）。牛津队列使用3T Siemens Trio扫描仪，配备12通道头线圈及平面回波序列（b值为0和1,000 s/mm²；梯度方向数为60；各向同性体素大小为2 mm；TR = 9.3毫秒；TE = 94毫秒）。布拉格队列使用3T Siemens Skyra扫描仪，配备32通道头线圈及平面回波序列（b值为0和1,000 s/mm²；梯度方向数为29或30；各向同性体素大小为2 mm；TR = 10.5毫秒；TE = 93毫秒）。巴黎队列使用3T Siemens TIM Trio扫描仪，配备12通道头线圈及平面回波成像（b值为0和700 s/mm²；21个梯度方向；各向同性体素大小为1.72 mm；TR = 14毫秒；TE = 101毫秒），或使用3T PRISMA Fit扫描仪，配备64通道头线圈及平面回波成像（b值为0和700 s/mm²；32个梯度方向；各向同性体素大小为1.7 mm；TR = 10.4毫秒；TE = 59毫秒）。

蒙特利尔队列的T1加权MRI扫描使用磁化准备快速梯度回波（MPRAGE）序列，参数为TR = 2,300毫秒；TE = 2.91毫秒；翻转角 = 9°；各向同性体素大小1 mm，或TR = 2,300毫秒；TE = 2.98毫秒；翻转角 = 9°；各向同性体素大小1 mm。牛津队列使用MPRAGE序列，参数为TR = 2,040毫秒；TE = 4.7毫秒；翻转角 = 8°；各向同性体素大小1 mm。布拉格队列使用MPRAGE序列，参数为TR = 2,200毫秒；TE = 2.4毫秒；翻转角 = 8°；各向同性体素大小1 mm。巴黎队列使用MPRAGE序列，参数为TR = 2,300毫秒；TE = 4.18毫秒；翻转角 = 9°；各向同性体素大小1 mm，或使用MP2RAGE序列，参数为TR = 5,000毫秒；TE = 2.98毫秒；翻转角 = 4°和5°；通用自校准部分并行采集（GRAPPA）= 3；各向同性体素大小1 mm。帕金森病进展标志物倡议研究的采集参数已在别处描述。这些T1加权MRI扫描是先前iRBD多中心研究的一部分。

图1：推导淋巴指数所涉及的处理步骤

弥散MRI处理

弥散加权脑MRI扫描使用TractoFlow-基于图谱的分割（ABS）自动化流程进行处理（图1显示成像方案）。使用脑提取工具（BET）去除非脑组织，并使用eddy工具校正涡流和头动。从无弥散加权（b0）图像中提取脑掩模，并使用dtifit工具对校正后的数据进行弥散张量模型拟合。由此生成各向异性分数（FA）、平均扩散率以及沿左右方向（Dxx）、前后方向（Dyy）和上下方向（Dzz）的方向性扩散率图。所有图像均在盲法下使用FSLeyes进行视觉检查，具有显著伪影的数据被剔除。

为定量推导DTI-ALPS指数，从扩散率图中提取测量值。使用ICBM DTI-81图谱的FA图模板，在每侧半球的侧脑室体部水平，于联合纤维（蒙特利尔神经病学研究所（MNI）坐标：左侧x = 39，y = -17，z = 29；右侧x = -39，y = -17，z = 29）和投射纤维（MNI坐标：左侧x = 26，y = -17，z = 29；右侧x = -26，y = -17，z = 29）上分别放置四个5 mm立方体掩模，方法同前。使用高级标准化工具（ANTs）将这些掩模配准至每位受试者的原始空间，并对红-绿-蓝（RGB）图进行视觉质量控制，以确保准确覆盖感兴趣区。随后将掩模应用于每位受试者经TractoFlow-ABS生成的Dxx、Dyy和Dzz图，以提取左右侧联合纤维和投射纤维掩模的扩散率测量值。对每位受试者，基于Taoka等人提出的方法，在盲法分组下按如下公式计算DTI-ALPS指数：

为解释此数据集的多中心性质及不同扫描仪间采集参数的差异，使用ComBat算法进行数据标准化，该算法是神经影像研究中跨中心数据的标准工具，已在既往使用T1加权和弥散加权MRI扫描的研究中得到验证。

为确定观察到的组间差异是否为DTI-ALPS指数所特有，从此项研究计算DTI-ALPS指数所用的相同白质区域中还提取了其他弥散指标。基于张量的标准指标，即FA、平均扩散率、轴向扩散率和径向扩散率，均作为弥散加权数据预处理所用TractoFlow-ABS流程的一部分获得。此外，使用FreeWaterFlow流程估算自由水含量，该流程应用双室模型将各向同性（细胞外）弥散与各向异性（组织性）弥散分离。在该模型中，自由水值接近0表示水分子局限于组织内，而值接近1则反映细胞外弥散增加，可能提示水肿或炎症。同时计算了自由水校正后的FA、平均扩散率、轴向扩散率和径向扩散率，以校正张量衍生指标中的细胞外成分污染。

统计分析

分析使用IBM SPSS（版本29.0.1.0）进行。采用独立样本t检验评估iRBD患者与对照之间、转化者与非转化者之间在年龄、随访时间及DTI-ALPS指数（左/右）上的组间差异。采用卡方检验比较性别分布，对非正态分布变量（MoCA和MDS-UPDRS-III评分）使用Mann-Whitney U检验。采用配对t检验评估DTI-ALPS指数是否存在显著不对称性。采用Spearman相关检验DTI-ALPS指数与临床指标（MoCA和MDS-UPDRS-III评分）之间的关联，并对多重比较进行错误发现率（FDR）校正。为评估表型转化风险，采用二元逻辑回归评估DTI-ALPS是否能预测向PD或DLB的转化（相对于无病状态），并对年龄、性别、MoCA评分和MDS-UPDRS-III评分进行校正。采用Cox比例风险模型检验DTI-ALPS对随时间推移的转化风险的纵向影响，以年龄和性别作为协变量，以标准化后的DTI-ALPS指数作为预测因子。采用似然比检验评估模型拟合度。采用Kaplan-Meier分析评估按左DTI-ALPS指数高低分组（中位数分割）的患者的生存比例，并使用对数秩检验评估总体表型转化以及PD相对于无病、DLB相对于无病轨迹的显著性。最后，采用t检验比较iRBD患者与对照之间、转化者与非转化者之间的其他弥散指标（自由水、平均扩散率、轴向扩散率、FA，以及自由水校正后的平均扩散率、轴向扩散率和FA），以评估DTI-ALPS发现的特异性。

标准方案审批、注册与受试者知情同意

所有研究方案均经当地伦理委员会批准，所有受试者均提供书面知情同意。此研究获得麦吉尔大学健康中心研究伦理委员会（MP-37-2022-7744）和北方岛屿大学健康与社会服务中心（MEO-37-2024-2699）的批准。

数据可用性

此项研究使用的数据来自多个合作中心，各中心保留其各自数据集的所有权。主要研究者已获授权访问此项研究分析所需的所有数据。然而，数据的可访问性和共享受限于各参与中心的当地政策及限制标准。因此，数据可用性受限制，获取数据的请求应根据各机构特定的数据访问和共享指南向相应机构提出。

在脑海科技云平台中，内置了沿血管周围间隙弥散张量成像分析（DTI-ALPS）模块，支持用户批量处理数据，并确保每一步参数设置都有据可查。此外，平台的项目管理模块可清晰记录数据筛选标准、排除被试原因、分析版本等信息，极大提升了研究的透明度和可复现性。感兴趣可联系咨询以及预约产品演示。

3.结果

受试者

此项多中心iRBD队列最初包含592名受试者，即289名经多导睡眠图确诊的iRBD患者和303名健康对照。经年龄和性别匹配后，共纳入471名受试者，包括276名iRBD患者和195名对照，其中129名（75名患者）来自加拿大蒙特利尔北方岛屿大学健康与社会服务中心附属圣心医院睡眠医学高级研究中心；120名（73名患者）来自英国牛津大学牛津发现队列；119名（74名患者）来自捷克共和国布拉格查理大学第一医学院；76名（45名患者）来自法国巴黎皮提耶-萨尔佩特里埃医院运动障碍门诊（ICEBERG和ALICE队列）；以及27名（9名患者）来自帕金森病进展标志物倡议研究。经质量控制后，43名受试者（9.1%，含26名iRBD患者）因弥散加权成像处理失败、掩模在纤维上配准错误及极端数值而被排除，最终分析样本包括250名iRBD患者和178名对照。剩余的iRBD组与对照组之间在MRI采集时的年龄（p = 0.26）和性别分布（p = 0.10）方面无显著差异。iRBD患者的MoCA评分显著较低（iRBD组：25.4 ± 3.0 vs 对照：26.6 ± 2.3，p < 0.001），MDS-UPDRS-III评分显著较高（iRBD组：6.3 ± 5.6 vs 对照：3.8 ± 6.0，p < 0.001）（表1）。被排除的iRBD受试者在年龄（p = 0.27）、性别（p = 0.81）、MDS-UPDRS-III评分（p = 0.17）和MoCA评分（p = 0.49）方面与保留者无差异。

iRBD患者DTI-ALPS指数降低

首先检验DTI-ALPS指数的组间差异。与对照相比，iRBD患者的左侧DTI-ALPS指数显著降低（1.29 ± 0.20 vs 1.32 ± 0.20，p = 0.043，Cohen d = 0.17）（表1，图2）。右侧DTI-ALPS指数无差异（p = 0.10）。配对t检验显示两组内均存在显著半球差异（p < 0.001），但该不对称性在组间无差异（p = 0.31）。这些结果表明iRBD患者的DTI-ALPS指数具有统计学意义的降低。

较低DTI-ALPS指数与较低认知功能相关

检验了DTI-ALPS指数与临床指标（MoCA和MDS-UPDRS-III评分）之间的关联。在iRBD患者和对照中，MoCA评分与左侧或右侧DTI-ALPS指数均无关联（所有p > 0.07）。在所有受试者中，MoCA评分与左侧（r = 0.11，p = 0.026）和右侧（r = 0.11，p = 0.036）DTI-ALPS指数之间出现微弱但显著的关联，但在校正年龄和性别后（分别为p = 0.16和p = 0.39）或经FDR校正后（pFDR > 0.20）均不再显著（e图1）。在全样本或亚组中，MDS-UPDRS-III评分与DTI-ALPS指数之间均未发现显著相关（所有p > 0.07）。

表1 iRBD患者与对照组的人口统计学特征、临床特征及DTI-Alps变量

较低DTI-ALPS指数与iRBD表型转化相关

在250名iRBD患者中，224名（90%）接受纵向随访，平均随访时间为6.1 ± 3.5年（范围：1-16年）。至末次随访时，65名（29%）发展为突触核蛋白病（转化者），159名（71%）仍无病（非转化者）。转化者与非转化者在MRI时年龄（p = 0.81）、性别（p = 0.80）或MDS-UPDRS-III评分（p = 0.24）方面无差异，但转化者的MoCA评分较低（24.9 ± 2.9 vs 25.9 ± 2.8，p = 0.011）（表2）。转化者的左侧DTI-ALPS指数显著较低（1.25 ± 0.19 vs 1.30 ± 0.20，p = 0.038，Cohen d = 0.26）（图2，表2），右侧无差异（p = 0.24）。配对t检验显示非转化者存在显著半球不对称性（p < 0.001），而转化者则无（p = 0.82），提示iRBD患者DTI-ALPS指数正常左右不对称性的丧失可能与疾病进展相关。

图2 iRBD患者与对照组间DTI-Alps指数的比较

较低DTI-ALPS指数与PD特异性相关

在65名iRBD转化者中，42名（65%）发展为PD，18名（28%）发展为DLB，4名（6%）发展为MSA，1名（2%）发展为AD。为评估DTI-ALPS指数是否与随时间推移的特定转化轨迹相关，进行逻辑回归，分别比较PD和DLB转化者与非转化者。PD与DLB转化者在年龄、性别或MDS-UPDRS-III评分上无差异（所有p > 0.24），但DLB转化者的MoCA评分较低（23.1 ± 2.7 vs 25.7 ± 2.7，p < 0.001）。在包含左侧DTI-ALPS指数、年龄和性别的模型中，左侧ALPS指数显著预测向PD转化相对于无病的时间（B = -0.42，p = 0.029，OR = 0.65，95% CI = 0.45–0.96）（表3），但不能预测DLB（p = 0.90）。右侧DTI-ALPS指数对任一轨迹均无预测价值（p > 0.33）。当将PD或DLB转化者与所有其他结局比较时，左侧DTI-ALPS指数仍是PD转化（而非DLB转化）的预测因子（e表1）。当将MoCA评分加入模型时，左侧DTI-ALPS指数仍是PD转化的显著预测因子（B = -0.39，p = 0.045，OR = 0.68，95% CI = 0.46–0.99），每增加一个标准差，转化几率降低32%（即类淋巴功能保留较好）。加入MDS-UPDRS-III评分替代MoCA评分得出相似结果（B = -0.41，p = 0.035，OR = 0.66，95% CI = 0.45–0.97）。左侧DTI-ALPS指数在任何模型中均不预测DLB转化（p > 0.89）。Kaplan-Meier分析显示，与高指数组相比，左侧DTI-ALPS指数低（中位数分割）的患者随时间推移的表型转化风险更高（p = 0.034）（图3）。Cox回归证实该关联独立于年龄和性别（HR = 1.93，95% CI = 1.05–3.57，p = 0.035）（e表2）。亚型特异性Cox回归进一步证明，较低的左侧DTI-ALPS指数（中位数分割）可预测随时间推移向PD的转化（HR = 2.43，95% CI = 1.13–5.25，p = 0.023），独立于年龄和性别（图3，e表3），但不预测DLB转化（p = 0.83）（e图2，e表4）。

iRBD组其他扩散率指标无差异

为证实所观察到的效应为DTI-ALPS指数所特有，从计算DTI-ALPS指数所用的相同区域提取了额外的弥散指标，包括FA、平均扩散率、轴向扩散率、径向扩散率、自由水及其自由水校正后对应指标。iRBD患者与健康对照之间（未校正p > 0.11，FDR校正p > 0.50），以及iRBD转化者与非转化者之间（未校正p > 0.37，FDR校正p > 0.98）均未出现显著差异（e表5）。这提示DTI-ALPS指数捕捉到了常规或自由水校正后的基于张量的弥散指标所未能反映的血管周围弥散的特定改变。

4.讨论

在此项研究中，于一个大型、多中心经多导睡眠图确诊的iRBD患者队列中探讨了作为类淋巴功能替代指标的DTI-ALPS。随访期间表型转化为明显突触核蛋白病的iRBD患者，其基线左侧DTI-ALPS指数低于仍无病者。回归分析显示，左侧DTI-ALPS指数可预测向PD相对于无病的表型转化，且独立于MoCA和MDS-UPDRS-III评分。这些发现提示较低的DTI-ALPS指数或可作为iRBD向PD进展的预测性生物标志物。

表2 iRBD转化者与非转化者的人口统计学特征、临床特征及DTI-Alps变量

既往研究利用DTI-ALPS报道了神经退行性疾病中的类淋巴功能障碍。在PD中，研究一致报告患者相对于对照的DTI-ALPS指数降低，且与运动和认知损害相关。具体而言，多项研究中较低的DTI-ALPS指数与较低的MMSE评分和较高的MDS-UPDRS-III评分相关。类似地，DLB患者也显示出比对照更低的DTI-ALPS值。然而，专门针对iRBD中类淋巴功能障碍的研究仍然有限。现有关于iRBD的研究均基于小规模、单中心队列，部分研究依赖问卷诊断iRBD（可能存在假阳性风险），且其他研究仅关注双侧DTI-ALPS指数。一项针对18名iRBD患者的既往研究报告其DTI-ALPS指数较对照降低。该发现在另一20名iRBD患者的小队列以及基于问卷诊断的可能RBD患者（119名）和经多导睡眠图确诊的iRBD患者（62名）的较大队列中得到证实。然而，一项包含68名iRBD患者的研究显示其DTI-ALPS指数与50名对照相比无变化。在此项研究中，利用了经多导睡眠图确诊的iRBD患者的最大弥散MRI扫描数据集。在对多中心DTI-ALPS值进行协调处理后，此项研究发现证实iRBD患者表现出DTI-ALPS指数降低。

表3 ALPS指数与iRBD病程关联的逻辑回归模型

图3 基于DTI-Alps指数的转化率Kaplan-Meier生存曲线

然而，在此项研究中，该降低特异地见于左侧DTI-ALPS指数，这与既往PD研究中报道的单侧DTI-ALPS降低（随疾病进展累及对侧）相符。尽管类淋巴清除通常被概念化为全脑性机制，但越来越多的证据表明其功能可能存在半球差异。DTI-ALPS指数专门捕捉侧脑室旁投射纤维和联合纤维中的血管周围扩散率，该处纤维取向和血管组织的结构不对称性可能影响局部弥散。支持此观点的是，对照受试者显示出DTI-ALPS值的生理性半球不对称，提示血管周围流动的某种侧化可能是正常特征而非病理性改变。需注意，不对称的类淋巴破坏已被报道出现于局灶性脑损伤后。在缺血性卒中、脑出血或癫痫患者中，DTI-ALPS降低被证明仅发生于同侧半球，支持类淋巴运输在半球间可能存在功能性区隔。以此类推，iRBD中早期单侧神经退行性变可能同样导致局部血管周围弥散破坏，随时间推移出现更广泛的受累。这与PD通常以起病时运动特征不对称及单侧多巴胺能变性为特征相一致。总体而言，这些发现表明尽管类淋巴系统在全局运作，但其功能可能受早期、侧化的神经退行性变不对称影响。此项研究发现支持以下观点：在iRBD中，单侧DTI-ALPS指数降低可能是该病理过程的早期表现。

iRBD患者常在症状出现10年或更久后转化为PD或DLB。在此项研究中，发现DTI-ALPS指数是iRBD转化轨迹（特别是向PD转化）的显著预测因子。即使将MoCA和MDS-UPDRS-III（即相较于高度主观的自报iRBD症状持续时间更为稳健的疾病进展指标）纳入考虑，该关联仍保持显著。这凸显DTI-ALPS指数改变可预测iRBD的进展，支持其作为前驱期神经退行性疾病影像生物标志物的价值。此项研究发现进一步与一项既往研究相符，该研究探索了DTI-ALPS指数在iRBD患者中的预测价值，并显示较低指数与疾病进展相关，尽管未识别出特定的疾病轨迹。这可能解释了为何大多数（但非全部）评估iRBD患者与对照之间DTI-ALPS指数改变的研究发现了显著差异：所研究样本的临床进展是影响DTI-ALPS指数表达的因素之一。这些发现也与iRBD中多项神经影像学研究一致，这些研究表明皮层及皮层下萎缩和脑灌注异常模式可预测特定的疾病轨迹。此外，还与已证明可预测iRBD特定表型转化轨迹的临床特征相一致。此研究团队既往使用计算机模拟模型的研究表明，iRBD中的神经退行性改变（即脑萎缩）可根据α-突触核蛋白在脑内随传入神经阻滞及特定区域毒性蛋白积聚的扩散而重现。虽然这些模拟使用连接强度和基因表达对神经退行性变进行建模，但此项研究发现提示DTI-ALPS的改变亦可能在塑造神经退行性变中发挥作用。此外，此项研究观察到较低DTI-ALPS指数预测向PD而非向DLB转化的时间，这一发现值得关注且需进一步研究。这与先前在iRBD中识别的神经影像生物标志物形成对比，后者显示基底前脑组织变形增加和相对高灌注是DLB相对于PD的特异性预测因子。总而言之，这些结果支持以下观点：结合基于MRI的鉴别标志物（即DTI-ALPS指数和脑萎缩）可能实现更特异的疾病轨迹预测，从而可能改善临床试验中的患者分层及神经退行性疾病的预后判断。

应承认若干局限性。虽然使用了迄今为止最大的iRBD队列，但仅有一部分患者已发生表型转化。未来研究应继续对这些患者进行纵向监测，以捕捉其何时转化以及转化为PD还是DLB。此外，转化为其他表型（如MSA）的患者数量较少，故无法纳入此项特定轨迹分析。DTI-ALPS方法本身也存在固有局限性，该指标专门测量脑室周围弥散，可能不足以灵敏检测全脑类淋巴系统功能障碍。再者，DTI-ALPS指数反映水分子扩散率，是类淋巴活动的间接指标，对其解释需持谨慎态度。尽管如此，DTI-ALPS方法在众多神经退行性疾病中已显示出与临床特征相关联的潜力。事实上，即使其主要反映水分子扩散率，此项研究仍表明它能为预测iRBD特定疾病进展轨迹提供有价值的流体动力学见解。与此一致的是，与DTI-ALPS指数不同，常规弥散测量值在iRBD患者与对照之间以及不同转化亚型之间均无差异。此外，尽管对所有图像进行了视觉检查以确保DTI-ALPS指数区域无明显异常，但未提取或量化白质高信号。最后，在此多中心队列中，各队列间共有的唯一临床评估为MoCA和MDS-UPDRS-III，这些是相对宽泛的测量指标。虽然这些评估可提供整体认知功能和帕金森样运动特征的信息，但可能无法捕捉疾病相关改变的全谱。未来研究应纳入跨队列的更精细临床评估，以更好地理解受影响的特定认知领域和运动特征。

总之，此项研究在一个大型、多中心经多导睡眠图确诊的iRBD患者队列中显示DTI-ALPS指数降低。发现iRBD患者的DTI-ALPS指数显著低于对照，并且该指数是向PD转化的预测因子。这些发现提示DTI-ALPS指数的改变发生于与iRBD相关的PD进展连续谱的早期阶段，并可能在疾病进展中发挥作用。