本篇文献发表在CNS Neuroscience & Therapeutics杂志。所发布内容旨在与大家分享学术新知，促进交流学习，版权归原作者或原出处所有，感谢各位学者的辛勤付出与研究成果。

1.引言 

创伤性脊髓损伤 (SCI) 是一种严重的神经系统疾病，可导致感觉运动功能障碍，并严重影响患者的生活质量。近年来，越来越多的研究表明，SCI可触发广泛而复杂的脑功能网络重组，这种感觉运动功能康复和继发性病理损伤中可能起关键作用。特别是对于正处于神经系统发育和成熟关键期的儿童SCI患者，脊髓和脑神经回路在SCI后重组的病理生理机制可能与成人有根本不同。此外，完全性SCI (CSCI)和不完全性SCI(ISCI)患者的脑重组模式不一定遵循相同的机制。这些重组差异可能与患者的康复潜力密切相关。先前的研究已经揭示了人脑功能网络之间多种相互调节模式。一个显著的例子是三重网络模型，该模型认为突显网络对默认模式网络和中央执行网络施加因果控制，这些过程与认知和执行控制能力密切相关。在多种疾病中，这些网络之间相互作用的改变已被观察到，并与相应功能损害的发生相关。然而，在儿童SCI患者中，多个网络之间的相互作用如何变化，以及哪些区域主导这些变化，目前仍不清楚。阐明各网络之间相互作用的因果关系可能有助于识别在整个网络重组中起主要作用的靶点，并指导相关治疗。

目前对SCI的研究主要集中在分析静息态功能连接，即空间上遥远脑区之间时间相关性的度量；然而，这种分析无法确定信息流动的方向或神经系统之间的因果相互作用。相反，有效连接分析量化了一个神经系统对另一个神经系统的直接影响，提供了对脑网络内因果关系的洞察。先前对成人SCI的有效连接研究部分揭示了运动想象和心理治疗康复的机制，主要关注任务状态的影响。由于儿童神经发育的持续性，SCI对脑网络相互作用的影响可能与成人观察到的有显著差异。然而，很少有研究探讨儿童SCI患者定向网络和有效连接的改变。此研究采用动态因果模型，这是一种基于贝叶斯框架的方法，用于推断脑区之间的有效连接，并揭示其方向和因果属性。与描述性的、基于相关性的方法不同，动态因果模型是一种生成模型，它结合了先验神经生物学知识来模拟潜在的神经动力学。在技术上，动态因果模型使用非线性动态微分方程模型模拟神经元活动，然后从观察到的血氧水平依赖信号中反向估计有效连接参数。这种方法因此提供了对神经系统的直接、非线性描述，其结果不仅以高操作效率和准确性量化有效连接，而且作为阐明神经网络重组机制的独特工具。

目前，动态因果模型广泛应用于卒中、精神疾病和认知神经科学领域，从而为探索疾病发生和治疗机制提供了独特的视角。然而，其在SCI研究中的潜在应用尚未得到充分探索。因此，SCI后脑区之间如何相互影响，以及完全性SCI和不完全性SCI后脑区之间的相互影响方式是否相同，目前仍不清楚。由于SCI后的脑功能重组在不同研究中具有异质性，通过其他研究选择感兴趣区是不合适的；因此，此研究选择采用数据驱动的方法初步获得在SCI中具有显著功能连接改变的网络。作为一种数据驱动的方法，独立成分分析可以从功能磁共振成像数据中提取具有生理意义的功能网络，例如静息态功能磁共振成像中最经典的默认模式网络，并因此已广泛应用于多种疾病。

此研究将独立成分分析与谱动态因果模型相结合：首先，进行独立成分分析以提取在SCI患者中显著改变的经典脑网络组件，从中识别出主要节点用于后续分析。随后，应用谱动态因果模型研究这些节点之间的有效连接，并分析这些改变与临床指标之间的关系。这种方法对于揭示SCI后脑神经重塑机制至关重要，并可能揭示SCI患者的潜在治疗靶点。

2.材料与方法 

2.1参与者  

研究方案经宣武医院医学伦理委员会批准，并获得所有参与者监护人的书面知情同意书。共纳入74名个体，包括37名儿童SCI患者和37名正常发育儿童作为健康对照者。患者的纳入标准如下：（1）创伤性SCI患者；（2）年龄6-12岁；（3）右利手；（4）损伤持续时间超过2个月；（5）无MRI禁忌症；（6）常规MRI未见可检测的脑部异常。健康对照者根据以下标准选择：（1）年龄6-12岁；（2）右利手；（3）年龄和性别与患者匹配；（4）无MRI禁忌症；（5）常规MRI未见可检测的脑部异常。两组的排除标准如下：（1）任何创伤性脑损伤、精神障碍或物质滥用史；（2）任何结构性脑异常；（3）图像质量差。两名康复专家使用脊髓损伤神经学分类国际标准评估所有儿童患者的运动和感觉功能。感觉评分通过计算轻触和针刺的节段性评分总和得出。损伤的神经平面采用美国脊柱损伤协会损伤量表确定。表1显示了37名儿童SCI患者的人口学特征，包括损伤病因、入组年龄、损伤持续时间、感觉和运动评分、损伤水平和ASIA分级。

2.2图像采集 

静息态fMRI数据使用配备12通道头线圈的Trio 3.0 T MRI扫描仪采集。所有参与者均佩戴耳塞以最大限度地减少扫描仪噪音。参与者被指示仰卧，闭上眼睛，保持静止，并在扫描过程中避免进行任何特定思考。使用轴位液体衰减反转恢复序列进行脑部异常初步筛查，采集参数如下：重复时间 = 8500 ms，回波时间 = 87 ms，矩阵大小 = 256 × 256，反转时间 = 2500 ms，翻转角 = 150°，层厚 = 5 mm。平面回波成像序列参数为：每个时间点 35层轴位（层厚 = 3 mm，层间距= 1 mm），TR = 2000 ms，TE = 30 ms，翻转角 = 90°，矩阵大小 = 64 × 64，视野 = 220 × 220 mm²，读出带宽 = 2004 Hz/像素，体素大小 = 3.4 × 3.4 × 4.2 mm³。每次扫描持续6分钟，每位参与者获得180个时间点。

2.3数据预处理 

所有fMRI数据使用MATLAB 2022b环境中的SPM12和DPABI进行预处理。首先，移除fMRI数据的前10个时间点，并以中间层为参考进行时间层校正。接下来，使用刚体配准对所有时间点进行空间重排以校正头动。平移超过2.5 mm或旋转超过2.5°的参与者被排除在进一步分析之外。将重新对齐的图像空间归一化到MNI空间适用于6-12岁儿童的特异性脑模板，重采样至3 mm³体素大小。最后，使用6 mm半高全宽的各向同性高斯核对数据集进行平滑处理，以提高信噪比。

2.4独立成分分析 

使用GIFT软件对预处理后的fMRI数据进行独立成分分解。具体而言，独立成分分析分三个阶段进行：（1）降维，（2）独立成分估计，（3）为每位参与者进行反向重建。最初，采用两阶段主成分分析进行数据降维，根据所有fMRI数据得出32个成分。成分数量使用最小描述长度准则确定。第二阶段涉及估计和识别最稳定可靠的独立成分。在此步骤中应用了组独立成分分析的Infomax算法，使用ICASSO算法重复100次。最后，通过反向重建获得个体水平的成分空间图，受试者特异性图以Z分数表示，反映了每个独立成分内连接的强度。独立成分识别的标准包括：（1）时间序列以低频波动为主；（2）峰值激活位于灰质区域；（3）与白质、脑室、血管结构或伪影的空间重叠最小。参照已建立的网络模板识别所有32个独立成分。所有成分由两名经验丰富的神经放射科医生（Lu医生和Chen医生，分别具有28年和15年经验）独立检查，分歧由第三名医生（Chen N医生，33年经验）解决。此过程最终得到19个有效成分，所有这些成分都构成了大型功能网络的子网络。最终进行了网络间连接分析和组间比较，其中年龄和性别作为噪声协变量被回归掉，并采用Bonferroni校正进行多重比较校正。

2.5感兴趣区定义 

通过对受试者特异性成分进行SPM12中的单样本t检验，生成默认模式网络和突显网络的组均值图，使用体素水平p < 0.001（未校正）和团块水平p < 0.05（族系误差校正）的显著性阈值。从这些组水平图谱中，识别出7个感兴趣区的峰值坐标：后扣带回、内侧前额叶皮层、左侧顶下小叶、右侧顶下小叶、左侧岛叶、右侧岛叶和前扣带回。每个感兴趣区定义为以各自网络主团块内峰值激活为中心的8 mm球形区域。然后从这些球形感兴趣区中提取受试者特异性时间序列数据进行进一步分析。每个区域的明确MNI坐标呈现在表2中。

2.6基于谱动态因果模型的有效连接分析  

使用SPM12中实现的DCM12进行有效连接分析。分析流程如下：（1）建立个体水平的动态因果模型并估计连接参数。以选定感兴趣区的MNI坐标作为球心、半径8毫米，提取时间序列信号，构建具有七个全连接节点（包括每个节点的自身连接，共49个连接）的动态因果模型。提取白质和脑脊液信号并回归作为协变量。随后进行贝叶斯模型简化，以确定适合每位受试者的最佳模型。（2）使用参数经验贝叶斯方法估计组水平模型和连接参数。通过计算最优模型连接参数的加权可靠性，获得连接参数的贝叶斯模型平均值作为有效连接强度。在动态因果模型框架中，耦合参数根据其符号（分别为负或正）被描述为“抑制性”或“兴奋性”，反映在建模的神经群体水平上，一个神经元群体对另一个神经元群体施加的抑制性或兴奋性影响。

2.7统计分析 

所有连续数据的正态性使用夏皮罗-威尔克检验进行评估。根据检验结果，分别使用双样本 t 检验和曼-惠特尼 U 检验来检验正态分布和非正态分布数据的组间差异。采用双样本 t 检验分析年龄的组间差异，而性别差异使用卡方检验。对于脊髓损伤患者，损伤持续时间、运动评分和感觉评分采用曼-惠特尼 U 检验和斯皮尔曼秩相关分析。在独立成分分析之后，应用曼-惠特尼 U 检验比较脊髓损伤患者与健康对照者之间的网络间连接性（p < 0.05 视为显著，所得 p 值使用Bonferroni进行多重比较校正）。所有这些分析均使用 SPSS 25.0 进行。参数经验贝叶斯分析使用贝叶斯后验推断来检验脊髓损伤患者与健康对照者之间有效连接的差异。由于参数经验贝叶斯是一种多元（贝叶斯）广义线性模型，其中所有模型参数一次性拟合，因此不需要进行多重比较校正。在所有模型中，年龄和性别分布不均的潜在混杂因素均作为噪声协变量进行回归处理。有效连接结果的统计显著性定义为贝叶斯后验概率 > 0.95。

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3.结果  

3.1人口学特征 

此研究共纳入74名个体，包括37名儿童脊髓损伤患者（平均值 ± 标准差：8.73 ± 1.87岁；男性5名，女性32名）和37名健康对照者（平均值 ± 标准差：8.84 ± 2.06岁；男性9名，女性28名）。患者组与健康对照组之间，以及完全性脊髓损伤组与不完全性脊髓损伤组之间，年龄和性别均无显著差异。在脊髓损伤患者中，完全性脊髓损伤组（平均值 ± 标准差：28.25 ± 21.42个月，范围：4–79个月）与不完全性脊髓损伤组（平均值 ± 标准差：17.54 ± 15.00个月，范围：2–46个月）的损伤持续时间无显著差异（p = 0.104）。然而，与不完全性脊髓损伤组相比，完全性脊髓损伤组的运动评分（p < 0.001*）和感觉评分（p = 0.001*）均显著更低。表3总结了脊髓损伤患者和健康对照者的人口学信息。

3.2独立成分分析 

通过独立成分分析共生成32个独立成分。根据三位独立评审员的评估，选取了19个独立成分进行进一步分析（图1）。与健康对照组相比，患者组在分别代表默认模式网络和突显网络的独立成分9与独立成分32之间的连接显著减弱（p = 0.0003*，T = 3.766，Bonferroni校正）。

3.3谱动态因果模型的结果 

3.3.1组平均有效连接

所有参与者和脊髓损伤患者的内在连接平均效应展示在图2中。所有七个感兴趣区在全体参与者中均表现出组平均的自抑制效应。此外，在默认模式网络和突显网络之间观察到抑制效应。在脊髓损伤患者中发现了几乎相同的组平均效应。

3.3.2有效连接的组间差异

3.3.2.1儿童脊髓损伤患者与健康对照者的比较。此研究首先探究了所有脊髓损伤患者相对于健康对照者的有效连接破坏情况。总体而言，患者表现出后扣带回对内侧前额叶皮层和双侧脑岛更强的抑制性影响，以及后扣带回对右侧顶下小叶和内侧前额叶皮层对左侧顶下小叶的兴奋性影响减弱。此外，患者通过左脑岛–右脑岛–前扣带回通路表现出增强的兴奋性影响。此比较的详细结果展示在图3a、3b和表4中。

3.3.2.2完全性脊髓损伤患者与不完全性脊髓损伤患者的比较。接下来，此研究检验了完全性脊髓损伤患者是否表现出与不完全性脊髓损伤患者观察到的类似的有效连接破坏。与不完全性脊髓损伤患者相比，在完全性脊髓损伤患者中，前扣带回对后扣带回表现出增强的抑制性影响，无论是直接作用还是通过前扣带回-左脑岛-后扣带回通路。相反，后扣带回通过后扣带回-左顶下小叶-右顶下小叶-前扣带回通路对前扣带回表现出增强的兴奋性影响。此外，完全性脊髓损伤患者表现出内侧前额叶皮层对左脑岛的抑制性影响减弱。左脑岛和左顶下小叶分别对右脑岛和右顶下小叶施加兴奋性影响，而抑制性影响则相反。因此，内侧前额叶皮层通过内侧前额叶皮层-左脑岛-右脑岛通路对右脑岛产生促进作用。详细内容见图3c、3d和表4。

4.讨论  

此研究首先应用独立成分分析方法，发现儿童脊髓损伤患者中默认模式网络与突显网络之间的静态功能连接显著减弱。虽然这一发现强调了大尺度网络破坏的存在，但它仍然是描述性的，因此并未描绘这种变化关系影响的方向。为了解决这一关键空白，此研究采用了动态因果模型，这是一种超越相关性来推断因果关系的有效连接方法。这一高级分析不仅证实了破坏，还阐明了其具体的机制结构；总体而言，此研究识别出有效连接的广泛失调，其特征是后扣带回（默认模式网络枢纽）对包括内侧前额叶皮层、双侧顶下小叶和脑岛（默认模式网络和突显网络枢纽）在内的关键节点施加了增强的抑制性影响。这表明后扣带回是网络失衡的潜在上游驱动因素。此外，动态因果模型揭示了完全性脊髓损伤组与不完全性脊髓损伤组之间独特的、严重程度依赖性的网络重组模式，其特征是默认模式网络与突显网络之间的双向调节失衡。这些发现为观察到的静态连接减弱提供了更深刻的因果解释。

4.1脊髓损伤患者的网络间功能连接变化

独立成分分析显示，儿童脊髓损伤患者的默认模式网络与突显网络之间的功能连接显著降低。这一发现可以放在三网络模型的框架中进行理解，该模型认为默认模式网络、中央执行网络和突显网络之间的相互作用对于理解神经系统疾病至关重要。在正常情况下，突显网络促进自我参照的默认模式网络与执行导向的中央执行网络之间的动态切换。脊髓损伤患者的慢性感觉剥夺和减少的环境互动可能降低突显网络的参与度，从而削弱其对默认模式网络的调节影响，并损害内部认知与外部监测的整合。这种受损的网络互动可能进而导致执行功能障碍，并可能阻碍运动康复，类似于在其他影响认知-运动整合的神经系统疾病中观察到的模式。

4.2脊髓损伤患者的有效连接变化

此研究揭示了儿童脊髓损伤患者后扣带回与关键区域之间的异常有效连接模式，包括对内侧前额叶皮层、双侧顶下小叶和脑岛的直接或间接抑制性影响。这些发现突显了后扣带回在脊髓损伤后调节默认模式网络与其他网络之间信息传递中的关键作用。作为默认模式网络的核心枢纽，后扣带回、内侧前额叶皮层和顶下小叶共同支持注意力转移、自我参照加工和认知控制。观察到的来自后扣带回的过度网络内抑制可能损害自我反思和记忆整合等功能，从而与抑郁症中报道的机制相似，在这些疾病中类似的破坏导致反刍思维和自我参照加工的改变。

此外，后扣带回的功能异常可能破坏跨多个脑网络的信息传递，从而影响认知和情绪调节。在此研究中，观察到的脊髓损伤患者后扣带回对双侧脑岛的过度抑制可能扰乱了默认模式网络与突显网络之间的动态平衡，可能导致情绪和认知缺陷。类似的失连接和后扣带回重组在其他神经病理状态中也有进一步报道，如精神分裂症和阿尔茨海默病。最近的神经调控研究也表明，经颅交流电刺激可以显著改变后扣带回与其他区域之间的功能连接，并与失眠患者的症状改善相关。类似地，针对后扣带回的深部脑刺激可以调节癫痫患者的海马活动并改善行为。这些发现表明，后扣带回可能是脊髓损伤后大尺度网络重组中的关键枢纽，并可能作为精准治疗的潜在靶点。然而，需要进一步的多中心临床验证。

在脊髓损伤患者中，突显网络内部的相互作用主要表现为沿左脑岛–右脑岛–前扣带回回路的过度易化。突显网络由双侧脑岛和前扣带回组成，支持注意力切换、情绪调节和执行功能。在典型条件下，突显网络有助于协调默认模式网络与中央执行网络之间的动态平衡以响应外部刺激。然而，增强的网络内相互作用可能代表了脊髓-丘脑-皮层通路感觉输入中断后的代偿机制。过度代偿可能导致对默认模式网络的过度抑制或中央执行网络的异常激活，最终损害患者的注意力控制和情绪调节，并降低日常生活质量。

4.3完全性脊髓损伤与不完全性脊髓损伤患者之间有效连接变化的差异

与不完全性脊髓损伤患者相比，完全性脊髓损伤患者的默认模式网络通过两条病理通路对突显网络表现出异常的兴奋性影响：后扣带回–左顶下小叶–右顶下小叶–前扣带回通路和内侧前额叶皮层–左脑岛–右脑岛通路。这主要与后扣带回和内侧前额叶皮层的上游节点相关，可能暗示由于默认模式网络功能障碍导致的注意力控制受损。在健康个体中，默认模式网络与突显网络之间的相互作用受到严格调控，以确保适当的注意力分配。相反，在完全性脊髓损伤患者中，感觉和运动输入的完全丧失可能诱发代偿性的默认模式网络过度活动，从而病理性地影响突显网络，而部分保留的感觉运动信息可能有助于维持突显网络对默认模式网络的正常调节。

完全性脊髓损伤患者还表现出通过前扣带回–左脑岛–后扣带回通路从突显网络到默认模式网络的增强抑制性调节，这可能代表了一种代偿性负反馈机制，以抵消前述默认模式网络诱导的对突显网络的干扰。前扣带回作为突显网络与脑岛一起的关键上游节点，通常在分配注意力资源中发挥核心作用，而后扣带回则是参与自我参照加工的默认模式网络核心枢纽。在完全感觉运动丧失的条件下，这种从突显网络到默认模式网络的增强抑制作用可能抑制与任务无关的内部思维，从而保存有限的认知资源。值得注意的是，默认模式网络与突显网络之间的失调相互作用在创伤后应激障碍中已有报道，并可能反映其病理生理机制。这些发现表明，脊髓损伤患者的康复方案应优先解决异常的默认模式网络-突显网络相互作用，特别强调对后扣带回、内侧前额叶皮层和前扣带回等上游枢纽的靶向神经调控，这可能在不同损伤严重程度等级中提供治疗效益。

4.4 局限性

此研究的样本量相对较小，可能限制其统计功效，尤其是在亚组分析中。然而，此研究以年龄和性别作为噪声协变量进行了回归，以减轻这些影响。缺乏行为或认知数据（如焦虑、抑郁或认知评分）也使得无法建立连接变化与功能缺陷之间的关联。此外，损伤水平和持续时间的异质性可能引入混杂效应。作为横断面设计，此研究也无法追踪网络重组的时间变化。未来结合神经心理学评估和分层损伤分析的纵向研究，对于验证这些发现并阐明脊髓损伤中定向网络变化的行为学意义将是必要的。

5 结论

此研究采用独立成分分析与动态因果模型相结合的方法，探究了儿童脊髓损伤后有效连接的改变。此研究的发现表明，后扣带回是儿童脊髓损伤患者脑网络变化中的关键上游节点，可能作为治疗干预的靶点，并为精准神经调控提供理论基础。最后，此研究证实了完全性脊髓损伤患者与不完全性脊髓损伤患者在默认模式网络与突显网络之间双向调节失衡方面存在机制差异。