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1.引言  

下肢运动功能障碍是脑梗死后最常见的功能缺损之一，其主要病理基础是皮层下运动通路（尤其是基底节区）损伤的高发生率。小脑逐渐成为一个有前景的治疗靶点，旨在通过大脑-小脑回路内的传入和传出纤维束来调节肢体运动。局灶性脑损伤还会触发广泛的功能重组，这反映在与运动结局相关的静息态功能连接变化中。虽然神经影像学研究广泛探讨了结构损伤、功能异常与运动缺陷之间的联系，但仍缺乏对上行、下行和继发性退行通路相互作用的系统分析。具体而言，这些结构-功能异常对梗死后下肢运动障碍的因果效应仍不清楚。作为随意运动控制的主要下行通路，CST的完整性是卒中后运动恢复的一个公认预测因子。DTCT构成小脑-丘脑-皮层回路的关键上行兴奋性通路。近期研究揭示了其与CST在步态恢复中的协同效应，使其成为下肢运动研究的重要靶点。DSCT负责将下肢的本体感觉信息传递至小脑，对维持协调性和姿势至关重要。幕上梗死后的DSCT继发性退变已被证实会影响运动恢复过程。CPCT将感觉运动皮层的运动指令向下传递至对侧小脑。基于上述背景，此研究先前的研究也已证实大脑-小脑运动纤维束与下肢功能恢复相关。结构完整性对于运动的协调性、准确性、流畅性以及运动技能学习至关重要。大脑-小脑回路因其清晰的神经解剖结构和运动恢复的证据而变得日益突出。

近期研究已确定了CST和DTCT在步态恢复中的协同作用。相比之下，CPCT已被证明与步态或平衡恢复无显著相关性。一项纵向研究揭示了DSCT在下肢运动功能恢复过程中的动态重塑。既往对亚急性脑梗死患者的功能磁共振成像研究表明，发病时同侧M1与对侧丘脑、辅助运动区和额中回之间的基线FC与脑梗死后六个月的运动恢复呈正相关。此外，基于CST和胼胝体图谱的局灶性皮层下卒中诱导的通路特异性结构和功能耦合已得到验证，并且在结构损伤、功能异常和运动损伤的通路之间存在特定的中介效应。这些发现表明，脑梗死后，结构和功能因素可能通过协同适应或代偿性耦合共同调节下肢运动恢复。

此研究开展了一项纵向观察研究，探讨脑梗死基线期及30天随访时主要运动通路的结构 (CST/CPCT/DTCT/DSCT) 和功能异常的耦合关系及动态演变。此研究假设基线CST、DTCT和DSCT的结构完整性将调节其相应FC的变化与运动功能改善之间的关系。

2.方法  

2.1.参与者  

这项前瞻性研究获得了宣武医院机构审查委员会的批准，所有参与者均提供了书面知情同意书。在2022年2月至2024年12月期间，此研究前瞻性招募了在我院住院的亚急性脑梗死患者，遵循以下纳入标准：(1) 年龄18至75岁；(2) 首次发病，且在发病后7至14天内进行MRI扫描；(3) MRI证实为大脑中动脉供血区内的单侧、单发幕上病变；(4) 改良Rankin量表评分≥3，Fugl-Meyer下肢运动功能评定量表评分≤33；(5) 无其他神经或精神疾病。排除标准为：(1) MRI禁忌症；(2) 受影响颈内动脉闭塞；(3) 随访期间出现新的神经功能缺损或合并神经系统疾病；(4) 除脑梗死外的神经精神共病或结构性脑病变。

在67例患者中，6例被排除（1例因心脏手术，5例因扫描中断），最终纳入61名参与者。在基线时（发病后7-14天），所有受试者接受MRI扫描和通过FMA-LE进行的下肢运动评估（评分范围0-34）。所有患者接受了为期2周的标准康复策略，包括物理治疗、功能训练、平衡训练和步态训练。随访评估（发病后30天）包括重复MRI扫描和FMA-LE测试。11名患者在随访期间退出，最终留下50名单侧亚急性幕上脑梗死患者完成了纵向方案，其影像数据被纳入分析。同时，招募了50名年龄和性别匹配的无精神或神经系统疾病史的健康对照者（图1）。

2.2. MRI数据采集  

使用了以下MR扫描仪：3.0 T Discovery MR750（美国GE Healthcare；21例患者 + 21名健康对照者）和3.0 T PET/MR系统（美国GE Healthcare Signa；29例患者 + 29名健康对照者）。采集了高分辨率3D T1加权解剖成像、全脑静息态fMRI数据和DTI数据。

2.3.病灶图谱和图像翻转 

使用MRIcron软件在高分辨率T1加权图像上对每位患者进行病灶分割。将二值病灶掩膜空间归一化到MNI脑模板。对于左侧半球病变的患者，在数据分析前将MRI体积沿正中矢状面进行镜像翻转。为了解释半球间不对称性，对同等比例的健康对照数据进行了相同的处理。

2.4. DTI分析：ROI定义和定量评估  

为了识别脑梗死患者大脑-小脑运动通路的结构完整性，此研究从MGH-HCP成人弥散数据库中提取了33名受试者（年龄范围20-59岁），为四条通路创建标准的人类纤维束模板。对于个体数据分析，利用DSI-Studio软件提供的纤维束模板（CST、CPCT、DTCT和DSCT），在每个受试者原始弥散空间的定量各向异性图上进行独立纤维追踪，以实现个体通路轨迹的可视化。DSI-Studio使用确定性算法进行纤维束追踪，追踪参数如下：角度阈值90°，步长0.5 mm，平滑度0.8，最小长度5.0 mm，最大长度300.0 mm。如果种子点数量达到100,000，则终止追踪过程。

模板构建遵循Hua等人提出的策略。对于每条纤维束和每位受试者，将重建的纤维束转换为标准空间中的二值掩膜。然后，将所有受试者的同一纤维束的二值掩膜叠加，生成一个纤维束特异性概率图谱，其中每个体素代表该纤维束在该受试者中存在的比例。随后，对每个图谱应用25%的概率阈值，仅保留至少在四分之一参与者中观察到的体素。所得的阈值化概率图谱用作最终的纤维束特异性ROI。

为了使用健康个体的ROI模板从DTI数据中提取结构完整性指标，对DTI图像进行了后处理。详细的DTI预处理步骤在补充材料中提供。预处理后，使用FSL的dtifit计算FA。使用已建立的模板提取每个纤维束ROI内的平均FA值，用于组水平统计分析。FA不对称性计算为(FA受影响侧 – FA未受影响侧) / (FA受影响侧 + FA未受影响侧)。较低的FA不对称性表示受影响侧的FA值较低，反之亦然。对于对照组，FA不对称性计算为(FA右侧 – FA左侧) / (FA右侧 + FA左侧)。

2.5.静息态fMRI分析：ROI定义和定量评估  

静息态fMRI预处理在补充材料中详述。对于FC分析，使用AAL图谱定义ROI。总共选取了14对ROI，涵盖四条大脑-小脑运动通路所经过的解剖区域以及既往文献中记录有梗死后变化的运动皮层区域。这些区域包括双侧中央前回、额上回、额中回、辅助运动区、楔叶、顶下回、壳核、丘脑、颞中回、小脑-crus 1、小脑-crus 2、小脑_7b、小脑_8、蚓部_9和蚓部_10。使用皮尔逊相关系数计算14对ROI的FC值。通过Fisher's r-to-z转换将相关图转换为z分数以增强正态性。

2.6.结构和功能耦合特征 

在识别出具有结构损伤和FC异常的脑区后，使用偏相关分析评估结构损伤与FC异常之间的关联，同时控制年龄、性别、病灶体积和发病至扫描天数。

2.7.统计分析  

连续变量如呈正态分布，以均数±标准差表示。对于非正态分布的连续变量，使用中位数表示。Kruskal-Wallis检验证实了DTI或BOLD参数在不同设备间无显著差异。为了识别脑梗死患者的结构损伤和FC异常，对脑梗死患者与健康对照者进行了独立样本t检验。对于有显著损伤和FC异常的通路，使用配对样本t检验评估30天随访后的变化。为了确定结构-功能耦合通路，在具有显著组间差异的区域内的FC和FA值之间进行偏相关分析，控制年龄、性别、病灶体积和发病至扫描天数。在定义耦合通路后，评估了它们从发病后7-14天到30天的纵向变化。在控制年龄、性别、病灶体积和发病至扫描天数的情况下，使用偏相关分析评估耦合通路的结构和功能指标与FMA-LE之间的关联。为了检验基线结构完整性作为调节变量对30天FMA-LE预后通路的作用，此研究控制了关键临床协变量，包括年龄、性别、病灶体积、发病至扫描天数，特别是基线FMA-LE。p < 0.05被认为具有统计学显著性。

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3.结果  

3.1.参与者特征  

参与者包括50名单侧皮层下脑梗死患者（31名男性，19名女性，平均年龄57.88 ± 10.98岁）和50名健康对照者（31名男性，19名女性，平均年龄53.82 ± 12.36岁）。两组之间未观察到显著年龄差异（p > 0.05）。FMA-LE从基线到随访显示出显著改善（基线：21 (14–27) vs. 随访：30 (17–34)；p < 0.001）。参与者的人口学和临床特征总结于表1。50例脑梗死患者的病灶分布图如图3所示，病灶主要累及单侧基底节、内囊、丘脑和放射冠。

3.2.脑梗死患者大脑-小脑运动通路的结构完整性  

与健康对照组相比，患者在基线时（7-14天）CST（p = 3.6 × 10⁻⁶，对照组：−0.009 ± 0.017；患者组：−0.1 ± 0.12）、DTCT（p = 6.8 × 10⁻¹²，对照组：−0.024 ± 0.030；患者组：−0.115 ± 0.069）和DSCT（p = 0.003，对照组：−0.010 ± 0.024；患者组：−0.041 ± 0.062）的FA不对称性显著降低。相比之下，CPCT未见显著差异（p = 0.377，对照组：−0.022 ± 0.038；患者组：−0.029 ± 0.033）。纵向来看（30天），CST、DTCT和DSCT的FA不对称性与基线相比无显著差异（p值分别为0.768、0.991、0.052）。较低的FA不对称性表示较差的结构完整性。

3.3.脑梗死患者大脑-小脑运动通路的FC异常 

与健康对照组相比，患者在基线时（7-14天）FC显示显著降低，包括同侧额中回与对侧小脑7b。相反，患者在基线时（7-14天）FC显示显著增加，包括同侧中央前回与同侧额内侧回，同侧顶下回与同侧颞中回，对侧楔叶与同侧小脑-crus 2，对侧丘脑与同侧小脑-crus 2，以及对侧丘脑与小脑蚓部10。此外，与健康对照组相比，患者基线时FC显示降低，包括同侧丘脑与对侧小脑-crus2和同侧颞中回与对侧小脑-crus1，但两者在Bonferroni校正后p > 0.05。纵向来看，同侧中央前回与额内侧回的FC从基线显著降低，而对侧丘脑与小脑蚓部10（p < 0.05，Bonferroni校正，表2）的FC从基线显著增加。

此外，与健康对照相比，患者在基线时（7-14天）的FC也显示显著降低，包括同侧丘脑与对侧小脑-crus_2（p = 0.02，健康对照组：0.453 ± 0.213，患者组：0.33 ± 0.237）以及同侧颞中回与对侧小脑-crus_1（p = 0.005，健康对照组：0.52 ± 0.191，患者组：0.335 ± 0.38），两者在Bonferroni校正后p > 0.05。

纵向来看（30天），同侧中央前回与额内侧回的FC从基线（7-14天）显著降低，而对侧丘脑与小脑蚓部_10的FC从基线显著增加（表2）。

3.4.脑梗死患者具有结构和功能耦合的通路  

在结构损伤与FC异常之间进行了相关分析。在基线时，出现了三个显著的负相关：对侧丘脑与同侧小脑-crus_2之间的FC增加与DTCT完整性降低相关（r = −0.429, p = 0.003, Adj_P = 0.048, Holm-Bonferroni校正；图4A）；同侧中央前回与额内侧回之间的FC增加与CST完整性降低相关（r = −0.459, p = 0.001, Adj_P = 0.018, Holm-Bonferroni校正；图4B）；对侧丘脑与小脑蚓部_10之间的FC增加与DSCT完整性降低相关（r = −0.446, p = 0.002, Adj_P = 0.033, Holm-Bonferroni校正；图4C）。

在随访时，对侧丘脑与同侧小脑-crus_2之间的FC增加持续存在，与DTCT完整性呈负相关（r = −0.353, p = 0.016; Adj_P = 0.042, Holm-Bonferroni校正）。在此时间点未检测到CST/DSCT完整性与异常FC值之间的显著相关性。值得注意的是，这些耦合通路的基线结构完整性和FC值与30天随访时的FMA-LE评分显著相关（表3）。

3.5.调节分析：结构-功能耦合对运动恢复的影响  

对于已确定的与运动障碍显著相关的结构-功能耦合通路，此研究检验了基线结构完整性作为调节变量调节通路中关键变量与30天FMA-LE预后之间关联强度的假设。

然而，当DSCT完整性处于平均水平（DSCT_FA不对称性 = −0.023, β [95% CI] = −9.80 [−16.24, −3.36], p = 0.004）或高水平时（DSCT_FA不对称性 = 0.009, β [95% CI] = −14.46 [−23.30, −5.61], p = 0.002），FC对预后显示出显著且负向的预测效应。这表明，FC的负面影响仅在DSCT结构存在轻度至中度损伤的患者中才显现。需要注意的是，这些分层的简单斜率分析是探索性的，未对多重比较进行校正。鉴于低DSCT完整性组和高DSCT完整性组的样本量均特别小（每组n = 8），这些发现需要在更大规模的独立队列中谨慎解释和重复验证。

在以结构完整性为调节因子的模型中，此研究发现DSCT完整性与对侧丘脑-小脑蚓部_10的FC之间的交互作用显著（β [95% CI] = −148.62 [−264.84, −32.41], P = 0.014, Adj_P = 0.041, Holm-Bonferroni校正），表明DSCT_FA不对称性对对侧丘脑-小脑蚓部_10的FC与FMA-LE之间的关系有调节效应。DSCT的调节效应采用PROCESS的默认百分位数分组法，低组n = 8，中组n = 34，高组n = 8。当DSCT完整性较低时（DSCT_FA不对称性 = −0.103, β [95% CI] = 2.13 [−6.14, 10.39], p = 0.606；图5），FC对预后的预测效应不显著。

4.讨论  

在这项研究中，此研究识别了脑梗死后大脑-小脑运动通路的结构-功能耦合特征，且基线结构完整性约束了其功能可塑性。具体而言，DSCT的基线完整性调节了FC与脑梗死后30天FMA-LE之间的关系。然而，在CST和DTCT耦合通路中未发现类似的调节效应。

在此研究中，DSCT在基线的结构完整性显著调节了特定FC对对侧丘脑-小脑蚓部10在运动功能预后中的预测作用。从神经解剖学角度看，这一模型具有清晰的结构-功能基础。DSCT作为将下肢本体感觉信息传递至小脑的关键通路，其完整性是感觉信号能否准确上传的基础。小脑蚓部是接收这些信号并参与姿势调节和平衡控制的核心区域。该调节模型表明，DSCT的完整性维持了一个感觉-整合-输出的闭环。当DSCT严重受损时，该环路被破坏，导致FC与运动之间的连接中断。这一发现表明，神经结构不仅为功能重组提供了基本框架，而且作为动态的调节边界条件，决定了FC与行为恢复之间的关联模式。

具体而言，仅在DSCT结构储备较好（从中度到高度）的患者中，较高的FC与较差的运动恢复显著相关。对于结构保留但FC异常增强的患者，脑梗死后丘脑-小脑回路可能发生了过度或不足的代偿性功能重组。这种异常增强的连接可能表明神经资源分配的失衡，无法有效转化为功能输出，甚至可能干扰其他更优恢复通路的建立。当前的非侵入性神经调控技术可以选择性地抑制异常代偿回路的活动，从而引导网络重组朝向更高效的方向，优化下肢运动功能的恢复轨迹。相反，在DSCT结构完整性严重受损的患者中，该通路可能已失去作为有效信息传递通道的基础，因此其上的FC变化不再与行为结局相关。

较高的FC值与较差运动功能恢复相关。这种看似矛盾的“负向预测”关系不仅超越了负向可塑性的简单框架，也反映了脑梗死恢复后期多种机制互补效应的复杂性。首先，神经代偿的无效性表现为过度且与任务无关的网络激活。这种激活增加了代谢成本，但未能带来相应的功能获益，最终阻碍了运动功能的恢复。其次，替代通路的竞争性干扰。DSCT结构完整性的保留可能伴随着残余脊髓侧支投射、皮层-脑干-小脑回路等其他替代间接通路的异常募集。这些通路与经典的感觉-运动处理机制竞争，破坏了信号的有效传递，从而导致不良的行为结局。第三，时间动力学的阶段性特征。此研究的横断面设计仅捕捉了损伤后网络重组的一个单一时间点。观察到的FC与预后的关联可能只是网络可塑性时间演变中的一个短暂阶段，该关系的方向和强度在急性期、亚急性期和慢性期等不同恢复阶段可能会动态变化。最后，必须指出，这里呈现的分层简单斜率分析是探索性的。亚组，特别是低和高DSCT完整性组，样本量相对较小，仍需在更大的独立研究人群中进行验证。

此研究揭示了DTCT结构完整性与对侧丘脑至同侧小脑-crus 2的FC耦合被观察到。然而，该通路对FMA-LE没有显著的调节效应。从神经解剖学和功能特异性角度来看，这一阴性结果可能是合理的。DTCT起源于齿状核，形成小脑上脚，并上行通过中脑，在红核水平纤维交叉后投射至丘脑腹后核。这些神经束与运动和运动前皮层建立突触连接，促进运动调节的信号转导。因此，DTCT的这一解剖通路为观察到的从对侧丘脑到同侧小脑的FC提供了结构基础，解释了从对侧丘脑到同侧小脑的增强FC的可能关联。然而，其在运动控制中的作用更侧重于感觉反馈、运动协调和自动姿势调节，而非直接的运动执行。因此，DTCT的结构完整性可能不是影响通过Fugl-Meyer方法评估的运动恢复的主要边界条件。它所调节的回路，其功能重组可能更直接地反映在感觉整合、运动协调或平衡功能的恢复中。

类似地，此研究发现CST通路以及同侧中央前区至额中回的结构-功能耦合。这一发现与先前的神经解剖学和临床证据高度吻合。对慢性脑梗死患者的横断面研究报告了CST和CC与感觉运动皮层六个亚区相应FC的结构-功能耦合，包括CST-M1/背侧运动前区耦合通路与Fugl-Meyer上肢评分的显著关联。解剖学上，CST起源于皮层运动区，包括初级运动皮层和运动前皮层。它穿过内囊、脑干和延髓，最终终止于脊髓前角细胞，支配精细运动控制。此研究中CST结构-功能耦合通路缺乏显著的调节效应，可能与脑梗死后神经代偿机制的复杂性有关。当直接运动传导通路严重受损时，运动功能的代偿可能依赖于更广泛的皮层网络重组，所涉及的区域和机制可能超出此研究中观察到的特定局部回路，这可以解释为什么CST的调节作用未能完全显现。先前的研究也阐明了针对运动表现不同方面的结局指标的重要性。

此研究的纵向观察表明，功能重组的发生比结构变化更快。此研究结果显示，与基线相比，梗死发生30天后CST、DTCT或DSCT的FA不对称性无显著变化。首先，30天的随访期可能过短，无法充分捕捉需更长时间演变的华勒变性过程。此外，功能连接所反映的网络重组可能需要更长的时间才能转化为可检测的行为改善。其次，基于模板的FA提取方法可能缺乏检测细微、个体层面结构变化所需的灵敏度，从而限制了其捕捉与功能耦合特定相关的微结构改变的能力。相反，同侧中央前回与额内侧回、对侧楔叶与同侧小脑-crus 2、对侧丘脑与同侧小脑-crus 2之间的FC显著降低。这种差异表明，FC在响应运动恢复时重组更为动态，而结构完整性保持相对稳定。这一发现可能解释了为何脑梗死患者会立即出现感觉和运动功能障碍，随后FA值才下降。

尽管此研究观察到从对侧大脑到同侧小脑的FC显著增加，但从同侧颞中回和丘脑到对侧小脑的FC值呈现下降趋势。尽管Bonferroni校正的结果未达到统计学显著性，但观察到的效应量趋势与先前关于小脑-运动机制的研究一致，提示潜在的临床相关性。关于卒中后康复的动态脑网络研究也发现，卒中后的主要变化是脑损伤对侧运动区与额叶和非运动区之间的有效连接增强，这种连接代偿了卒中患者的运动功能障碍，并与FMA评估相关。新兴证据表明，小脑神经刺激可以调节小脑-皮层相互作用，刺激诱导的特定FC变化可能作为治疗效果的生物标志物。近期研究表明，有创和无创小脑刺激均可增强脑梗死患者同侧皮层运动兴奋性，且这种效应与白质完整性和运动改善相关。与这些发现一致，此研究的结果进一步提示，小脑有望成为脑梗死患者下肢运动恢复的治疗靶点。其中，DSCT作为关键通路，而DTCT和CST发挥协同作用。

此研究有几个局限性值得承认。首先，此研究使用了两种扫描仪；尽管实施了系统性控制，但使用单一扫描仪才能完全消除偏差。另一个局限性是，此研究的7-14天基线窗口可能因急性期快速的结构和功能变化而引入异质性。尽管基线发病后天数作为协变量纳入，且未发现对结局有显著影响，但这种固有变异性无法完全消除，未来的研究需要更窄、标准化的成像窗口。其次，用于FA值提取的模板来自20-59岁的健康队列，这可能对DTCT和DSCT等解剖学上具有挑战性的通路引入偏差；未来的研究应优先使用年龄匹配的规范模板。第三，使用同一数据集首先识别FC和FA存在显著组间差异的区域，然后检验这些测量值之间的相关性，这带来了超出标准多重比较校正范围的固有假阳性风险。最后，随访时间相对较短；需要超过30天的纵向研究来阐明早期结构-功能耦合与下肢疾病长期预后之间的关系。

总之，此研究系统地探讨了脑梗死后大脑-小脑运动通路的结构-功能耦合特征。结果表明，DSCT的基线DTI指标有潜力作为预后分层的生物标志物。这为深入理解脑梗死后肢体运动功能恢复的神经机制提供了重要的实验证据。同时，也为临床制定针对性的康复干预策略和优化预后评估系统提供了潜在的神经影像学靶点。