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1. 引言

重度抑郁障碍是一种给社会带来沉重负担的严重精神疾病。在中国，约有5600万人受到抑郁障碍的影响，患病率为3.1%。值得注意的是，这些个体中有75.9%经历着不同程度的功能残疾。抑郁症常与其他疾病共存，尤其是焦虑症，这是最常见的共病之一。大约45%-67%的重度抑郁障碍患者符合至少一种共病焦虑障碍的诊断标准。虽然共病焦虑障碍指的是同时符合重度抑郁障碍和焦虑障碍诊断标准的个体，但DSM-5引入了“焦虑痛苦”标定者，其特征为紧张、不安、难以集中注意力以及担心可怕的事情会发生或失去控制等症状；同时存在的焦虑症状是指表现出焦虑症状但未必达到正式焦虑障碍诊断阈值的个体。焦虑性抑郁症的维度诊断通常涉及重度抑郁障碍（基于DSM或ICD标准）的诊断以及焦虑症状（基于标准化量表的临界值，如汉密尔顿焦虑量表）。

虽然先前研究已确定了伴有和不伴焦虑症状的重度抑郁障碍患者之间不同的神经生物学和临床特征，但抑郁后焦虑的神经生物学机制仍不清楚。静息态功能磁共振成像研究使用传统测量指标，记录了伴有焦虑的重度抑郁障碍患者的局部功能紊乱。颞叶在听觉处理和语言理解中起着关键作用。研究表明，双侧颞上回和左侧颞中回是与非焦虑性抑郁相关的关键脑区，而右侧颞上回在焦虑性抑郁的神经基础中起着重要作用。此外，焦虑性抑郁与前脑岛和前扣带回的低频振幅改变有关，前者对内感受处理至关重要，后者在情绪调节中发挥关键作用。与非焦虑性抑郁患者相比，焦虑性抑郁患者在右侧额中回眶部显示降低的低频振幅，在右侧背侧前脑岛皮层和双侧舌回显示增加的低频振幅。尽管有这些发现，检查全脑活动拓扑模式改变的研究仍然有限。人类大脑区域以协调而非独立的方式运作。研究表明，整体拓扑模式和脑网络之间的相互作用与焦虑症状相关。例如，腹内侧前额叶皮层和楔前叶中更高的全脑连接性与较低的特质焦虑相关，而社交焦虑障碍已被证明会导致默认模式和突显网络的异常拓扑。这些发现意味着全局拓扑活动模式可能在焦虑障碍的神经机制中发挥关键作用，这种模式可能反映了在精神病理水平上某些行为功能相对于其他功能的优势。

全局信号代表灰质体素的平均信号，并反映全局血氧水平依赖性活动的整体波动。全局信号的作用在功能磁共振成像研究中一直存在争议；传统上它被认为是头动、硬件、呼吸因素和其他未知效应等伪影产生的非神经元信号，并在数据预处理过程中通常被回归掉。然而，近期研究表明全局信号可能具有神经基础，并与意识状态、心理状态、人类认知以及癫痫和精神分裂症等临床状况相关。全局信号拓扑通过全局信号相关性捕捉全局信号活动的空间分布，为探索全局与局部神经功能之间的关系提供了一种新方法。研究表明，重度抑郁障碍患者表现出异常的全局信号拓扑，从单模态低阶感觉和运动区域向跨模态高阶关联区域如默认模式网络转变。默认模式网络由内侧前额叶皮层、后扣带回和角回组成，主要在内省思维和情绪处理期间活跃。在焦虑-抑郁患者中，默认模式网络活动与过度沉思和知觉处理受损相关。研究还报道了重度抑郁障碍患者双侧海马旁回和海马回的静态全局信号拓扑降低，以及右侧腹内侧前额叶皮层的动态全局信号拓扑变异性增加。此外，与健康对照者相比，重度抑郁障碍患者在高连接枢纽中表现出增加的全局信号贡献，而在额顶叶和枕颞区表现出降低的全局信号影响。这些改变与认知控制和视觉注意缺陷相关。Scalabrini等人发现重度抑郁障碍患者默认模式网络中的全局信号相关性增加，并使用全局信号相关性准确区分重度抑郁障碍患者与健康受试者。这些发现表明全局信号拓扑的改变与抑郁相关，并可能作为识别脑功能微妙破坏的生物标志物。理解全局信号相关性的特征对于理解重度抑郁障碍中焦虑的神经机制至关重要。然而，关于伴有和不伴焦虑症状的重度抑郁障碍患者全局信号改变的研究很少。

此研究利用中国 REST-meta-重度抑郁障碍 数据库来探索：（1）伴有和不伴焦虑的重度抑郁障碍患者在全脑、网络和区域水平上全局信号拓扑的变化；（2）重度抑郁障碍中全局信号相关性改变的结构机制；以及（3）全局信号拓扑改变与临床评估之间的关联。此研究假设焦虑性抑郁患者会比非焦虑性抑郁患者表现出更明显的全局信号拓扑降低，并且全局信号相关性可能揭示不同于低频振幅或分数低频振幅的脑异常。

2. 方法

2.1. 参与者。此研究从中国REST-meta-重度抑郁障碍数据库中筛选了伴有焦虑的重度抑郁障碍患者（N = 334）、不伴焦虑的重度抑郁障碍患者（N = 145）以及健康对照（HC, N = 307）的静息态功能磁共振成像和结构T1加权磁共振成像数据。排除标准如下：（1）缺乏性别、年龄和教育信息；（2）年龄低于18岁或高于65岁；（3）经视觉检查评估影像质量差或空间标准化不良；（4）头动过大（平均帧位移 > 0.2 mm）或覆盖不足（< 组 masks 的90%）；（5）每个参与者的局部一致性图与组平均ReHo图之间的空间相关性 < 0.6（定义为均值 - 2SD的阈值）；（6）缺乏汉密尔顿焦虑量表评估；（7）受试者少于10人的站点。详细流程图如图1所示。重度抑郁障碍伴焦虑的诊断标准为汉密尔顿焦虑量表总分超过14。此研究未应用汉密尔顿抑郁量表的具体截断值。汉密尔顿抑郁量表分数用于评估抑郁症状。

2.2. 数据预处理。每个中心使用标准化的 DPARSF 处理参数对结构 T1 加权磁共振成像和静息态功能磁共振成像图像进行预处理。首先，将 T1 加权图像分割为三个组织类别：灰质、白质和脑脊液。接下来，使用 DARTEL 工具计算变换，将每位参与者的图像从原始空间映射到MNI空间。然后将这些变换应用于灰质密度图。为了生成归一化的灰质体积图，将归一化的灰质密度图乘以归一化过程中产生的非线性行列式。最终的灰质体积图重采样为 1.5 mm³ 体素大小，并使用 8 mm 半高全宽高斯核进行平滑。

对于功能磁共振成像数据，此研究丢弃前五个功能时间点，并对剩余的时间点进行时间层校正和头动校正。此研究回归掉白质、脑脊液和 Friston 24 参数头动模型以处理协变量。然后将数据空间归一化到与MNI空间对齐的 EPI 模板，并使用快速傅里叶变换转换到频域。计算 0.01-0.1 Hz 范围内功率谱的平均平方根作为低频振幅值。分数低频振幅计算为低频功率谱与整个频率范围的比值。所有低频振幅/分数低频振幅图通过从每个体素减去全脑均值并除以相应的标准差进行 Z 标准化，随后进行平滑（6 mm 半高全宽）。通过对全脑灰质掩膜内体素的时间序列进行平均，提取每位受试者的全局信号。然后，此研究使用 DOS-160 图谱将大脑分割为 160 个感兴趣区，涉及六个网络：扣带-岛盖网络、额顶网络、默认模式网络、感觉运动网络、枕叶网络和小脑网络。对于每个感兴趣区，使用皮尔逊相关系数计算全局信号相关性作为全局信号拓扑，然后进行 Fisher r-to-z 变换。此外，将每个感兴趣区的全局信号相关性与灰质体积的乘积定义为结构-功能交互。

2.3. 统计分析。为了控制潜在的混杂因素，此研究在统计分析中采用了线性混合效应模型。LME模型描述了响应变量与自变量（此处为诊断以及年龄、性别、教育程度、头动和总灰质体积等协变量）之间的关系。为了考虑来自不同位点的潜在混杂效应，此研究将位点作为模型中的随机效应，该方法在关注感兴趣的固定效应的同时，解释了位点间的变异性。系数可以随分组变量（此处为位点）而变化。此研究利用MATLAB的fitlme命令来检验模型：y ~ 1 + 诊断 + 年龄+ 性别 + 教育程度 + 头动 +总灰质体积 + (1|站点) + (诊断|站点)。该方法提供了诊断固定效应的t值和p值。此研究进行了所有测量指标的跨组比较，以分别评估全脑、网络和区域水平上的组间差异。使用FDR对每个测量指标进行多重比较校正（p < 0.05）。最高校正因子基于每个水平（全脑、网络和区域）的总比较次数。不同的测量指标被视为独立的比较，而不同的水平则被视为单一比较。然后，此研究使用LME评估每个患者组中全局信号相关性与临床评估之间的相关性，分别将响应变量替换为17项汉密尔顿抑郁量表总分或汉密尔顿焦虑量表总分。

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3. 结果

3.1. 人口学特征。三组在性别、教育程度和磁共振扫描期间的头动方面没有显著差异，但在年龄方面显示出显著差异。伴有焦虑的重度抑郁障碍患者与不伴焦虑的患者相比，病程更长，汉密尔顿抑郁量表和汉密尔顿焦虑量表评分更高（表 1）。

3.2. 组间全局信号相关性差异。图 2 展示了每组平均的全局信号相关性图。在全脑和网络水平未观察到全局信号相关性的显著差异。在区域水平（图 3），与健康对照组相比，焦虑性重度抑郁障碍患者在右侧中央前回、脑岛和后顶枕皮层显示全局信号相关性降低，而非焦虑性重度抑郁障碍患者未观察到这些现象。当比较非焦虑性重度抑郁障碍患者与焦虑性重度抑郁障碍患者或健康对照组时，在区域水平未观察到全局信号相关性的显著差异。

3.3. 组间结构-功能交互差异。线性混合效应模型未在全脑水平显示任何显著的结构-功能交互差异。然而，在网络水平，与不伴焦虑的重度抑郁障碍患者和健康对照组相比，焦虑性重度抑郁障碍患者在感觉运动网络中表现出降低的结构-功能交互（图 4A）。在区域水平，与健康对照组相比，焦虑性重度抑郁障碍患者在右侧中央前回、左侧中央后回和左侧壳核显示结构-功能交互降低，在左侧楔前叶显示结构-功能交互增加。此外，与不伴焦虑的重度抑郁障碍患者相比，焦虑性重度抑郁障碍患者在右侧颞中回观察到结构-功能交互增加（图 4B）。当比较非焦虑性重度抑郁障碍患者与健康对照组时，在全脑和网络水平均未观察到结构-功能交互的显著差异。

为了确定结构-功能交互的改变是否受结构变化的影响，此研究在全脑、网络和区域水平比较了组间灰质体积差异（图 S1）。与健康对照组相比，非焦虑性重度抑郁障碍患者在额顶叶和枕叶网络显示灰质体积降低，在左侧楔前叶显示灰质体积增加。相比之下，与不伴焦虑的重度抑郁障碍患者相比，焦虑性重度抑郁障碍患者在右侧额下回显示灰质体积增加（图 S2）。重要的是，焦虑性重度抑郁障碍患者显示显著结构-功能交互改变的区域并没有显示显著的灰质体积变化。因此，焦虑性重度抑郁障碍中的结构-功能交互改变可能主要源于功能破坏而非结构变化。

3.4. 全局信号相关性与临床评估之间的相关性。在焦虑型重度抑郁障碍组中，观察到左侧顶下回中全局信号相关性与汉密尔顿焦虑量表呈负相关，而小脑上部中全局信号相关性与汉密尔顿抑郁量表分数呈正相关（图5A）。在非焦虑型重度抑郁障碍组中，发现右侧角回和左侧楔叶中汉密尔顿焦虑量表与全局信号相关性呈正相关，以及额下回、颞上回和小脑下部中汉密尔顿抑郁量表分数与全局信号相关性呈正相关（图5B）。值得注意的是，汉密尔顿焦虑量表（t = 2.81, p = 0.006）和汉密尔顿抑郁量表分数（t = 2.10, p = 0.03）均与顶下回中的全局信号相关性呈正相关（图5B和图S3）。然而，这些相关性未通过FDR校正（p < 0.05）。

3.5. 伴有和不伴焦虑的重度抑郁障碍中低频振幅和分数低频振幅的改变。如图 6 所示，与健康对照组相比，焦虑性重度抑郁障碍在全脑水平显示分数低频振幅降低（图 6A），并在区域水平与不伴焦虑的重度抑郁障碍相比，在右侧前扣带回显示低频振幅增加（图6B）。在网络水平未观察到显著差异。

4. 讨论

在此研究中，此研究检查了伴有和不伴焦虑的重度抑郁障碍中全局信号拓扑的改变，并探讨了它们与临床评估的关联。此研究的主要发现如下：（1）与健康对照组相比，焦虑性重度抑郁障碍患者在脑岛和中央前回，延伸至后顶枕皮层，显示出全局信号相关性降低；（2）与不伴焦虑的重度抑郁障碍患者和健康对照组相比，焦虑性重度抑郁障碍患者在感觉运动网络中显示结构-功能交互降低，在跨模态区域显示结构-功能交互增加；以及（3）顶下小叶和小脑的全局信号相关性分别显示出与焦虑和抑郁的特异性相关趋势。这些发现表明全局信号相关性可能作为理解焦虑性抑郁病理生理学的潜在生物标志物。

4.1. 焦虑相关的重度抑郁障碍中全局信号相关性降低。脑岛是一个参与内部感觉功能和处理感觉传入信息的关键脑区。动物研究提供了尾侧岛叶皮层在焦虑调节中作用的直接证据，表明其药理学失活会增加啮齿动物的焦虑样行为。人类的功能磁共振成像研究揭示，岛叶子区域之间的异常连接与心脏内感受和焦虑症状有关，并且左侧背侧岛叶中部的激活中断与重度抑郁障碍和焦虑症均有关联。此外，脑岛通过与前额叶区域的相互作用，在认知和情感过程中发挥着关键作用。研究发现，前脑岛与眶额皮层之间较弱的功能连接预示着更严重的重度抑郁障碍症状，而另一项研究则发现，从前脑岛到背外侧前额叶皮层的有效连接减少可以将抑郁症状与精神分裂症相关的偏执症状区分开来。此研究的发现进一步证明了重度抑郁障碍中脑岛整体信号拓扑结构的减少与焦虑特异性相关。这可能表明，焦虑型重度抑郁障碍对脑岛的影响超出了局部功能中断的范畴，导致了全局连接性的改变，进一步支持了脑岛在抑郁症和焦虑症中的核心作用。

此外，先前研究已识别出无焦虑重度抑郁障碍患者和无重度抑郁障碍焦虑患者中中央前回的区域性破坏，包括体积减少和静息态代谢异常。中央前回通过与其他脑区的相互作用参与处理情绪刺激和协调适当反应。前边缘皮层和下边缘皮层是内侧前额叶皮层的一部分，在功能上与中央前回相似，并在灵长类动物中与其结构相连。对这些皮层具有损伤的大鼠研究表明，这两个区域都有助于焦虑调节和行为抑制。特别是下边缘皮层在抑制与厌恶结果相关的行为中发挥作用，强调了其在情绪调节中的重要性。有研究发现，双侧中央前回的局部一致性和低频振幅降低与躯体症状和抑郁症状的严重程度相关。类似地，此研究观察到，与HC相比，焦虑型重度抑郁障碍患者的中央前回全局信号相关性降低，表明该区域的整体拓扑结构改变可能与抑郁和焦虑症状均有关联。这些改变不仅可能源于局部功能中断，还可能反映了中央前回在更广泛脑网络中协调与整合作用的减弱。

此外，在焦虑型重度抑郁障碍患者中观察到的后顶枕叶皮层全局信号相关性降低，该区域对于视觉空间处理至关重要。先前研究表明，视觉系统对负性刺激的过度反应可能与重度抑郁障碍中的负性知觉偏差有关，并且顶枕叶皮层连接性的改变与注意调节受损相关。此研究推测，后顶枕叶皮层全局信号相关性降低可能反映了其与其他脑区协调性的减弱，这可能导致重度抑郁障碍中的负性知觉偏差。

4.2. 伴有焦虑的重度抑郁障碍中结构-功能交互的改变。结构-功能耦合传统上被定义为白质通路与功能同步之间的相关性，表明功能通讯依赖于局部白质通路。先前研究一致报道重度抑郁障碍患者单模态区域中结构-功能耦合较高，而跨模态区域中较低。然而，由于此研究的研究关注的是全局信号相关性——不同于区域间功能连接——传统的结构-功能耦合定义无法应用。在线性模型中，交互项通常用于量化变量之间的关系，捕捉一个变量的效应如何依赖于另一个变量的水平。因此，此研究采用区域全局信号相关性与灰质体积的乘积来表征本研究中的结构-功能交互。这种基于多模态磁共振成像的特征已用于认知障碍和阿尔茨海默病的临床研究。对于给定的脑区，全局信号相关性与灰质体积的乘积可能反映该区域对全脑动力学的功能性和结构性综合贡献。

在网络水平，与健康对照组和不伴焦虑的重度抑郁障碍患者相比，焦虑性重度抑郁障碍患者在感觉运动网络中观察到结构-功能交互降低。这一发现与先前关于重度抑郁障碍队列中感觉运动解耦的报道一致，表明这种解耦可能降低联合区与感觉区域之间的功能区分，从而损害受影响个体的感觉整合。尽管此研究的结构-功能交互计算方法与研究中使用的方法不同，但在感觉运动网络改变中观察到的趋同性可能提示重度抑郁障碍及其焦虑亚型之间存在共同的病理生理学。此研究的区域水平结果进一步支持了这一点，显示单模态区域如中央前回和中央后回的结构-功能交互显著降低。相比之下，焦虑性重度抑郁障碍患者在跨模态区域如楔前叶和颞中回表现出结构-功能交互增加，这些区域属于默认模式网络，与多种认知活动相关，如信息评估、情景记忆提取、情绪处理和自我参照心理活动。这一观察与先前关于低阶网络与默认模式网络之间网络间功能连接增加的报道一致。总之，这些发现与先前研究指出的重度抑郁障碍患者单模态区域结构-功能交互较高而跨模态区域较低的结论一致。此外，先前研究表明，在健康受试者中，全局信号通常在感觉区域的表征强于联合区。重度抑郁障碍患者表现出全局脑活动从单模态感觉和运动区域向跨模态联合区域的异常拓扑转移。在焦虑性重度抑郁障碍中观察到的结构-功能交互改变提供了补充证据，表明该疾病在单模态和跨模态区域中以不同方式影响脑通讯模式。目前关于焦虑相关疾病中结构-功能交互破坏的研究有限，只有一项研究报告了与健康对照组相比，广泛性焦虑障碍患者归一化特征路径长度耦合降低。

此外，此研究对灰质体积的分析表明，焦虑相关的结构-功能交互改变可能主要并非源于结构变化。非焦虑性重度抑郁障碍患者在额顶叶和枕叶网络显示灰质体积降低，而这些改变在结构-功能交互中并未发现。此外，灰质体积和结构-功能交互在区域水平也显示出不同的变化模式。这些发现表明，组间观察到的结构-功能交互差异可能主要是由功能而非结构改变驱动的。

4.3. 重度抑郁障碍亚组中全局信号相关性与临床特征的相关性。在焦虑性和非焦虑性重度抑郁障碍患者中，均观察到小脑的全局信号相关性与汉密尔顿抑郁量表评分之间呈正相关。传统上，小脑被认为在运动控制和协调中起作用；然而，近期研究强调了其在情绪调节、冲动控制和注意中的重要作用。此外，小脑的功能异常与抑郁相关。先前研究表明，小脑活动增加和皮层连接中断与抑郁严重程度相关，这与此研究的发现一致。此外，此研究发现两个患者组中顶下小叶的全局信号相关性与汉密尔顿焦虑量表评分相关。这与早期研究显示焦虑性重度抑郁障碍患者在认知任务期间焦虑特异性激活以及顶下小叶功能连接改变的结果一致。

此外，无创脑刺激疗法，如经颅直流电刺激、经颅磁刺激和电抽搐治疗，为调节这些区域的全局信号活性和减轻重度抑郁障碍患者的焦虑症状提供了有前景的方法。在此研究的研究中，此研究观察到与健康对照组相比，焦虑性重度抑郁障碍患者右侧中央前回和脑岛的全局信号相关性显著降低。先前研究表明，针对抑郁症的经颅磁刺激和经颅直流电刺激治疗可以调节多个关键区域的脑活动，包括右侧中央前回、右侧后扣带回和前额叶皮层。右侧中央前回已被确定为经颅磁刺激诱导激活的主要靶点，提示经颅磁刺激可能通过增强该区域的全局信号协调来帮助恢复功能网络整合。脑岛是内感受的关键枢纽，在重度抑郁障碍中常被破坏，并与焦虑症状相关。证据表明，对脑岛应用经颅直流电刺激可以调节内感受意识，并可能通过调节该区域的全局信号相关性来减轻重度抑郁障碍中的焦虑症状。此外，电抽搐治疗改善了患者的抑郁症状，这与小脑回路的结构和功能变化相关。因此，此研究观察到的小脑上部全局信号相关性与汉密尔顿抑郁量表评分之间的关联，提示这个小脑亚区可能作为电抽搐治疗重度抑郁障碍的靶点。因此，此研究关于与焦虑、抑郁或两者相关的脑区的发现可能为脑刺激疗法的最佳靶点选择提供信息。未来研究应探讨脑刺激诱导的功能重组全局信号相关性改变之间的关系，为重度抑郁障碍及其治疗的机制提供新见解。

此外，与健康对照组相比，焦虑性重度抑郁患者在全脑水平表现出分数低频振幅降低，并且与不伴焦虑的重度抑郁患者相比，在右侧前扣带回表现出低频振幅增加，这与先前的研究结果一致。相比之下，全局信号相关性揭示了脑岛、中央前回和后顶枕皮层等多个脑区的区域改变。这些结果支持了此研究最初的假设，即全局信号相关性可以识别出比低频振幅/分数低频振幅更多的脑异常，表明全局信号相关性的改变可能有效检测焦虑性重度抑郁患者中微妙的脑破坏。这进一步证实，与局部视角相比，使用全局拓扑动态方法来研究疾病相关变化可能为特定区域、网络和频率提供更全面的神经背景。

此研究有几个局限性。首先，缺乏广泛的生理和病理数据。由于全局信号受生理噪声和运动显著影响，未来的研究可以通过整合神经生物学数据来探索全局信号改变的病理基础，从而增进此研究的理解。第二，重度抑郁障碍患者用药的详细信息不清楚。为了减轻抗抑郁药物对全局信号拓扑的潜在混杂影响，在未用药队列中重复此研究的发现至关重要。第三，此研究研究的横断面设计限制了因果推断；纵向研究将更有效地评估全局信号拓扑异常如何随疾病进展而演变。第四，此研究没有定义将抑郁症状严重程度分类为轻度、中度或重度的最低阈值分数。鉴于症状严重程度对功能磁共振成像结果的潜在影响，未来的研究应纳入此类分类以更好地解释这种变异性。第五，目前使用结构-功能交互进行焦虑和抑郁的研究有限。未来需要研究来验证此研究的发现并探索结构-功能交互的潜在临床应用。最后，采用不同的神经影像技术可能为全局信号变化提供互补的见解。未来的研究可以利用弥散磁共振成像来探索结构连接与全局信号改变之间的关系。

5. 结论

此研究利用 REST-meta-重度抑郁障碍 数据库研究了焦虑性和非焦虑性重度抑郁障碍中全局信号拓扑的改变及其与临床评估的关联。此研究的结果揭示了焦虑相关的全局信号拓扑在广泛脑区中的破坏，特别是在中央前回、脑岛和后顶枕皮层。此外，此研究在焦虑性重度抑郁障碍患者中观察到感觉运动网络的结构-功能交互降低和默认模式网络的结构-功能交互增加。这些发现通过全局拓扑方法为理解焦虑性重度抑郁障碍的脑功能障碍提供了新的视角。