本篇文献发表在Annals of Medicine杂志。本公众号所发布内容旨在与大家分享学术新知，促进交流学习，版权归原作者或原出处所有，感谢各位学者的辛勤付出与研究成果。

引言  

子宫腺肌症的特征是子宫内膜腺体和间质侵入子宫肌层，并伴有周围肌层增生。患病率因年龄、种族和子宫手术史而有显著差异，子宫腺肌症的患病率为8.8%-88%。这种广泛的变异性主要是由于诊断方法（如组织病理学 vs. 影像学诊断）的差异、研究人群的异质性以及影响发病率的地理或种族因素。子宫腺肌症可导致严重的临床表现，如进行性痛经、异常子宫出血、生育能力低下、流产和其他产科并发症。痛经和异常子宫出血是促使患者就医的最常见原因。子宫腺肌症可以通过多种药物和手术方法进行管理。对于希望保留子宫或未来生育能力的患者、接近绝经期的患者或存在手术禁忌症的个体，通常首选药物治疗。目前，激素类药物——如促性腺激素释放激素类似物、孕激素和复方口服避孕药——构成一线治疗。这些疗法可以缓解疼痛症状并实现子宫体积的适度缩小，但它们与剂量依赖性不良反应相关，并且一旦停止治疗，症状复发几乎不可避免。值得注意的是，子宫腺肌症在接受子宫切除术的患者中非常普遍，影响高达42.0%的此类病例。鉴于子宫腺肌症伴严重痛经的临床治疗选择有限，患者往往选择子宫切除术来缓解其经期疼痛。虽然这一选择可能对生育能力有影响，但它生动地突显了子宫腺肌症对女性生活质量的深远影响。此外，与子宫腺肌症相关的严重痛经可导致广泛后果，如日常活动、食欲和睡眠模式的紊乱，以及对焦虑和抑郁的易感性增加。尽管子宫腺肌症是一种良性妇科疾病，但伴有严重痛经的子宫腺肌症带来了相当大的医疗负担并降低了整体幸福感。据估计，有症状的子宫腺肌症女性每年可能因疼痛和相关症状损失多达9-12个工作日，导致大量的直接和间接医疗成本。另一方面，既往研究提出，炎症和神经源性疼痛介质的周期性释放在子宫腺肌症相关痛经的脊髓疼痛超敏和中枢敏化中起作用。然而，子宫腺肌症中痛经的确切发病机制仍不完全清楚。由于伴有痛经的腺肌症（AMD）的发病机制难以捉摸且临床表现复杂，给患者及其家庭带来了沉重负担，该疾病至今仍是全球重要的公共卫生问题。

静息态功能磁共振成像提供了一种研究自发脑活动的非侵入性方法。在其定量指标中，局部一致性评估一个体素及其直接相邻体素中神经活动的同步性，通过Kendall's和谐系数测量。局部一致性(ReHo)可以从静态和动态两个角度进行分析。在Jiao等人进行的一项研究中，异常静态ReHo(sReHo)主要观察到在双侧小脑、左侧额下回、内侧前额叶皮层和后扣带回。这些区域——包括小脑、额下回、内侧前额叶皮层和后扣带回——分别是伤害性处理、运动协调、情绪调节和默认模式网络活动的关键枢纽。因此，这些回路内失调的同步性可能是子宫腺肌症伴痛经中观察到的慢性盆腔疼痛和情感障碍的基础。该研究强调了sReHo在检测子宫腺肌症患者异常脑功能方面的能力，可能为阐明子宫腺肌症疼痛症状的神经机制提供客观影像学证据。虽然sReHo可以识别静态脑功能中的异常局部活动模式，但动态ReHo(dReHo)由于其对脑组织内部动力学时间变化的增强敏感性，提供了对疾病神经病理机制的进一步见解。这种动态分析在慢性疼痛研究中特别有价值，因为它反映了大脑在病理条件下的适应性和改变的时间协调。目前，dReHo分析已广泛用于探索各种疾病的神经发病机制，包括阿尔茨海默病、帕金森病和创伤后应激障碍。然而，关于子宫腺肌症伴痛经患者dReHo改变的研究很少。

此研究的目的是探讨子宫腺肌症伴痛经患者静态和动态局部一致性的改变，并检查它们与临床症状的关系。鉴于目前缺乏子宫腺肌症伴痛经中的dReHo研究，此研究的假设基于子宫腺肌症伴痛经中sReHo研究的先前发现以及其他慢性疼痛状态中的dReHo改变。具体而言，此研究假设：（1）子宫腺肌症伴痛经患者将在核心疼痛和情绪相关脑区——包括岛叶、前扣带回、前额叶皮层、海马和丘脑——表现出异常的sReHo和dReHo；（2）这些神经改变将与痛经严重程度以及焦虑和抑郁水平显著相关。此研究旨在加深对子宫腺肌症伴痛经中疼痛和情感障碍中枢机制的理解，并探讨ReHo指标作为个体化评估和治疗指导的神经影像生物标志物的潜力。

材料与方法 

受试者  

此研究遵守赫尔辛基宣言。所有患者均在暨南大学附属广东省第二人民医院介入血管科住院接受子宫动脉栓塞手术。

此研究获得暨南大学附属广东省第二人民医院人类研究伦理委员会批准，所有参与者均提供书面知情同意书。从2024年4月至2025年3月，招募了55名子宫腺肌症伴痛经患者和54名年龄、性别和教育水平匹配的健康对照参与者。所有研究受试者年龄在18-50岁之间，均为右利手，所有子宫腺肌症伴痛经参与者均为在广东省第二人民医院介入血管科住院接受子宫动脉栓塞手术、由妇科医生和介入医生诊断为子宫腺肌症的患者。子宫腺肌症伴痛经患者的纳入标准如下：(1)经盆腔磁共振成像（MRI）和/或妇科超声检查确诊为AMD；(2)无生育需求，但伴有进行性加重的痛经及其他症状，如月经量过多和/或经期延长；(3)入组前三个月内痛经持续至少6个月，疼痛的视觉模拟评分（VAS）平均值≥4分（0分=无疼痛，10分=可想象的最剧烈疼痛）；(4)对镇痛药、激素治疗或Mirena宫内节育器反应不佳或无法耐受，自愿接受子宫栓塞治疗并了解潜在并发症；(5)需接受子宫栓塞治疗且理解可能的并发症。健康对照组（HC组）的所有参与者均来自社区，未出现进行性痛经、异常子宫出血或其他妇科或产科症状。 

两组的排除标准如下：(1) 孕期或哺乳期；(2) 非子宫腺肌症的盆腔器官疾病；(3) 垂体疾病；(4) 神经系统或精神疾病史；(5) 其他严重危及生命的疾病；(6) 脑部创伤或脑部手术史；(7) 酒精或药物滥用史；(8) 研究前6个月内使用口服避孕药或激素补充剂；(9) 生活方式异常的参与者，包括体力活动过量（>10小时/周）或不足（<2小时/周）、显著睡眠障碍（符合DSM-5诊断标准或 PSQI 评分>7分），或明显饮食改变（规定饮食或3个月内热量摄入变化>30%）；(10)常规MRI T1加权成像（T1WI）或 FLAIR序列检查发现显著脑组织异常；(11) 任何MRI禁忌症。

子宫腺肌症伴痛经组的临床数据来源于2024年4月至2025年3月期间的电子病历或直接在入组时评估。健康对照组的数据在2024年4月至2025年3月入组时直接评估。所有参与者在月经周期的卵泡期进行磁共振成像扫描，手术在功能磁共振成像检查完成后8小时内进行。近期研究表明，血清CA125作为生物标志物，在伴有痛经的子宫腺肌症患者中可能升高，这种升高可能与疼痛严重程度、炎症反应和疾病进展相关。所有子宫腺肌症伴痛经患者在功能磁共振成像检查前24小时内也接受了盆腔和全面的实验室检查，包括血红蛋白和血清CA125检测。健康对照组未进行实验室血液检查。

所有参与者使用汉密尔顿焦虑量表和汉密尔顿抑郁量表评估其情绪状态。此外，在进行磁共振成像扫描前使用视觉模拟量表评估疼痛严重程度。

磁共振成像采集  

静息态磁共振成像数据在广东省第二人民医院医学影像科使用Philips Ingenia 3.0 T磁共振扫描仪（阿姆斯特丹，荷兰）配合32通道相控阵头线圈采集。所有受试者取仰卧位扫描，头部用绑带和泡沫垫固定。佩戴耳塞以减少噪音影响。使用梯度平面回波成像序列获取功能磁共振成像数据集，采集参数如下：重复时间 = 2000 ms，回波时间 = 30 ms，轴位层数 = 33，翻转角 = 90°，层厚 = 3.5 mm无间隔，矩阵 = 64×64，视野 = 230 mm × 230 mm。共采集240个时间点，约8分钟。还使用平面回波成像序列采集个体三维T1加权像，参数如下：TR = 25 ms，TE = 4.1 ms，FA = 30°，层厚 = 1.0 mm无间隔，FOV = 230 mm × 230 mm，矩阵 = 230 mm × 230 mm，160个矢状位层。所有受试者还接受了T2 FLAIR序列检查以排除明显脑部病变。图像由两位具有≥15年经验的医师检查。

磁共振成像分析 

使用DPABI 6.2_220915的DPARSFA 5.3高级版插件对图像进行预处理和分析。预处理包括以下步骤：（1）去除前10个时间点以消除不稳定磁化的影响。（2）时间校正并去除头部平移大于1.5 mm或旋转大于1.5°的图像；（3）使用DARTEL方法将剩余图像配准到标准蒙特利尔神经病学研究所模板，并以3×3×3 mm³的体素分辨率重采样；（4）线性去趋势和干扰协变量回归；（5）在0.01-0.08 Hz进行带通滤波。在所有预处理步骤中，两位具有≥15年经验的放射科医师检查图像以确保分割质量和正确配准。

静态和动态局部一致性的计算  

使用DPABI软件，通过计算每个体素的KCC来估计静态ReHo值，如先前研究所述。然后为每位受试者构建sReHo图，并转换为标准化的z评分图。

动态ReHo值使用基于DPABI V6.2的时态动态分析工具包计算。使用30个TR的滑动窗口和1个TR的移动步长来计算ReHo的时间变异性，如先前研究所述。对于每个滑动窗口，构建ReHo图以估计dReHo。计算全脑平均dReHo以通过z变换对dReHo图的每个体素进行标准化。最后，在统计分析之前，使用8 mm半高全宽高斯核对sReHo和dReHo图进行平滑。

统计分析 

首先使用Shapiro-Wilk检验评估数据集的正态性。根据结果，通过独立样本t检验比较子宫腺肌症伴痛经组和健康对照组之间年龄、教育程度、视觉模拟量表评分、汉密尔顿焦虑量表评分、汉密尔顿抑郁量表评分和其他临床数据的组间差异，p < 0.05（双尾）视为具有统计学显著性。使用DPABI 6.2_220915的DPARSFA 5.3高级版插件评估子宫腺肌症伴痛经患者与健康受试者之间的ReHo差异，以及异常ReHo值与视觉模拟量表、汉密尔顿焦虑量表和汉密尔顿抑郁量表评分表现水平之间的关联。使用双尾独立样本t检验比较组间平均z变换ReHo图，体素水平显著性设为p < 0.01，团块水平显著性设为p < 0.05。使用高斯随机场方法校正结果。使用静息态功能磁共振成像数据分析工具包分别提取两组间差异显著的所有体素的平均sReHo和dReHo值，并以MNI坐标表示。最后，通过偏相关检验评估临床变量与子宫腺肌症伴痛经患者中与健康对照者差异显著的区域平均dReHo z值之间的关联，以年龄、性别和教育年限作为协变量。所有相关系数的p < 0.05视为具有统计学显著性。

在脑海科技云平台中，内置了静态指标分析、动态指标分析，支持用户批量处理数据，并确保每一步参数设置都有据可查。此外，平台的项目管理模块可清晰记录数据筛选标准、排除被试原因、分析版本等信息，极大提升了研究的透明度和可复现性。感兴趣可联系咨询以及预约产品演示。

结果  

人口学和临床特征 

最终的影像和相关性分析纳入了52名子宫腺肌症伴痛经患者和52名健康对照受试者。1名子宫腺肌症伴痛经患者和2名健康对照受试者因磁共振成像不耐受被排除，另有2名子宫腺肌症伴痛经患者因磁共振成像上的脑解剖异常被排除。子宫腺肌症伴痛经患者的血清CA125水平高于正常范围，而平均血红蛋白水平低于正常值。两组之间在年龄和教育程度方面无显著差异（p > 0.05），而子宫腺肌症伴痛经患者的汉密尔顿焦虑量表和汉密尔顿抑郁量表评分显著高于健康对照组（p < 0.05）（表1）。

sReHo的组间差异  

与健康对照组相比，子宫腺肌症伴痛经患者在右侧梭状回显示出显著更高的sReHo值（p < 0.001），在双侧缘上回显示出更低的sReHo值（p < 0.001）（表2；图1）。

dReHo的组间差异  

与健康对照组相比，子宫腺肌症伴痛经患者在右侧梭状回、右侧小脑_4_5、右侧海马、左侧额中回显示出显著更高的dReHo。相反，在多个脑区发现降低的dReHo，包括双侧缘上回、双侧角回、左侧额下回眶部、左侧额下回三角部和左侧额下回岛盖部（表2；图2）。

相关性分析 

在患者组中，右侧梭状回的sReHo值与视觉模拟量表评分之间存在显著正相关（r = 0.539, p < 0.001）（图3(A-1)），右侧梭状回的dReHo值与视觉模拟量表评分之间存在显著正相关（r = 0.797, p < 0.001）（图3(A-2)），右侧梭状回的dReHo值与汉密尔顿焦虑量表评分之间存在显著正相关（r = 0.442, p = 0.001）（图3(A-3)），右侧小脑_4_5的dReHo值与汉密尔顿焦虑量表评分之间存在显著正相关（r = 0.555, p < 0.001）（图3(B)），右侧海马的dReHo值与汉密尔顿抑郁量表评分之间存在显著正相关（r = 0.861, p < 0.001）（图3(C-1)），右侧海马的dReHo值与汉密尔顿焦虑量表评分之间存在显著正相关（r = 0.666, p < 0.001）（图3(C-2)）。然而，子宫腺肌症患者中的血清CA125和血红蛋白水平与静态或动态脑功能指标未显示相关性，此研究初步忽略了这一方面。

 讨论  

此研究基于sReHo和dReHo分析，识别了子宫腺肌症伴痛经患者中多个表现出异常自发活动和同步性的脑区，包括右侧梭状回、右侧小脑、右侧海马、左侧额中回、左侧额下回和双侧顶下小叶。此外，海马、梭状回和小脑的ReHo值与临床特征显著相关，强烈提示局部内在兴奋性和回路组织的区域变化有助于症状表达和严重程度。

此研究观察到右侧海马和右侧梭状回出现显著异常。既往研究表明，调节海马内信号蛋白的表达水平会影响小鼠的疼痛敏感性，表明其参与疼痛调节。Tan等人发现三叉神经痛患者右侧海马的各向异性分数和sReHo增加，而Baliki等人报告了多种慢性疼痛状态患者海马灰质密度降低。此外，梭状回结构的改变与慢性疼痛综合征相关，包括周围神经病理性疼痛、下背痛和伴先兆偏头痛患者的VBM测量的灰质体积增大。Ter Minassian等人将梭状回识别为在疼痛感知期间激活的默认模式网络中的关键节点，并发现梭状回活性与疼痛强度评级呈负相关。此研究结果与既往研究一致，提示海马和梭状回参与慢性疼痛综合征。此外，梭状回与疼痛严重程度之间的正相关表明，子宫腺肌症伴痛经患者中梭状回内与疼痛相关的功能回路异常。此外，梭状回的dReHo值与疼痛严重程度之间的正相关进一步表明子宫腺肌症伴痛经患者中梭状回内与疼痛相关的功能回路异常。

研究还观察到额叶和顶叶存在异常的自发性脑活动，涉及左侧额下回、左侧额下回（包括眶额下回、额下回前部和额下回后部）以及双侧顶下小叶。这些相互连接的脑区参与认知功能、情绪调节和疼痛编码，已被证实与多种慢性疼痛疾病相关。

Zhang等人报道，原发性痛经患者的双侧额下回体素镜像同伦功能连接显著升高；他们进一步发现疼痛严重程度与左侧额下回和右侧扣带回之间的连接增强呈负相关。Dumkrieger等人在持续性创伤后头痛患者中发现，头痛患病年限与左侧缘上回 的静态功能连接性显著相关，头痛频率与右侧缘上回 的动态功能连接性亦存在显著关联。Alhajri等人指出，在紧张性疼痛期间，角回在α和β频率下的动态连接性降低，表明角回可能参与持续性疼痛状态的产生或维持。此研究结果表明，额叶和顶叶这些异常的局部脑活动可能与子宫腺肌症伴痛经患者的疼痛症状相关。

此外，在子宫腺肌症伴痛经患者中检测到右侧小脑的dReHo增加，这与先前将小脑与疼痛处理多个方面相关联的研究一致。动物研究已证明小脑参与调节疼痛信号的脊髓传递。一项人类功能磁共振成像研究将小脑活动与疼痛感知和情绪处理联系起来。鉴于子宫腺肌症相关疼痛的复杂性质，以内脏和腹膜神经纤维的中枢和外周敏化为特征，右侧小脑ReHo增加可能反映了子宫腺肌症伴痛经患者增强的疼痛敏感性。

有趣的是，此研究发现ReHo值与汉密尔顿焦虑量表和汉密尔顿抑郁量表测量的抑郁和焦虑症状严重程度之间存在强烈且高度显著的正相关。既往研究也将海马、梭状回和小脑与焦虑、抑郁和情绪识别联系起来。Jung等人的一项VBM研究也发现精神分裂症谱系精神病患者梭状回和海马体积减少，这与面部情绪和情绪强度的识别受损相关。Stanca等人的一篇综述认为小脑参与视觉、听觉和自我运动感知以及涉及焦虑、抑郁和双相障碍的情绪处理。另一方面，小脑、梭状回、海马、额下回和顶下回被认为是处理疼痛相关共情的核心区域。这表明视觉刺激可以唤起增强的疼痛反应和恐惧。子宫腺肌症伴痛经患者常处于情绪唤起状态，因此容易对月经疼痛复发和/或月经前下腹痛产生负面想法。因此，此研究推测海马、梭状回、小脑、额下回和顶下回的异常自发激活可能与子宫腺肌症伴痛经个体中精神压力诱导的负性情绪状态（如焦虑、抑郁和不良共情心理效应）的传递相关。具体而言，海马和梭状回中ReHo的增加可能表明这些患者对疼痛的敏感性增加和情绪处理增强，反映了对疼痛和情绪困扰的意识增强。相反，前额叶皮层等区域ReHo的降低可能表明对疼痛和情绪挑战的敏感性降低，或对这些持续性刺激的适应不良神经反应。因此，不同脑区中ReHo改变的不同模式可能反映了子宫腺肌症伴痛经患者中疼痛感知和情绪调节之间的复杂相互作用，涉及适应性和适应不良的神经机制。此研究有几个局限性。首先，尽管此研究在入组时排除了有精神疾病史的子宫腺肌症伴痛经患者，但基线的汉密尔顿焦虑量表和汉密尔顿抑郁量表评分仍显著高于健康对照受试者，可能是因为所有子宫腺肌症伴痛经患者均在子宫栓塞术前进行检查。未来的研究将纳入非术前的子宫腺肌症伴痛经患者。其次，子宫腺肌症伴痛经患者的病程可能影响脑功能，但目前的研究未对该因素进行系统分层。未来的研究将受益于基于病程的更精细亚组分析，以阐明其对ReHo改变的影响。第三，所有子宫腺肌症伴痛经患者在子宫动脉栓塞前都接受过既往治疗，这可能影响了他们的基线情绪状态和神经活动。这种术前状态可能是一个潜在的混杂变量。未来的研究应致力于纳入未接受过治疗的子宫腺肌症伴痛经患者，并进行更细粒度的亚组分析，以评估治疗前病程、特定药物类别、治疗持续时间和生活方式因素对sReHo和dReHo模式的潜在影响。第四，横断面研究设计无法得出因果关系的结论。需要纵向研究来验证这些发现的可靠性并揭示其机制意义。第五，健康对照组通过磁共振成像而非病理学排除子宫腺肌症，因此早期或轻度病例可能被纳入对照者中。第六，缺乏先验功效分析可能导致样本量不足以确保足够的统计功效。未来的研究应采用更大规模、严格计算样本量的队列来验证和加强此研究结果的稳健性。

结论  

这项基于sReHo和dReHo分析的研究揭示了子宫腺肌症伴痛经患者异常的局部脑活动，这与疼痛感知和情绪障碍显著相关。结果表明，局部脑功能异常可能在子宫腺肌症伴痛经患者的慢性疼痛和情绪调节障碍中发挥关键作用，并且ReHo指标可以作为潜在的神经影像生物标志物。ReHo反映局部神经活动，但不能捕捉更广泛的脑网络交互。未来的研究将扩展到脑网络分析，以更好地理解这些局部异常在子宫腺肌症伴痛经慢性疼痛和情绪调节中的作用。