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1. 引言

注意缺陷/多动障碍是一种复杂的神经发育障碍，其特征为注意力不集中、多动和冲动行为问题。其在儿童中的患病率约为 5-7%，对学习和发展有显著影响。多动症的病因受遗传因素的强烈影响，双胞胎研究估计其遗传率约为 74%。此外，中枢多巴胺系统功能障碍是多动症病因学中最合理的假说之一。常用的药物如哌甲酯也支持这一点，该药物作用于多动症的皮层和皮层下多巴胺能系统。因此，探索涉及多巴胺能通路的遗传变异将大大增强对多动症发病机制的理解。

在多巴胺相关基因中，多巴胺 D4 受体基因是一个强有力的候选基因，因为它在突触后多巴胺信号传导中起作用，并参与认知和情绪功能。DRD4 研究最广泛的变异是外显子 3 可变数目串联重复序列，其中 48 碱基对片段重复 2 到 11 次。这些重复影响受体第三个细胞内环的结构，从而影响多巴胺结合亲和力。与多巴胺敏感性降低相关的 7 次重复等位基因与 ADHD 风险增加有关。然而，在亚洲人群中，7R 等位基因罕见，而 2 次重复等位基因被认为是 ADHD 风险等位基因，表现出同样迟钝的多巴胺反应。尽管存在种族差异，但 2R 和 7R 等位基因显示出相似的生化特征和风险特征，提示功能相似性。DRD4 主要在前额叶皮层表达，包括前扣带和眶额皮层，这些是 ADHD 中常见的关键脑区。行为上，2R 等位基因与更严重的 ADHD 症状和更差的治疗结局相关。与此同时，单胺氧化酶 A 基因在单胺类神经递质（包括多巴胺）的分解代谢中起关键作用，并且也在额叶皮层高表达。其研究最广泛的变异是启动子区域的一个 30 bp 上游 VNTR，与冲动和攻击性相关。体外模型表明，MAOA uVNTR 多态性通过影响转录效率和酶表达来影响突触多巴胺水平。根据转录效率，uVNTR多态性分为两种类型：高表达 MAOA-H 和低表达MAOA-L。然而，在台湾和韩国人群中的研究报告了相反的模式，4R/4.5R 显示比 3R/3.5R 或 2R/2.5R 更低的活性。将 MAOA uVNTR 与 ADHD 联系起来的证据不一致，MAOA-L 和 MAOA-H 均与儿童ADHD 相关。这些在不同人群中的异质性发现强调了在独立队列中进一步研究的必要性，以阐明 DRD4 和 MAOA 基因多态性在ADHD 中的作用。

越来越多的遗传神经影像学研究，尤其是使用功能磁共振成像的研究，已被开展以弥合多巴胺能基因与其行为关联之间的差距。大多数先前研究聚焦于西方人群中的 7R 等位基因，而近期研究转向检查东亚人群中的 DRD4 2R 等位基因。例如，DRD4 2R 等位基因已与各种脑网络和广泛的内在神经回路异常相关联，如额叶-纹状体-小脑环和前额叶皮层回路。进一步研究证实了与健康对照相比，DRD4 基因型对 ADHD 儿童脑网络功能整合的差异性调节效应。然而，检查 ADHD 中 MAOA uVNTR 多态性的功能磁共振成像研究相对稀缺。最近，一项静息态功能磁共振成像研究发现，MAOA uVNTR 多态性显著影响成年 ADHD 患者前扣带皮层与右侧颞中回之间的功能连接。这些发现从单一遗传变异的角度强调了遗传因素在塑造大脑神经结构网络中的重要性。然而，ADHD 涉及多个基因，它们的相互作用可能揭示患病儿童中受破坏的通路和网络。因此，考虑基因-基因相互作用是理解其神经机制的关键。

静态局部一致性 (sReHo)测量静息态功能磁共振成像中局部血氧水平依赖信号的同步性，并已在 ADHD 儿童的关键脑网络中揭示异常连接，包括默认模式网络和额叶-基底节环路。此外，sReHo 已被用于识别 ADHD 亚型之间局部脑功能的差异，并评估治疗效果。然而，静态分析方法无法捕捉脑活动的自发和持续动态波动，即使在静息状态下也是如此。为了解决这一问题，动态 ReHo 通过纳入不同时间窗口局部同步的时间变异性，扩展了传统的 sReHo。从动态角度来看，dReHo 有效评估了各种精神和神经退行性疾病（包括 ADHD、精神分裂症和阿尔茨海默病）中区域神经活动异常的时间变异性。通过结合静态和动态指标，在眶额皮层等区域观察到了频带与 ADHD 亚型之间的显著交互效应。总体而言，sReHo 反映了对大规模整合和认知功能至关重要的短程连接，而 dReHo 捕捉动态的局部神经活动。这些静态和动态测量共同提供了对 ADHD 神经生理功能障碍的更全面理解。

考虑到 DRD4 和 MAOA 在多巴胺能通路中的作用，以及这两个基因在亚洲人群中的特异性，此研究旨在使用 sReHo 和 dReHo 探讨中国ADHD 儿童中这些多巴胺能基因的交互脑效应。此外，此研究将探讨 DRD4 和 MAOA 相关脑改变与注意和控制功能之间的关系，目标是识别 ADHD 儿童中的基因-脑-行为关系。此研究假设前额叶皮层是与 DRD4 和 MAOA 相关的关键脑区，主要有两个原因：（1）如前所述，这两个基因在前额叶皮层均显示相对较高的表达水平；（2）该区域持续表现出与 ADHD 相关的功能和结构异常。

2. 材料与方法

2.1. 参与者

此研究从温州医科大学附属医院和当地小学招募了 104 名未用药 ADHD 儿童和 33 名年龄和性别严格匹配的健康对照者。所有参与者于 2016 年 3 月至 2019 年 11 月期间招募。此研究使用 DSM-5 作为 ADHD 儿童的诊断标准。同时，由一位经验丰富的精神科医生使用学龄儿童情感障碍和精神分裂症儿童版终身访谈对儿童及其父母进行访谈，以确保 ADHD 的诊断。

所有参与者均为右利手和中国汉族。所有受试者的纳入标准为：（1）根据中国儿童韦氏智力量表修订版，全量表智商得分大于 80；（2）无伴随意识丧失的头部外伤史；（3）无任何精神药物使用史；（4）无当前共病的精神障碍，包括情感障碍、对立违抗性障碍、抽动秽语综合征、品行障碍或任何其他轴 I 精神障碍；（5）无神经系统疾病或其他严重疾病史。此外，健康对照者被要求无精神障碍史。

所有父母完成了 Conners 父母评定量表修订版，用于评估儿童的行为问题，如冲动-多动和多动指数。同时，此研究进一步使用斯旺森-诺兰-佩勒姆第四版问卷(SNAP- IV)评估ADHD 症状。SNAP-IV 是一个 90 条目的症状量表，包括注意力不集中、多动/冲动和对立/违抗的 ADHD 子量表以及每个领域的总结问题，每个条目使用四点李克特量表测量。SNAP-IV 显示出良好到优秀的内部一致性，并已被验证可用作 ADHD 随机对照试验的结局指标。

在研究进行之前，温州医科大学附属第一医院医学伦理委员会批准了知情同意书。所有参与者及其父母均充分了解了此研究的目的和程序，并获得了父母的书面知情同意书。

表 1 和表 2 总结了 ADHD 与 HC 比较以及随后ADHD 组内基因交互分析的人口学和临床特征。

2.2. DNA 提取和基因分型

抽取 10 mL 外周静脉血为基因检测提供 DNA。使用 TIANGEN 试剂盒分析基因组 DNA。该程序采用基于聚合酶链反应的方案和短串联重复序列方法识别变异，包括 DRD4 外显子 3 中的 48 bp VNTR 和MAOA 启动子区域中的 30 bp 上游 VNTR。具体分析过程详见补充材料。

与西方白种人群的发现相反，使用台湾和韩国样本的研究表明，MAOA 4R 变体的转录活性显著低于 3R。后续分析使用了基于亚洲人群数据的 MAOA uVNTR 基因型分组。值得注意的是，有四名 ADHD 儿童未进行基因检测，六名具有中间 MAOA uVNTR 活性基因型的女性参与者被排除，以最小化潜在的混杂效应。因此，共有 94 名 ADHD 儿童被纳入基因交互分析。

2.3. MRI 数据采集和预处理

MRI 数据使用 3.0 特斯拉 MRI 扫描仪采集，配备 8 通道接收阵列头线圈。在整个扫描过程中，参与者被指示闭上眼睛，保持清醒，并尽量减少头部运动。使用泡沫垫限制头部运动，并佩戴耳塞以减少噪音干扰。扫描后通过自我报告确认，没有参与者在扫描期间入睡。全脑静息态功能磁共振成像数据使用梯度回波平面回波成像序列采集，参数如下：重复时间 = 2000 ms，回波时间 = 30 ms；翻转角 = 90°；视野 = 192 × 192 mm²；矩阵大小 = 64 × 64；33 层轴位；层厚= 4 mm，层间距 = 0.2 mm。rs-fMRI 包括 240 个时间点，连续进行 8 分钟。

所有 fMRI 图像最初都进行了质量检查，排除任何不完整或充满伪影的图像。rs-fMRI 数据预处理使用基于 MATLAB 的 DPABI 工具箱 V8.2 进行。具体而言，丢弃前十个时间点用于扫描仪校准和受试者适应，剩余 230个时间点。然后，进行进一步预处理：（1）层间时序校正，（2）为校正头动进行重排，头动 > 3 mm 或旋转 > 3° 的参与者将被排除在研究之外，（3）使用 EPI 模板空间归一化到 MNI 模板（重采样体素大小为 3×3×3 mm³），（4）回归掉多个噪声协变量，包括线性趋势、基于 Friston-24 模型估计的头动参数、白质信号和脑脊液信号，（5）时域带通滤波（0.01–0.08 Hz）。

2.4. 头动

除了在预处理阶段的基本图像质量检查和头动校正外，使用 Jenkinson 的相对均方根算法计算平均帧间位移（FD)以量化扫描过程中的头动。如果平均 FD 超过 0.2 mm，则排除该参与者。基于这一标准，研究的最终总样本为 104 名 ADHD 和 33 名 HC 儿童。平均 FD 作为协变量纳入后续统计分析，以进一步减少头动的影响。

2.5. sReHo 和 dReHo 计算

静态和动态 ReHo 计算均使用DPABI 工具箱进行。使用 Kendall 和谐系数评估每个体素与其 26 个最近邻体素时间序列的局部一致性。然后，将每个体素的 KCC 值除以全脑均值进行归一化。最后，使用半高全宽为 4 mm 的高斯核平滑 sReHo 图。

dReHo 使用滑动窗口方法计算，应用指定大小和形状的时间窗口。此外，计算 Kendall 和谐系数，评估每个体素的时间序列与其 26 个最近邻体素的关系。在每个时间窗口内，计算每个个体 ReHo 的变异系数图，以评估 ReHo 的变异性。随后，将体素 ReHo CV 图通过除以全脑均值进行标准化。最后，个体 dReHo 图也进行空间平滑。体素 k 的 CV 定义为以下公式：

其中x_t是体素 k 在时间窗口 t（t=1,2,…,n）上的ReHo 值；x_mean是x_t在所有时间窗口上的平均值。

太短或太长的窗口长度可能无法捕捉动态活动并提供对时间变化的稳健评估。传统上，基于窗口的分析范围从短至 10 秒到长至 180 秒。在此研究中，采用 32 TR 的滑动窗口，移位步长为 4 TR。为了考虑窗口长度和步长对结果的潜在影响，在验证分析中进一步设置了不同组合的窗口大小和滑动步长（窗口大小 = 32/50/70 TR，滑动步长 = 2 TR）来重复所有动态计算。

2.6. 统计分析

使用 SPSS 22.0 软件分析人口学和临床数据。使用 Kolmogorov-Smirnov 检验确定数据正态性。正态分布变量使用双尾独立样本t 检验，非正态分布变量使用 Mann-Whitney U 检验。统计学显著性设为 p < 0.05。

进行双样本t 检验比较 ADHD 和健康对照之间的 sReHo 和 dReHo。使用 ADHD 和 HC 组掩膜的重叠区域创建最终掩膜，确保 90% 的受试者在他们的 EPI 自动掩膜中包含体素。为了分析基因型对 ADHD 中内在脑局部连接和行为测量的影响，进行了双因素 ANCOVA，包括单因素“DRD4”、“MAOA”遗传效应和“DRD4 × MAOA”交互作用。年龄、性别、智商和 FD 值作为协变量纳入上述功能分析以消除对结果的混杂效应。使用 DPABI 中的 Viewer 模块可视化后，应用高斯随机场方法进行多重比较校正（P_voxel < 0.001, P_cluster < 0.05）。然而，如 Jia 等人所建议，较小的 p 值可能并不总能产生稳健的结果。因此，也记录了使用更宽松 GRF 阈值（P_voxel < 0.005, P_cluster< 0.05）的 ANCOVA 结果。

鉴于此研究的重点是 DRD4 和MAOA 之间的交互作用，在每个基因型组以及整个 ADHD 队列中进行了双尾 Pearson 相关分析。具体而言，检查了提取的显著团块的平均指数与神经认知表现的 Z分数之间的关系，统计显著性定义为 p < 0.05。

2.7. 中介分析

进行中介分析以探讨多巴胺基因变异、静态和动态指标以及 Conners 多动评分之间的潜在关系。在此研究中，DRD4 基因型作为自变量，MAOA 基因型状态作为调节变量，Conners 多动评分作为因变量。具有显著交互效应的静态和动态 ReHo 值作为中介变量。性别、年龄和智商作为协变量。使用 5000 次迭代的 Bootstrap 分析来校正置信区间的偏倚，如果 95% 置信区间在 p < 0.05 时不包含零值时，则认为间接效应显著。

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3. 结果

3.1. 参与者的人口学和临床特征

此研究分析了总共 137 名中国儿童（104 名ADHD 儿童和 33 名健康对照者）。需要强调的是，ADHD儿童未接受过哌甲酯等精神药物治疗。两组在年龄（p = 0.64）和性别（p = 0.09）方面无显著差异。根据临床观察，ADHD 儿童的智商显著低于健康对照者（p < 0.001）；而 CPRS 部分因子以及 IVA-CPT、SNAP-IV 各因子的得分均显著差于健康对照者（p ≤ 0.001）（表 1）。

如前所述，10 名 ADHD 儿童因缺乏遗传信息或携带中间 MAOA uVNTR 活性基因型而被排除。因此，94 名 ADHD 儿童被纳入 ANCOVA 分析。基于先前研究，此研究将 DRD4 分为 2R 和非 2R 等位基因携带组，而将MAOA 分为高活性组（3R，MAOA-H）和低活性组（4R，MAOA-L）。不同“DRD4”或“MAOA”基因型组之间在性别、年龄、智商和任何临床量表方面无显著差异。然而，此研究在CPRS 量表的冲动-多动和多动指数中发现了显著的遗传交互作用（p < 0.05）（表 2）。

3.2. ADHD 与 HC 之间 sReHo 和 dReHo 的差异

与健康对照相比，ADHD 组的 sReHo 在右侧颞下回和双侧直回显示显著增加，在右侧尾状核和右侧眶额皮层显示降低。对于 dReHo，在右侧尾状核和右侧直回有显著增加，在颞上回、左侧颞中回和右侧枕中回有显著降低（GRF校正，体素水平 P < 0.001，团块水平 P < 0.05）。在 sReHo 和 dReHo 结果之间观察到部分脑区重叠。

3.3. DRD4 和 MAOA 对 sReHo 和 dReHo 的交互遗传效应

此研究发现DRD4 基因型对左侧颞上回的 dReHo 有显著主效应。此外，在右侧额上回观察到 MAOA 基因型对 sReHo 和dReHo 的显著主效应。进一步地，在右侧额中回发现 DRD4 与 MAOA 基因型对dReHo 存在显著交互作用（GRF校正，体素水平 P < 0.001，团块水平 P < 0.05）。当应用更宽松的 GRF 阈值（体素水平 P < 0.005，团块水平 P < 0.05）时，在这些脑区也观察到了 sReHo 的差异。值得注意的是，sReHo 和 dReHo 的结果在ANCOVA 分析中均显示出一致的受影响脑区分布（图 1-2，表 4）。事后分析进一步揭示，在 DRD4 2R 和非 2R 亚组内，MAOA-H 和MAOA-L 组表现出相反的 ReHo 变化

3.4. 相关分析

在 ADHD的各基因型组中，未发现改变的 ReHo 与临床量表之间存在显著相关性。然而，ADHD 儿童的 MFG.R 的sReHo 值与 CPRS 的多动指数呈负相关 (r = −0.278, p = 0.007)。

3.5. 中介分析

如图所示，MFG.R 中改变的功能整合（sReHo）中介了 DRD4 和MAOA 变体对 CPRS 多动指数的交互效应（间接效应，β = 0.0776，95% 置换区间[−0.1734, −0.0029]）。

3.6. 验证结果

如补充表所示，使用不同窗口大小和滑动步长组合（窗口大小 = 32/50/70 TR，滑动步长 = 2 TR）的 dReHo 结果与当前主要发现相似。

4. 讨论

此研究探讨了DRD4 和 MAOA 基因之间的交互作用及其对 ADHD 儿童区域静态和动态脑一致性的影响，这一主题相对较少被探索。整合遗传数据、脑成像和临床评估，它揭示了 ADHD 中多巴胺能基因-脑-行为关系。静态和动态分析的结果一致，特别是在遗传效应方面，尽管一些发现仅在宽松阈值下显著。该研究的一个关键优势是其关注未用药的参与者，这最大限度地减少了先前治疗可能带来的混杂效应。此外，该研究承认了 DRD4 和 MAOA 等位基因分布的种族差异，提示需要进一步研究以探索这些遗传因素如何不同地影响来自不同种族背景的个体。这种多维方法增强了我们对 ADHD 神经生物学基础的遗传贡献的理解。

突触间隙中适度的多巴胺水平对于稳定神经表征和调节至关重要。在亚洲人群中，MAOA uVNTR 的短重复等位基因在体外表现出更高的转录活性，可能影响中枢多巴胺水平。此外，DRD4 受体变体在突触后多巴胺反应方面也不同，2R 变体显示较慢的信号传导。MAOA 和 DRD4 均主要在 PFC 中表达，包括前扣带和眶额皮层，这些区域与 ADHD 密切相关。PFC 整合来自皮层下通路的多巴胺能输入，并连接额顶叶和额颞叶网络，这些网络参与注意、情绪调节和高级认知功能。当前模型强调了最佳 PFC 功能对多巴胺可用性（通过 MAOA）和受体信号平衡（通过 DRD4）的重要性，过多和过少的多巴胺都会导致认知表现受损。

突触间隙中适度的多巴胺（DA）水平对于稳定神经表征和调节至关重要。在亚洲人群中，MAOA uVNTR基因的短重复等位基因在体外表现出更高的转录活性，这可能影响中枢多巴胺水平。此外，DRD4受体变异体（2R型与非2R型）在突触后多巴胺反应上也存在差异，其中2R变异体表现出更缓慢的信号传导。MAOA和DRD4主要表达于前额叶皮层（PFC），包括前扣带回皮层和眶额皮层，这些区域与ADHD密切相关。前额叶皮层整合来自皮层下通路的多巴胺能输入，并与参与注意力、情绪调节及高级认知功能的额顶叶和额颞叶网络相连。现有模型强调了多巴胺可用性（通过MAOA）和受体信号平衡（通过DRD4）对前额叶皮层最佳功能的重要性：多巴胺水平过高或过低均会导致认知表现受损。

在 ADHD中涉及的前额叶皮层关键区域右侧额中回（MFG.R）中，发现了MAOA 和 DRD4 基因之间的显著交互作用。先前的神经影像学研究一致表明，ADHD 的特征是多个神经网络的功能和结构异常，特别是在额叶-纹状体回路内。作为腹侧注意网络的核心枢纽，MFG 支持内外注意的灵活调节。MFG.R 中节点效率的增强已与症状缓解相关联，且其激活对哌甲酯治疗有反应，凸显了其临床相关性。此研究显示，在MAOA-H/DRD4-2R 和 MAOA-L/DRD4-non-2R 两组中，MFG.R 的区域特征均发生了改变。通过平均 sReHo 测量的短程连接支撑着长程网络整合和高级认知功能，而 dReHo 的变异系数则捕捉局部神经活动的动态波动，反映自发脑功能。具体而言，降低的平均静态 ReHo（sReHo）提示内在神经活动减弱，而升高的动态 ReHo 变异性（dReHo 的 CV）可能反映旨在维持网络稳定性的代偿性调节。此外，降低的 sReHo 与多动症状增加相关，提示 MFG.R 活动破坏与执行功能障碍有关。这些发现强调了 ADHD 的遗传和神经基础，并将右侧额中回（MFG.R）作为一个潜在的干预靶点。

事后分析揭示，在不同 MAOA 活性状态下，DRD4 基因型（2R vs. 非 2R）对 MFG.R 区域一致性的影响相反。根据双态理论，多巴胺在前额叶皮层中的效应取决于 D1样受体与 D2 样（包括 D4）受体活性之间的平衡，而该平衡部分受基线多巴胺水平的调节。在多巴胺可用性降低的条件下，D4 受体功能减弱的 ADHD 患者（DRD4-2R组）在 MFG.R 中表现出较低的 sReHo 和较高的 dReHo 值。相反，在多巴胺可用性充足的条件下，DRD4 非 2R 组表现出较低的 sReHo 和较高的 dReHo 值。这些发现提示，在多巴胺可用性较低的情况下，D4 受体激活的抑制作用可能对 PFC 功能不太有利。相比之下，当多巴胺水平充足时，D4 受体功能增强（非 2R）可能过度拮抗兴奋性 D1 活性。这些结果表明，无论是 D4 受体影响不足还是过度（取决于多巴胺可用性），都可能破坏 PFC 的功能整合。然而，也观察到了潜在的代偿效应，即高多巴胺水平下 D4 功能降低或低多巴胺水平下 D4 功能增加，可能部分地使 PFC 动力学正常化。中介分析进一步确定 MFG.R 的区域一致性是多巴胺基因变异与多动症状之间的中介变量，强调了其在连接多巴胺能调节与 ADHD 执行功能障碍中的核心作用。

除了这些交互作用之外，在位于 PFC 眶额区域的右侧额上回（SFG.R）中还发现了 MAOA 基因的显著主效应。MAOA 一直与攻击性和冲动性相关联，神经影像学研究将 PFC 和皮层边缘回路牵涉到这些行为中。SFG 参与执行控制和默认模式网络调节——这两者在 ADHD 中均受破坏。例如，静息态功能磁共振成像研究显示 ADHD 患者SFG 的度中心性降低。此研究先前的发现也揭示了 ADHD 儿童双侧 SFG 的异常功能结构，这与较差的认知控制相关。新兴的电生理学证据进一步暗示 MAOA通过调节皮层振荡以及与血清素能基因的相互作用来调节社会情感处理。与这些发现一致，此处观察到的SFG 中sReHo 和 dReHo 的改变可能反映了与 ADHD 中前额叶调节破坏相关的 MAOA 依赖性功能表型。

有趣的是，在ADHD 儿童中观察到了与 DRD4 2R 基因型相关的dReHo 在左侧 STG 中增加。这可能由 dReHo 比 sReHo 对检测局部脑功能更敏感来解释。根据 RT-PCR 发现，DRD4 在颞-边缘结构中也有相对较高的表达，这些结构一直与 ADHD 相关的结构和功能改变有关。支持这一点的是，Szobot 等人报道 DRD4 7R 携带者颞叶灌注升高，提示由于多巴胺能功能障碍的代偿性招募。类似地，此研究发现的 DRD4 2R 等位基因 ADHD 儿童中 dReHo 变异系数降低，提示局部一致性改善。这表明左侧 STG 可能作为脑网络内传入和传出连接的关键枢纽，支持这些个体中信息流的维持。这些发现凸显了 STG.L 作为 ADHD 中潜在代偿枢纽的作用，并提示了导致神经变异性和认知适应的基因型特异性机制。

值得注意的是，在更宽松的 GRF 阈值下，此研究还在右侧颞中回的 sReHo 中识别出 DRD4 × MAOA 交互作用。此外，在左侧中央后回发现 MAOA 对dReHo 的主效应。与先前研究一致，ADHD 与健康对照之间的组间比较揭示了尾状核、颞叶和眶额皮层的静态和动态 ReHo 改变。结合早期发现，这些显示显著遗传或诊断效应的区域在功能上涉及多个大规模脑网络，包括默认模式网络、额顶叶网络、注意网络和躯体运动网络。这些结果进一步支持了ADHD是一种涉及广泛网络层面功能障碍的神经发育障碍的概念，这种功能障碍可能受多巴胺能系统遗传变异的调节。

尽管有这些有希望的发现，但此研究有几个局限性值得注意。首先，相对较小的样本量可能限制研究结果的普适性。需要更大、更多样化的队列来重复和验证这些发现。其次，MAOA 基因位于 X 染色体上，并受X 失活影响。这对女性基于基因型的分析提出了挑战，可能降低该亚组中结果的可靠性。虽然此研究排除了具有杂合MAOA 基因型的女性以最小化偏倚，但这种方法也限制了样本的代表性。未来的研究应包括更多女性参与者，并直接研究X 失活机制，以更好地理解 MAOA 在女性 ADHD 中的作用。第三，虽然此研究聚焦于先前与 ADHD 相关的 DRD4 和MAOA 常见变异，但其他遗传多态性也可能有助于 ADHD 中的神经递质调节和脑功能。未来的研究应检查更广泛的基因位点，并整合多模态神经影像技术，以更全面地阐明 ADHD 的遗传和神经机制。第四，由于多巴胺基因的特定分布模式，此研究优先考虑了局部功能分析方法。然而，由于 ADHD 涉及多个网络的功能障碍，纳入网络层面分析可能提供进一步的见解。最后，这项遗传神经影像学研究的横断面设计排除了因果推断。需要进行纵向研究来跟踪与多巴胺能基因变异相关的脑改变的发展轨迹，并确定这些遗传和神经特征随时间如何演变。

5. 结论

总之，此研究为理解 ADHD 的遗传和神经生物学基础做出了宝贵贡献，同时强调了未来研究的重要方向。通过采用多模态方法——包括遗传、神经影像和行为数据——此研究揭示了 DRD4 和 MAOA 变体如何影响ADHD 中的区域脑功能。多巴胺可用性和受体功能对区域静态和动态脑功能的相互依赖可能有助于阐明 ADHD 中前额叶功能障碍的神经机制。这种方法可以揭示复杂的生物学通路，提高遗传预测的准确性，并为更具靶向性的干预铺平道路。随着该领域研究的进展，它具有揭示 ADHD 复杂遗传和神经结构的巨大潜力。