1. 引言

尽管精神药理学取得了显著进展，阴性症状仍然是精神分裂症最难应对的方面之一。约有50%-60%的精神分裂症患者受到这些症状的影响，它们显著影响临床和功能结局，包括长期生活质量。阴性症状以情感表达减少和动机缺失为特征，通常对现有治疗方法具有抵抗性，而阳性症状通常对抗精神病药物有反应。这种治疗抵抗，加之症状表现的复杂性和异质性，凸显了对客观生物标志物的迫切需求，以更好地表征和管理阴性症状。这类生物标志物可指导个体化治疗策略的开发，特别是针对以阴性症状为主的患者。

静息态功能磁共振成像为精神分裂症中脑连接改变提供了关键见解，一致发现默认模式网络、腹侧注意网络和额顶叶网络等网络中存在失连接。虽然静态功能连接将特定的网络改变与阴性症状严重程度联系起来——尤其是在奖赏相关区域和默认模式网络——但这些方法假设时间平稳性，可能忽略了大脑网络相互作用的动态特性。动机和表达缺陷被认为源于这些网络内不同的神经关联。相比之下，动态连接分析已证明网络配置的时间变异性，揭示了对精神分裂症相关失连接的重要见解。虽然滑动窗口方法在动态连接研究中被广泛采用，但它们在时间分辨率和稳定性方面存在固有局限性，特别是在表征快速状态转换时。此外，现有的动态方法在平衡时间敏感性与信噪比方面能力各异，这在一定程度上解释了为何这些方法在阴性症状研究中应用有限。这些方法学挑战凸显了对先进分析方法的需求，这些方法能够可靠地捕获大脑网络组织的时空动态。

共激活模式分析提供了一种有前景的替代方案，它将逐帧时间分辨率与保留全脑空间模式的能力相结合。共激活模式分析最初源于点过程分析方法，通过神经活动的不同快照来概念化大脑动态，其中基于空间相似性对单个功能磁共振成像体积进行聚类，以识别重复出现的激活模式。与在任意时间窗口上平均连接性的传统静态方法或滑动窗口方法不同，共激活模式分析通过将每个体积视为大脑活动的独立样本来保留功能磁共振成像数据的原生时间分辨率。这种数据驱动方法克服了传统滑动窗口方法的关键局限性，因为它直接捕获瞬时大脑状态而不产生时间平滑伪影，从而能够稳健地检测重复出现的网络配置及其时间演变。从技术上讲，共激活模式分析方法涉及对时间序列数据进行归一化，应用聚类算法来识别代表性大脑状态，并基于空间相关性将每个时间帧分配给其最佳匹配状态。通过这一聚类过程，该方法识别出代表性的激活模式或状态，并表征其空间配置和时间序列，使研究人员能够追踪大脑如何随时间在不同功能配置之间转换。共激活模式分析已被证明在量化快速状态转换方面具有独特优势，通过多种动态指标，包括驻留时间、出现率和转换概率。该方法的高时间敏感性允许检测网络参与模式的细微变化，同时保持跨分布式大脑系统的空间特异性。这些特性使共激活模式分析成为识别疾病特异性大脑网络动态改变及其与临床症状关联的有力工具。

此研究旨在通过CAP分析探讨精神分裂症以负性症状为主患者的动态网络特征。具体而言，此研究通过分析空间稳定性、时间动态变化及状态转换模式，揭示负性症状背后的潜在神经机制。此外，此研究还评估了动态网络特征作为神经影像学生物标志物在评估症状严重程度及指导靶向干预中的应用价值。基于精神分裂症患者时间动态变化特征的证据，此研究提出假设：与无以负性症状为主的患者及健康对照组相比，以负性症状为主的患者将表现出独特的CAP时间特征谱，包括默认模式网络（DMN）、显著性网络及感觉运动网络等关键网络中稳定性降低及转换模式改变。

2. 材料与方法

2.1 研究对象与临床评估

患者招募自上海市精神卫生中心，使用精神障碍诊断与统计手册第五版的结构化临床访谈确认精神分裂症诊断。在排除一名头部运动过度的精神分裂症患者后，最终样本包括96名参与者：34名健康对照，31名以阴性症状为主的精神分裂症患者，以及31名非阴性症状为主的精神分裂症患者。

所有参与者均为右利手，使用爱丁堡利手量表进行评估。使用阳性和阴性症状量表评估临床症状。阴性症状为主组定义为至少3个阴性症状量表项目评分>3或至少2个项目评分>4，且阳性症状量表评分<19。非阴性症状为主组由不符合阴性症状为主标准的患者组成。健康对照组招募自当地社区，并经过筛选排除有个人精神疾病史、神经系统疾病史、重大头部损伤史或近期物质滥用史的个体。所有参与者均提供书面知情同意书，该研究获得上海市精神卫生中心伦理委员会批准。

2.2 磁共振成像数据采集

神经影像数据在上海市精神卫生中心使用3特斯拉磁共振扫描仪采集。高分辨率T1加权结构图像通过磁化准备快速梯度回波序列获取，参数如下：重复时间=2530毫秒，回波时间=1.66毫秒，翻转角=7°，视野=256×256毫米，图像矩阵=256×256，体素大小=1×1×1立方毫米，182个矢状层。功能磁共振成像数据使用平面回波成像血氧水平依赖序列获取，参数如下：重复时间=2600毫秒，回波时间=30毫秒，采集矩阵=64×64，翻转角=90°，层厚=3.5毫米，视野=448×448毫米，体素大小=3.1×3.1×3.5毫米，40层，180个时间点。在静息态功能磁共振成像扫描期间，所有参与者被要求闭上眼睛、保持清醒、不思考任何特定事情。

2.3 功能磁共振成像数据预处理

功能磁共振成像数据预处理使用DPARSF软件进行。预处理步骤包括：(1) 移除前10个时间点；(2) 时间层校正和头动校正；(3) 将T1图像配准到功能磁共振成像数据；(4) 将T1图像分割为灰质、白质和脑脊液；(5) 将功能磁共振成像数据空间标准化到MNI空间；(6) 使用24个头动参数、平均白质信号和平均脑脊液信号进行协变量回归；(7) 去趋势；(8) 带通滤波；(9)使用6毫米半高全宽高斯核进行空间平滑。

预处理后，通过平均每个感兴趣区内所有体素的血氧水平依赖信号，从预处理的功能数据中提取区域特异性时间序列。分区方案整合了来自Schaefer图谱的400个皮层区域以及来自自动解剖标记图谱的8个皮层下区域。这8个皮层下区域被视为一个单独的网络，称为皮层下网络。这个全面的408区域分区方案旨在提供皮层和皮层下结构的平衡表征，同时保持跨区域的可比空间分辨率。皮层分区包括七个典型网络：视觉网络、感觉运动网络、背侧注意网络、突显/腹侧注意网络、边缘网络、控制网络和默认模式网络。这些网络最初是通过对静息态功能连接数据应用聚类算法得出的。

2.4 共激活模式分析

共激活模式分析作为一种逐帧分析方法实施，将单个时间点的功能磁共振成像数据视为一个独立的空间配置，能够直接表征瞬时大脑状态，无需时间平均。在此框架中，共激活模式中心代表通过聚类识别的特征性脑激活模式，而共激活模式状态表示单个时间点分配给其最佳匹配模式。共激活模式分析使用感兴趣区方法进行，采用开源“capcalc”软件包。分析涉及几个关键步骤：(1) 对单个受试者时间序列应用Z分数归一化，以消除感兴趣区之间的尺度差异；(2) 将健康对照组受试者的所有时间序列连接成一个大规模矩阵；(3) 应用改进的k-均值聚类算法识别共激活模式，将每个时间点视为一个408维向量；(4) 通过测试2到20个聚类范围并评估多个指标来确定最佳聚类数；(5) 聚类实施采用100次迭代、5次随机初始化，距离度量基于1减去皮尔逊相关系数，以捕获空间激活模式的相似性；(6) 聚类前通过主成分分析进行降维，使用默认设置保留8个主成分；(7) 将得到的聚类中心映射回大脑空间进行可视化和解释，归一化Z值图范围为-1到1。为确保跨组的状态定义一致，同时量化患者群体中的潜在改变，将源自健康对照组的聚类模式随后应用于精神分裂症组，方法是计算精神分裂症组每个时间帧与源自健康对照组的归一化共激活模式之间的空间相似性。每个时间帧被分配至具有最高相似性的共激活模式状态。

2.5 共激活模式状态的空间稳定性

空间稳定性分析量化每个共激活模式状态下激活模式的一致性，提供了对跨时间和跨受试者网络配置可靠性的见解。每个共激活模式状态的空间稳定性使用两种互补方法评估。首先，计算每个共激活模式状态下稳定区域的个体稳定激活率。稳定区域在组水平上被识别为在超过50%的受试者中显示一致正激活或负激活的区域。对于每个受试者，个体稳定激活率随后计算为在这些区域中保持稳定正激活或负激活的时间帧比例。其次，通过计算每个时间帧到共激活模式中心的距离来评估全局稳定性，距离定义为1减去皮尔逊相关系数。较低的平均距离表示较高的整体空间稳定性。这些指标共同提供了对共激活模式状态稳定性的全面视角，同时涉及区域一致性和全局一致性。

2.6 共激活模式状态的时间动态

时间动态分析表征大脑状态如何随时间演变，量化单个状态的持续性和不同网络配置之间的转换模式。为了研究共激活模式状态的时间特征，在个体水平上提取了几个动态特征。驻留时间定义为受试者在转换到另一个状态之前保持在特定共激活模式状态的平均持续时间，用于评估每个状态的稳定性。出现率表示每个共激活模式状态相对于总状态出现次数的频率，用于评估不同状态的普遍性。此外，推导出转换概率矩阵，量化不同共激活模式状态之间转换的可能性。为了捕获状态转换的复杂性，使用转换概率矩阵计算马尔可夫轨迹的熵。该指标提供了对共激活模式状态之间转换的可预测性和变异性的洞察，熵值越低表示状态之间的转换越确定。

2.7 共激活模式状态的空间相似性与转换动态

共激活模式状态的空间相似性使用皮尔逊相关系数量化。共激活模式之间的转换概率根据观察到的状态序列计算。为了评估转换的对称性，对所有状态对的前向和后向转换概率进行了相关分析。为了探究空间相似性较高的状态是否表现出优先转换，分析了空间相似性与对称化转换概率之间的相关性。此分析在组水平和个体水平上进行，重点关注状态间转换。组水平分析采用所有受试者的平均转换矩阵，而个体水平分析考虑特定于受试者的转换矩阵。在个体水平分析中，排除了负相关的共激活模式对以减少其对线性拟合的影响。这些分析旨在阐明大脑状态的空间组织与时间动态之间的关系。

2.8 可重复性分析

为确保研究结果的稳健性，此研究进行了几项补充验证分析。首先，评估了主成分分析维度对聚类性能的影响，通过比较使用不同数量主成分和全维数据的结果。其次，检验了不同聚类数下共激活模式动态的稳定性，以验证主要发现不依赖于特定的聚类数选择。第三，评估了从不同受试者群体推导共激活模式是否影响组差异的检测。第四，测试了不同脑分区方案下结果的稳定性。最后，使用独立的COBRE数据集进行外部验证，以评估研究结果的普适性。

2.9 统计分析

使人口统计学特征采用卡方检验对分类变量进行比较，连续变量采用单因素方差分析（ANOVA）。精神分裂症亚组间临床指标比较采用独立样本t检验。CAP动态特征的组间比较通过协方差分析（ANCOVA）进行，并控制年龄、性别及教育水平变量，事后采用Tukey HSD 检验。经年龄、性别及教育水平校正的部分Spearman相关性分析用于评估CAP特征与临床症状评分之间的关联性。Pearson相关性分析用于探究CAP状态空间相似性与对称化转移概率之间的关系。所有分析均针对精神分裂症亚组（SCH_Neg、SCH_Non_Neg）及全组精神分裂症患者（SCH）开展。

为控制多重比较问题，采用Benjamini-Hochberg程序进行错误发现率（FDR）校正。对于两组间比较（健康对照组 vs. 精神分裂症患者组），在每个CAP动态属性（如空间稳定性、时间动态性、转换概率）的所有特征中均应用FDR校正。涉及三组分析（健康对照组、精神分裂症患者组阴性对照组、精神分裂症患者组非阴性对照组）时，对各特征内事后两两检验（即健康对照组 vs. 精神分裂症患者组阴性对照组、健康对照组 vs. 精神分裂症患者组非阴性对照组、精神分裂症患者组阴性对照组 vs. 精神分裂症患者组非阴性对照组）的p值进行FDR校正。在与临床症状评分的相关性分析中，针对每种CAP特征类型下的各临床量表分别进行FDR校正。统计学显著性设定为p<0.05（双尾检验）。所有统计分析均使用Python（版本3.10.11）配合scipy（版本1.11.4）、statsmodels（版本0.14.2）及pingouin（版本0.5.4）软件包完成。

此外，为评估药物治疗的潜在影响，对具有可用用药信息的受试者进行了敏感性分析，将氯丙嗪等效剂量作为额外协变量纳入分析。同时，还开展了将病程时长作为协变量的平行分析。这些敏感性分析的更多细节详见支持信息部分。

在脑海科技云平台中，内置了共激活模式（Co-activation pattern, CAP）模块，支持用户批量处理数据，并确保每一步参数设置都有据可查。此外，平台的项目管理模块可清晰记录数据筛选标准、排除被试原因、分析版本等信息，极大提升了研究的透明度和可复现性。读者可对照思考如何在平台中实现类似的分析流程。感兴趣可联系预约产品演示。

3. 结果

3.1 人口学与临床特征

表1汇总了研究参与者的基线人口统计学特征与临床特征。三组（健康对照组、精神分裂症阴性组与精神分裂症非阴性组）在教育程度方面存在显著差异（F=5.34，p=0.006）。与精神分裂症非阴性组患者相比，精神分裂症阴性组患者表现出更高的 PANSS 阴性评分（t=4.78，p<0.001）、一般精神病理学评分（t=2.37，p=0.021）及总PANSS 评分（t=2.92，p=0.005）。

表1 | 研究参与者的人口统计学与临床特征

3.2 共激活模式状态及其空间模式

此研究采用共激活模式分析来探索功能磁共振成像数据中的动态共激活模式，通过时间上的k均值聚类从所有健康对照者中导出共激活模式。基于多种评估指标识别出八个不同的共激活模式状态，这些状态在不同功能网络上表现出独特的激活和失活空间模式。这些状态形成了四对具有相反空间配置的模式对。为了反映主要的网络贡献，每个共激活模式由其主要的正向和负向激活网络来描述，激活百分比通常高于20%，并按激活强度排序。第一对由CAP1 (VN+/SMN+/DMN+, CN-/SAN-) 和CAP6 (CN+/SAN+, DMN-/VN-/SMN-) 组成；第二对由CAP2 (SMN+/VN+, DMN-/CN-) 和CAP4 (DMN+/CN+, SMN-/VN-) 组成；第三对包括CAP3 (SMN+/SAN+, DMN-) 和CAP7 (DMN+/CN+, SMN-/SAN-)；第四对包含CAP5 (SMN+, DMN-/SMN-) 和CAP8 (SMN+/CN+, SMN-/DMN-)，它们具有相似的默认模式网络失活模式，但主要通过控制网络活动（在CAP8中显著，在CAP5中极小）以及通过多个其他具有相反激活模式的网络显示出相反的网络组织。这些反相关对强调了不同功能网络之间的动态相互作用，特别突出了默认模式网络、感觉运动网络和突显网络之间的拮抗关系。

图1 | 八种已鉴定CAPs的空间分布模式

图2 | HC组中CAP状态的空间相似性与转变动力学

3.3 共激活模式状态之间的转换概率与空间相似性

空间相似性分析识别出四对反相关的共激活模式状态（CAP1-CAP6、CAP2-CAP4、CAP3-CAP7、CAP5-CAP8），相关系数范围为-0.97至-0.99，表明每对状态内具有清晰的空间对称性。转移概率矩阵揭示了不同状态间的不同模式，其中CAP7和CAP1显示出最高的持续概率（分别为0.54和0.52），而CAP5显示出最低的持续概率（0.29）。状态间转移概率普遍较低（0.01-0.18），最常见的转移出现在CAP1-CAP2（0.18）和CAP4-CAP6（0.17）之间。值得注意的是，反相关共激活模式对之间的转移极小（0.001-0.03），表明这些对之间具有功能分离。组水平分析显示，空间相似性与对称化转移概率之间存在显著的正相关（r = 0.82, p < 0.001），在个体水平也观察到这种相关性（r = 0.59, p < 0.001）。对转移概率对称性的检验显示，在组水平（r = 0.57, p < 0.01）和个体水平（r = 0.16, p < 0.001）均存在正相关，个体水平的相关性较弱，表明共激活模式状态间的动态转移存在不对称性。

3.4 共激活模式状态的空间稳定性

各组之间的共激活模式空间稳定性存在显著差异。在全组比较（健康对照者 vs. 全体精神分裂症患者）中，精神分裂症患者在CAP2和CAP5中均表现出与共激活模式中心更大的距离，而与健康对照者相比在CAP4中则显示出更小的距离，尽管这些差异未通过错误发现率校正。类似地，与健康对照者相比，精神分裂症患者在CAP6中显示出更高的正iSAR。在亚组比较（健康对照者、精神分裂症阴性症状组、精神分裂症非阴性症状组）中，与健康对照者和精神分裂症非阴性症状组相比，精神分裂症阴性症状组的CAP2 iSAR较低，而两个患者亚组与健康对照者相比，CAP4到中心的距离均减小。

3.5 共激活模式状态的时间动态

各组之间的共激活模式状态时间动态存在显著差异。在全组比较（健康对照者 vs.全体精神分裂症患者）中，与精神分裂症患者相比，健康对照者的CAP3表现出更长的停留时间（p=0.006）。CAP3（p=0.007）、CAP5（p=0.006）和CAP7（p=0.019）的发生率存在显著差异。具体而言，与健康对照者相比，精神分裂症患者显示出更高的CAP3和CAP7发生率，而健康对照者则表现出更高的CAP5发生率。转移概率分析揭示了若干转移的差异：健康对照者在CAP3到CAP8、CAP4到CAP6以及CAP5自转移方面显示出更高的概率，而精神分裂症患者在CAP5到CAP6和CAP6到CAP3的转移方面表现出更高的概率。与精神分裂症患者相比，健康对照者在从多个状态向CAP3的转移中具有更高的马尔可夫轨迹熵，而在CAP2和CAP5自转移方面则具有更低的熵。

在亚组比较（健康对照者、精神分裂症阴性症状组、精神分裂症非阴性症状组）中，与健康对照者相比，两个患者组的CAP3停留时间均更短，其中精神分裂症阴性症状组表现出最显著的减少。在发生率方面，与健康对照者相比，精神分裂症阴性症状组患者显示出更高的CAP3发生率和更低的CAP5发生率。关于转移概率，与健康对照者和精神分裂症阴性症状组相比，精神分裂症非阴性症状组表现出增加的CAP1到CAP3转移，而健康对照者与两个患者组相比，在CAP4到CAP6和CAP5自转移方面显示出更高的概率。最值得注意的是，精神分裂症阴性症状组患者表现出独特的CAP5到CAP6转移模式，其概率显著高于健康对照者和精神分裂症非阴性症状组。马尔可夫轨迹熵分析显示，在向CAP3的多个转移中，两个患者组与健康对照者相比均表现出较低的熵值，其中精神分裂症阴性症状组显示出最一致的减少。

3.6 共激活模式特征与临床症状的相关性

经FDR校正后，在整个SCH组中观察到CAP特征与临床症状之间存在显著相关性。CAP7向中心距离与 PANSS 阳性评分呈正相关（r=0.343，p=0.032），而CAP3向中心距离则与阳性症状呈显著负相关（r=−0.366，p=0.032）。CAP8的发生率与 PANSS 阳性评分（r=0.430，p=0.005）、一般精神病理学特征（r=0.449，p=0.003）及总分（r=0.443，p=0.004）呈正相关。就转换概率而言，CAP5向CAP7的转换与 PANSS 阳性评分呈正相关（r=0.438，p=0.032），而CAP3向CAP1的转换则与阴性症状（r=−0.528，p=0.001）、一般精神病理学特征（r=−0.493，p=0.005）及总分（r=−0.526，p=0.001）呈显著负相关。

对精神分裂症（SCH）亚组的进一步分析揭示了显著差异模式。在SCH_Neg组中，经错误发现率（FDR）校正后未发现显著相关性。相比之下，SCH_Non_Neg组在FDR校正后显示CAP8发生率与所有PANSS 指标间存在强正相关性：阳性症状（r=0.647，p=0.002）、阴性症状（r=0.570，p=0.012）、一般精神病理学特征（r=0.630，p=0.003）及总分（r=0.668，p=0.001）（图6）。不同亚组间呈现的差异相关模式提示，不同精神分裂症亚型的症状表现可能由独特的神经生物学机制所驱动。

图3CAP状态的空间稳定性分析

3.7 共激活模式分析的可重复性

为了评估此研究发现结果的稳健性，研究者在多个方法学维度上进行了全面的可重复性分析。改变主成分分析维度（8、20、60个成分以及全数据）显示出一致的空间模式（r=0.98–1.0），并在所有条件下保持了时间动态方面的关键组间差异。比较不同的聚类数（k=6、7、8）显示，等效的共激活模式状态之间具有较高的空间对应性（r=0.68–0.95），并保留了显著的组间差异，特别是对于相应状态的发生率。对不同聚类来源（健康对照者、精神分裂症患者或两者合并）的分析表明，健康对照者来源的共激活模式在保持一致空间模式的同时，为检测疾病相关改变提供了最佳的敏感性。在多个脑分区方案上的测试证实，此研究结果对图谱选择具有稳健性，其中 Schaefer-408 图谱提供了更优的聚类质量。最后，使用独立 COBRE 数据集进行的外部验证显示，匹配的共激活模式状态之间具有强的空间对应性（r>0.90），并在两组比较（健康对照者 vs. 精神分裂症患者）中重复了时间动态方面的关键组间差异。

图4CAP状态的空间稳定性分析

3.8 药物与病程效应

检验抗精神病药物和病程影响的敏感性分析显示，这些因素对共激活模式特征具有差异性效应。在药物模型中，两组比较中先前显著的特征均未保留显著性；而在亚组比较中，仅精神分裂症阴性症状组与精神分裂症非阴性症状组之间在CAP2 iSAR上的差异仍保持显著（t=2.457, p=0.016）。病程模型保留了更多的显著发现，包括两组比较中的CAP5发生率（F=6.077, p=0.016）和多项马尔可夫轨迹熵指标。在亚组分析中，病程模型在CAP2 iSAR（健康对照者 vs. 精神分裂症阴性症状组，t=−2.25, p=0.027；精神分裂症阴性症状组 vs. 精神分裂症非阴性症状组，t=2.323, p=0.022）、CAP5发生率（健康对照者 vs. 精神分裂症阴性症状组，t=−2.56, p=0.012）以及CAP5到CAP6转移概率（健康对照者 vs. 精神分裂症阴性症状组，t=2.187, p=0.031；精神分裂症阴性症状组 vs. 精神分裂症非阴性症状组，t=−2.756, p=0.007）方面均保持了显著差异。

图5 | 三组比较中CAP状态的时间动态变化（HC、SCH_Neg、SCH_Non_Neg）

图6 | SCH_Non_Neg组中CAP特征与临床症状之间的显著相关性

4. 讨论

此研究采用CAP分析法探讨精神分裂症患者的动态网络特征，重点关注以负性症状为主导的患者群体。研究结果揭示了两种不同的网络破坏层次：总体疾病效应与症状特异性改变。在总体疾病层面，患者表现出空间稳定性改变，感觉运动相关网络（CAP2、CAP5）呈现更高变异性，而默认模式状态（CAP4）变异性降低。时间维度上，关键感觉运动-显著性状态（CAP3）呈现不稳定性，表现为停留时间缩短、出现频率增加，同时感觉运动主导状态（CAP5）发生率降低。在症状特异性层面，SCH_Neg组患者在感觉运动-视觉状态（CAP2）中表现出显著降低的空间稳定性特征。该组还存在严重的时间紊乱，包括CAP3停留时间急剧缩短、CAP5出现频率降低，以及从感觉运动状态向控制-显著性状态（CAP5→CAP6）的转换显著增加。整体疾病相关改变与亚组特异性模式之间的分离现象，凸显了精神分裂症神经功能障碍的异质性特征。

4.1 空间稳定性改变的神经机制

观察到的精神分裂症网络稳定性改变揭示了区域激活一致性和全局空间配置的不同破坏模式，表现为一般疾病效应和症状特异性特征。在一般疾病水平上，精神分裂症患者在维持感觉运动网络状态方面表现出受损的稳定性，在共激活模式2（感觉运动-视觉）和共激活模式5（感觉运动主导）中均显示出增加的空间变异性（到中心的更大距离）。特别值得注意的是负相关共激活模式2-共激活模式4对中平衡的破坏，精神分裂症患者表现出感觉运动-视觉处理的不稳定性（共激活模式2）与过度僵硬的默认-控制状态（共激活模式4）相耦合，这与健康对照保持的平衡稳定性形成对比。这种不平衡模式，连同感觉运动主导的共激活模式5的不稳定性，表明大脑在外部感觉和内部认知处理之间维持适当动态分离的能力存在根本性破坏。

至关重要的是，感觉运动-视觉状态（共激活模式2）的不稳定性在阴性症状为主组中最为显著，与对照组和非阴性症状为主组患者相比，该组显示出显著更低的区域激活一致性（个体稳定激活率）。这表明，虽然精神分裂症中存在感觉运动网络稳定性的普遍缺陷，但一种深刻且特异的无法持续激活感觉运动-视觉网络进行环境处理的能力，可能是阴性症状为主的独特神经特征。相比之下，整体患者组中控制-突显网络稳定性的增强（共激活模式6中正个体稳定激活率增加）可能暗示了一种代偿机制或网络失调的另一个方面，值得进一步研究。综合来看，虽然多种状态下的全局空间稳定性改变是该疾病进程的特征，但在以阴性症状为主的组别中，共激活模式2的特异性且显著的失稳现象揭示了精神分裂症症状异质性背后的关键机制——其中保留的感觉运动整合功能可能作为对抗阴性症状的保护性因素。

4.2 时间动态与临床意义

对时间动态的分析揭示了精神分裂症患者大脑网络状态的显著改变。在一般疾病水平上，共激活模式3（感觉运动-突显）的驻留时间缩短表明协调感觉运动和突显网络激活同时抑制默认模式活动的时间稳定性降低，这与在精神分裂症中观察到的感觉和知觉系统广泛的时间稳定性降低一致。改变的出现模式进一步表明从外部感觉处理向内认知状态的转变，表现为默认模式网络-控制状态（共激活模式7）出现增加，而以感觉运动主导状态（共激活模式5）为代价。这些时间特征通过状态转换模式的复杂改变得以体现。值得注意的是，患者表现出从感觉运动主导状态（共激活模式5）到控制-突显状态（共激活模式6）的转换增加，同时减少了其他状态之间的转换，如共激活模式4到共激活模式6。此外，网络动态的灵活性表现出多方面的失调；进入感觉运动-突显状态（共激活模式3）的路径变得更加僵硬和可预测（熵降低），而维持某些知觉状态的能力似乎受损（共激活模式2和共激活模式5自身转换的熵增加），反映了维持适应性行为所需的灵活网络配置的能力受到挑战。共激活模式3时间动态的改变，连同网络状态变化的整体模式，指向大规模大脑网络之间整合的破坏，这可能是感觉处理和与环境互动受损的基础。

阴性症状为主组患者表现出独特的时间特征，提示特定的病理生理机制。这在他们的状态转换动态中最为明显，其中阴性症状为主组表现出从感觉运动状态（共激活模式5）转换到控制-突显状态（共激活模式6）的概率显著增加。这表明一种深刻的无法持续参与感觉运动信息的能力，导致过度快速且可能是过早地招募高阶控制网络。这种不平衡的动态——知觉状态维持受损与认知控制的过度活跃转换相结合——可能直接构成阴性症状特征性表达减少和演化的基础。这一解释得到了来自数据的汇聚证据的支持：该组还表现出共激活模式3驻留时间最显著的减少和共激活模式5最低的出现率，以及进入共激活模式3的转换熵最一致降低，所有这些都指向维持稳定的、外部聚焦的大脑状态的核心缺陷。相比之下，非阴性症状为主组表现出不同的模式，从共激活模式1到共激活模式3的转换增加，可能反映了在知觉和认知状态之间保持一定程度灵活性的更具适应性的动态。然而，需要承认的是，阴性症状为主组还表现出更高的一般精神病理学评分。虽然观察到的时间模式与阴性症状特征高度一致，但未来的研究应旨在厘清阴性症状与整体疾病严重程度的独特贡献。这些独特的时间特征不仅推进了对症状特异性机制的理解，还为临床评估和治疗靶向提供了潜在的神经影像标志物。

4.3 临床相关性与症状特异性机制

此研究的相关分析揭示了网络动态与临床症状之间的复杂关系，突出了病理性和潜在适应性神经过程。在一般疾病水平上，网络不稳定性通过两种主要模式表现出来。首先，与内部思维和高阶控制相关的状态与更严重的症状相关。共激活模式7（默认模式网络-控制）的不稳定性和共激活模式8（认知-感觉运动整合）的更高出现率分别与更严重的阳性和一般精神病理学相关。这表明这些内部认知状态的过度参与可能导致临床症状。其次，也许更重要的是，此研究识别出一种潜在的保护性动态：从共激活模式3（感觉运动-突显）到共激活模式1（整合的视觉-感觉运动-默认模式网络）的更高转换概率与较低的阴性和一般症状评分强相关。这表明，从处理突显外部信息到更广泛的知觉和认知整合状态的高效转换能力，可能是对抗精神分裂症核心症状的关键韧性因素。

亚组分析揭示了两种不同的临床-神经特征，清晰地展示了该障碍的异质性。值得注意的是，阴性症状为主组在其显著的网络改变与症状严重程度之间未表现出显著相关性。这种分离为阴性症状为主的“特质样”模型提供了有力支持，即观察到的网络功能障碍（如共激活模式2不稳定和快速的共激活模式5到共激活模式6转换）代表了一种稳定、持久的神经生物学特征，而不是波动的状态依赖现象。与此形成鲜明对比的是，非阴性症状为主组表现出动态的、状态依赖的症状-网络关系。在此，共激活模式8的出现率与所有症状维度（包括阳性、阴性和一般精神病理学）强相关。这一发现至关重要，因为它直接解决了一般症状的潜在混杂影响，表明在该亚组中，共激活模式8的出现可能作为整体疾病严重程度的状态依赖标志物，而非特定于某一症状域的机制。这些不同的模式表明，阴性症状为主可能源于网络灵活性的稳定破坏，而严重程度较低的亚型中的其他症状可能源于状态依赖的网络失调，这种失调随整体疾病负担而变化。

4.4 药物与病程效应

在精神分裂症神经影像学中，一个关键的考虑因素是抗精神病药物和病程的潜在混杂影响。此研究的敏感性分析揭示了这些因素对共激活模式特征的不同影响。当控制氯丙嗪等效剂量时，初步分析中观察到的大多数组间差异，特别是在两组比较中，未保持统计学显著性。这一结果可能表明，一些观察到的网络动态受到药物的影响，或者抗精神病药物治疗可能部分正常化或掩盖了潜在的病理生理改变，而此研究的横断面设计无法完全区分这两种可能性。值得注意的是，即使在控制药物效应后，共激活模式2降低的区域稳定性（个体稳定激活率）仍稳健地区分了阴性症状为主组与非阴性症状为主组。这为以下观点提供了有力支持：感觉运动-视觉网络稳定性的这一特定缺陷是阴性症状为主亚型的核心特征，可能独立于典型的药物暴露。

相比之下，在控制病程后，更多的发现保持显著。至关重要的是，表征阴性症状为主组的关键时间特征——包括其较低的共激活模式5出现率，以及最重要的是，其从共激活模式5到共激活模式6的转换概率增加——仍然稳健。这些发现对病程影响的稳健性表明，它们不仅仅是疾病慢性化的结果。相反，它强化了以下解释：这些特定的时间动态，特别是从感觉运动状态到控制-突显状态的过度转换，可能代表了阴性症状表型的稳定、特质样神经标志物，而不是长期疾病的伪影。综上所述，虽然对药物敏感的发现需要谨慎解读，但此研究的敏感性分析强调了区分阴性症状为主患者的核心空间和暂时特征的稳健性，增强了其作为有效神经生物学靶点的潜力。

4.5 优势与局限

此研究的主要优势在于其全面确保研究结果稳健性和普适性的方法。共激活模式分析结果与大脑网络动态的既定原则一致，例如空间相似状态之间的优先转换和负相关网络的功能分离，这为研究方法提供了信心。至关重要的是，此研究进行了广泛的验证分析，这些分析证明了主要发现在不同分析选择（包括主成分分析维度、聚类数和分区方案）下的稳定性。此外，在独立COBRE数据集中成功重复了关键的时间动态改变，大大增强了研究结果的普适性。三组设计是另一个关键优势，使得能够将一般疾病相关效应与阴性症状特异性神经模式分离开来。

尽管如此，仍需承认若干局限性。首先，样本量相对较小，单中心设计可能限制研究结果的更广泛普适性。其次，虽然敏感性分析处理了药物和病程的影响，但数据的横断面性质排除了对其因果效应的确定性结论。观察到的一般精神病理学评分的组间差异也提示，将所有发现完全归因于阴性症状需要谨慎。最后，功能磁共振成像数据的时间分辨率可能无法完全捕获更快速的状态转换。未来的研究需要采用更大规模、多中心、纵向队列来证实这些发现，追踪其发展轨迹，并最终探索其作为治疗干预靶点的潜力。

4.6 结论

此研究的分析揭示了精神分裂症中动态网络破坏的不同模式，特别是与阴性症状相关的模式。以阴性症状为主的患者表现出感觉运动-视觉网络稳定性受损以及从感觉运动状态到控制-突显状态的过度转换。此外，这些网络改变独立于症状严重程度，表明稳定的特质样重组。相比之下，非阴性症状为主的患者保持了更具适应性的网络动态，其状态依赖的失调与临床症状相关，可能作为对抗阴性症状的保护因素。这些发现推进了对精神分裂症神经基础的理解，并为基于动态网络生物标志物开发靶向干预措施提供了基础。