本篇文献发表在Progress in Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry杂志。本公众号所发布内容旨在与大家分享学术新知，促进交流学习，版权归原作者或原出处所有，感谢各位学者的辛勤付出与研究成果。

1.引言

重性抑郁障碍是一种以大脑结构和功能广泛异常为特征的衰弱性异质性疾病。许多重性抑郁障碍患者同时存在焦虑症状，常被称为焦虑性抑郁。结构连接与功能连接网络改变之间的关系及其在重性抑郁障碍及其焦虑相关亚型中的作用，仍需进一步研究。  

结构连接与功能连接之间的耦合测量整合了来自两个网络的信息，能够比单独使用任一模态更敏感地检测异常。结构连接与功能连接网络具有相互依赖关系：结构连接网络反映白质纤维束完整性，是约束脑区间功能交互的基础框架；功能连接网络捕捉这些交互的时间一致性，可通过可塑性机制影响结构连接。因此，结构-功能耦合提供了大脑解剖结构与功能通讯之间相互作用的整合测量，较低的耦合反映连贯性丧失，较高的耦合意味着动态灵活性能力降低。临床实例显示，在全局和网络水平上存在结构-功能耦合改变并伴有异常拓扑特征：相对于健康对照，精神分裂症患者以及精神分裂症和双相障碍患者的年轻后代表现出全局结构-功能耦合增高和异常的富人俱乐部组织；特发性全面性癫痫患者和 心境正常的双相障碍患者表现出全局结构-功能耦合降低伴随功能模块化改变。全局结构-功能解耦可预测处于重性抑郁发作期的双相障碍患者的自杀风险，并有助于区分卒中后抑郁。此外，临床孤立综合征患者在突显网络、视觉网络和躯体运动网络中表现出结构-功能解耦及模块相关连接改变的纵向演变。  

此研究的主要目的是将该方法应用于重性抑郁障碍，评估多尺度的结构-功能耦合及其与拓扑特性和临床表现的关联。鉴于重性抑郁障碍患者的临床异质性，此研究还旨在探究这些测量指标在重性抑郁障碍临床亚型之间是否存在差异。此研究先前已识别出伴有烦躁或焦虑维度症状的重性抑郁障碍患者具有不同的功能连接模式。同时患有焦虑障碍诊断或存在阈下焦虑症状的重性抑郁障碍患者，可以从症状维度或临床亚型上定义为焦虑性抑郁，这既是常见的维度症状，也是重性抑郁障碍的一个独特临床亚型。与健康对照或非焦虑性抑郁相比，症状学定义的焦虑性抑郁患者在眶额皮层/额中皮层以及包括杏仁核、扣带回和海马在内的边缘区域表现出结构和功能改变。关于维度定义的焦虑性抑郁患者的有限研究报告了相对于非焦虑性抑郁或健康对照，颞顶叶区域的灰质体积增加，认知控制回路的过度活跃，以及默认模式网络的解离性连接模式。尽管在用药状态和定义标准上存在一些差异，这些发现提供了与焦虑性抑郁相关的大脑结构和功能异常的证据。更重要的是，焦虑性抑郁患者往往有更差的心理社会功能和治疗反应。因此，进一步研究与焦虑性抑郁相关的结构-功能耦合和拓扑特征对于揭示该亚型特异性的神经影像生物标志物至关重要，这可能有助于改善其诊断、预后和治疗。  

此研究在系统和区域水平上研究了未用药首发重性抑郁障碍患者和人口学匹配的健康对照者的结构-功能耦合和网络拓扑。对于表现出显著重性抑郁障碍-健康对照差异的结构-功能耦合的系统和区域，此研究通过亚组分析检验了它们在焦虑性抑郁亚型中的意义，并评估了它们与各组临床变量的关系。此研究还描述了相应的拓扑特征，并探讨了它们与结构-功能耦合的关系。此研究假设：重性抑郁障碍患者会在特定脑系统和区域中表现出结构-功能耦合改变，其中至少部分改变在不同亚型之间存在差异；显示结构-功能耦合异常的脑系统和区域会在结构和功能网络拓扑上表现出不同的改变；并且各亚型可能在改变的结构-功能耦合、网络拓扑和临床特征之间表现出不同的相关模式。  

2.方法

2.1.参与者

此研究从华西医院心理健康中心招募了93名首发重性抑郁障碍患者，并通过海报广告从当地社区招募了87名健康对照者。重性抑郁障碍的诊断采用 DSM-IV 轴 I 障碍结构化临床访谈进行确定，且无患者表现出轴 I 精神科共病。所有患者均未接受过精神药物治疗或心理治疗。临床症状严重程度采用 17 项汉密尔顿抑郁评定量表和 14 项汉密尔顿焦虑评定量表进行评估。所有患者汉密尔顿抑郁评定量表总分均 ≥ 17。健康对照者的纳入标准为：经结构化临床访谈非患者版确认无轴 I 障碍史；且无一级亲属有记录在案的精神疾病史。所有参与者的排除标准包括：年龄< 18 岁或 > 65 岁；有神经系统疾病史；有物质依赖或滥用史；显著的系统性疾病；妊娠；标准的磁共振成像禁忌症。 

此研究根据共病焦虑症状将重性抑郁障碍患者分为焦虑性抑郁和非焦虑性抑郁亚组。此研究使用了推荐的焦虑性抑郁维度定义，即 DSM 诊断的重性抑郁障碍且汉密尔顿抑郁评定量表中焦虑/躯体化评分 ≥ 7；具体而言，用于区分两组的焦虑/躯体化评分基于汉密尔顿抑郁评定量表中的 6 个条目：精神性焦虑，躯体性焦虑，胃肠道躯体症状，一般躯体症状，疑病，以及自知力。按照建议，此研究还使用了汉密尔顿焦虑量表以提供更全面的焦虑症状评估。 

2.2.图像数据采集

磁共振成像采集使用 3.0T 磁共振扫描仪（Siemens Trio, Erlangen, Germany），配备 8 通道相控阵头线圈。高分辨率 T1 加权结构图像采用三维磁化准备快速梯度回波序列采集：重复时间 1900 ms，回波时间 2.26 ms，翻转角 9°，176 层轴位，层厚 1 mm 无间隔，轴位视野 256×256 mm²，矩阵 256×256，体素大小 1×1×1 mm³。静息态功能磁共振成像数据采用梯度回波平面回波成像序列采集：重复时间 2000 ms，回波时间 30 ms，翻转角 90°，30 层，层厚 5 mm 无间隔，视野240×240 mm²，矩阵 64×64，体素大小3.75×3.75×5.00 mm³，总扫描 350秒（175 个 时间点）。弥散张量成像数据采用单次激发平面回波成像序列获得：40个非共线方向，b = 1000 s/mm²，外加两个 b = 0 的非加权像，重复时间 6800 ms，回波时间 93 ms，翻转角 90°，50 层，层厚3 mm 无间隔，视野230×230 mm²，矩阵 128×128，体素大小 1.8×1.8×3.0 mm³。 

2.3.数据预处理

结构磁共振成像数据使用 FreeSurfer 5.3.0 进行预处理。静息态功能磁共振成像数据按以下步骤预处理：使用 SPM12 进行层间时序校正；使用 FMRIB 软件库进行刚体头动校正；归一化；带通时域滤波（0.01-0.08 Hz）；回归噪声协变量（包括 6 个头动参数以及全脑、白质和脑脊液的平均时间序列）；使用 6 mm 半高全宽高斯核进行平滑。弥散张量成像数据使用 PANDA 工具包进行预处理，包含 FSL 的核心命令：通过向 b0 图像应用刚体变换校正头动和涡流伪影；估计弥散张量矩阵和各向异性分数图；将个体各向异性分数图配准到MNI 空间中的各向异性分数模板；使用 6 mm半高全宽高斯核进行平滑。 

2.4.质量控制

对于静息态功能磁共振成像数据，10 名重性抑郁障碍患者和 4 名健康对照者因过度头动被排除。此研究计算了每个体素的时间信号噪声比（TSNR），其定义为BOLD信号随时间变化的均值与标准差之比：采用较低数值以反映头部运动或其他导致数据不稳定的因素，因此我们排除了切片TSNR未达到>100标准的图像。如先前研究，此研究通过在后扣带回和两个运动区进行基于种子的全脑功能连接分析执行“合理性检查”；可接受的数据质量要求这些种子区域最显著的功能连接分别与默认模式网络和初级视觉/感觉运动网络相关：没有数据集未通过此项检查。此研究还检查了 PANDA 为每位参与者生成的快照图像，包括各向异性分数、T1、归一化到 MNI 空间的各向异性分数、归一化到 T1 的各向异性分数、归一化到 MNI 空间的 T1 以及个体分区图像；没有图像因此被排除。最终，80 名重性抑郁障碍患者和 80 名健康对照者被纳入分析。  

2.5.功能网络和结构网络的构建

与既往研究一致，为构建功能网络，全脑基于 AAL 解剖图谱划分为 90 个区域，每个区域代表一个网络节点。网络边的连接权重量化为每对节点平均时间序列之间的皮尔逊相关系数。对相关系数应用 Fisher's Z 变换，为每位参与者生成一个 90×90 的功能连接矩阵。为构建结构网络，在个体弥散张量成像图像上进行全脑白质确定性纤维追踪，角度阈值为45°，各向异性分数阈值为 0.2。与既往研究一致，结构网络边的连接权重由两个节点之间的总纤维束数量决定，为每位参与者生成一个 90×90 的结构连接矩阵。纤维束数量矩阵提供了节点间白质连接数量的信息，更适合评估结构网络的整体连接概况和网络拓扑。  

2.6.结构-功能耦合分析

结构-功能耦合被估计为结构网络和功能网络强度之间的相关系数。如流程图所示，对每位参与者，从结构连接矩阵中提取所有非零元素，并重新缩放为高斯分布。在结构连接与其对应的功能连接图谱之间进行皮尔逊相关分析，为每位参与者生成一个结构-功能耦合矩阵，每个矩阵元素代表特定脑区的区域结构-功能耦合。此研究还通过将 90 个脑区归类为 6 个解剖学定义的脑系统来评估系统水平的结构-功能耦合：额叶、枕叶、顶叶、前额叶、皮层下和颞叶系统。使用非参数置换检验比较重性抑郁障碍组和健康对照组之间的系统和区域结构-功能耦合，控制年龄和性别。将显示组间显著差异的脑系统和区域定义为感兴趣区，用于在重性抑郁障碍-焦虑组、重性抑郁障碍-非焦虑组和健康对照组之间使用方差分析和事后 Fisher's LSD 检验进行进一步的亚组分析。所有 P 值均使用FDR进行多重比较校正。 

2.7.探索性图论分析

此研究进一步分析了专门反映连接网络整合和分离属性的拓扑测量指标，以获得对重性抑郁障碍相关结构-功能耦合改变的病理生理学意义的补充性见解。在进行拓扑特征描述之前，对结构和功能网络都进行了阈值处理，以排除弱连接和潜在虚假连接的混杂效应。在系统水平，此研究将 6 个解剖学脑系统定义为模块。对于任何在重性抑郁障碍中表现出显著结构-功能耦合改变的模块，此研究量化了该模块内部连接边（模块内连接）及模块间连接边（模块间连接）的总数。在区域水平，对于任何表现出显著结构-功能耦合改变的区域，此研究评估了节点全局效率和节点局部效率，这些是用于评估网络节点信息传输能力的指标。  

2.8.相关分析

此研究在整体重性抑郁障碍组和两个亚组中，对改变的结构-功能耦合与人口学和临床变量以及拓扑特征进行了皮尔逊相关分析。组间相关系数的差异通过 Fisher r-to-z 转换进行检验。对于亚组分析，此研究聚焦于重性抑郁障碍-焦虑组和重性抑郁障碍-非焦虑组之间在结构-功能耦合和相关效应上的显著差异。  

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3.结果

3.1.临床和人口学特征

各组参与者在年龄和性别上无显著差异。重性抑郁障碍-焦虑组和重性抑郁障碍-非焦虑组基于汉密尔顿抑郁评定量表中的 6 条目焦虑/躯体化评分进行定义，因此焦虑/躯体化评分在重性抑郁障碍-焦虑组中高于重性抑郁障碍-非焦虑组。正如预期，在汉密尔顿抑郁评定量表总分和汉密尔顿焦虑量表评分上存在显著差异。  

3.2.结构-功能耦合的组间差异

在系统水平，与健康对照组相比，重性抑郁障碍患者顶叶系统的耦合显著降低，颞叶系统的耦合显著增加。在亚组分析中，这种颞叶耦合增加在重性抑郁障碍-焦虑组和重性抑郁障碍-非焦虑组中均可见到，但顶叶系统降低仅在重性抑郁障碍-焦虑组中相对于健康对照组可见。 

在区域水平，与健康对照组相比，重性抑郁障碍患者右侧海马和左侧颞上回的耦合显著增加，右侧中央后回和左侧角回的耦合显著降低。在亚组分析中，右侧海马的耦合在重性抑郁障碍-焦虑组中相对于重性抑郁障碍-非焦虑组和健康对照组均增加。两个重性抑郁障碍亚组相对于健康对照组均表现出左侧颞上回耦合增加、右侧中央后回和左侧角回耦合降低。 

3.3.图论拓扑属性的组间差异

对于表现出显著耦合改变的系统，在结构网络中，与健康对照组相比，整体重性抑郁障碍组的颞叶系统与顶叶、枕叶和皮层下系统的模块间连接增加，但与前额叶系统的连接减少。两个亚组相对于健康对照组也表现出颞叶-顶叶、颞叶-枕叶模块间结构连接增加，以及颞叶-前额叶模块间结构连接减少。值得注意的是，重性抑郁障碍-非焦虑亚组相对于重性抑郁障碍-焦虑亚组，颞叶-顶叶结构连接增加。在功能网络中，模块内和模块间连接未见显著改变。  

对于表现出显著耦合改变的颞顶叶区域，与健康对照组相比，整体重性抑郁障碍组和两个亚组在结构网络中均表现出右侧海马、右侧中央后回、左侧角回和左侧颞上回的节点全局效率降低，以及右侧海马的节点局部效率降低。整体重性抑郁障碍组和重性抑郁障碍-非焦虑亚组相对于健康对照组观察到右侧中央后回的节点局部效率降低。在功能网络中，重性抑郁障碍患者相对于健康对照组表现出右侧海马和左侧角回的节点局部效率降低，这一效应在亚组中未观察到。  

3.4.相关分析结果

在重性抑郁障碍-非焦虑亚组中，左侧颞上回的结构-功能耦合与焦虑/躯体化评分之间存在显著负相关，在重性抑郁障碍-焦虑组和整体重性抑郁障碍组中类似的趋势未达到统计学显著性。改变的结构-功能耦合与年龄、病程、汉密尔顿抑郁评定量表和汉密尔顿焦虑量表评分之间无显著相关性。  

在重性抑郁障碍-非焦虑组中，右侧海马的结构-功能耦合与节点全局效率之间存在显著正相关，这与重性抑郁障碍-焦虑组和健康对照组存在显著差异。在其他感兴趣区中，拓扑特征与结构-功能耦合之间没有显著相关性。  

4.讨论

在重性抑郁障碍中，此研究识别出多尺度的、主要在颞顶叶的结构-功能耦合改变：颞叶系统耦合增加，顶叶系统耦合降低，尤其影响右侧海马、左侧颞上回、右侧中央后回和左侧角回。重性抑郁障碍还显示出在这些表现出结构-功能耦合改变的脑系统和区域中，模块间结构连接紊乱以及结构网络效率受损。右侧海马结构-功能耦合的增加在重性抑郁障碍-焦虑组与重性抑郁障碍-非焦虑组之间表现出与结构网络效率的不同相关模式。此外，在重性抑郁障碍-非焦虑亚组内，左侧颞上回的结构-功能耦合与焦虑/躯体化评分之间存在显著负相关，类似的趋势在重性抑郁障碍-焦虑亚组和整体重性抑郁障碍组中未达到统计学显著性。此研究简要讨论了这些发现的一些潜在意义。  

重性抑郁障碍中颞叶系统结构-功能耦合的增加尤其涉及右侧海马和左侧颞上回。颞叶系统是连接主要结构系统的结构核心，构成了塑造情绪调节中大尺度脑动力学的基础。根据既往证据，这种增加的结构-功能耦合意味着对功能连接更强的结构约束，可能反映了颞叶区域功能动态重配置能力的降低，这可能有助于重性抑郁障碍中负性刺激调节失调和自杀倾向。颞叶系统与其他脑系统之间异常的模块间连接以及右侧海马和左侧颞上回在结构网络中效率的降低，补充了其他关于重性抑郁障碍颞叶区域模块组织紊乱和功能网络效率改变的证据。  

重性抑郁障碍中顶叶系统结构-功能耦合的降低主要涉及右侧中央后回和左侧角回，可能反映了局部结构和功能连接组的连贯性丧失。值得注意的是，尽管重性抑郁障碍具有这种结构-功能解耦的共同特征，但在左侧角回的功能网络和右侧中央后回的结构网络中观察到较低的节点局部效率。这种差异可能揭示了结构-功能解耦背后不同的网络分离改变。中央后回是初级躯体感觉皮层的所在位置，在与其他脑区连接的感觉运动处理和情绪调节中起着核心作用。首发未用药重性抑郁障碍患者右侧中央后回的神经活动降低，并且这种降低与经历躯体症状的重性抑郁障碍患者的躯体症状和抑郁症状严重程度相关。左侧角回是与语言处理相关的关键结构，作为重性抑郁障碍中缺陷的“心理理论”子网络的中枢枢纽，这支撑了重性抑郁障碍患者常见的社会认知损害。  

重性抑郁障碍-焦虑组和重性抑郁障碍-非焦虑组在右侧海马的结构-功能耦合以及颞叶与顶叶系统之间的结构模块间连接上存在差异。这与先前报道的这些亚组在颞顶叶区域灰质体积、情绪唤醒任务中的激活以及脑电图 alpha 不对称性方面的差异相平行。与重性抑郁障碍-非焦虑组相比，重性抑郁障碍-焦虑组右侧海马结构-功能耦合的增加可能支持半球不对称假说，该假说假定焦虑性抑郁中存在右侧半球过度活跃。海马在焦虑和抑郁相关的过程中至关重要，例如威胁处理、情绪调节和记忆。海马的结构和功能异常已被牵涉到焦虑和抑郁的病理学及其共病中。右侧海马灰质体积增加与重性抑郁障碍中的特质焦虑相关。海马灰质平均弥散率增加与共病广泛性焦虑障碍和重性抑郁障碍患者的焦虑和抑郁症状加重相关，这是由海马功能受损所介导的。此研究在该区域识别出的结构与功能连接之间的异常相互作用可能反映了重性抑郁障碍中焦虑相关紊乱的潜在神经基础。  

右侧海马结构-功能耦合与其结构网络中节点全局效率之间的相关性进一步阐明了这一点：信息传输和整合的主要缺陷可能主要存在于结构网络内部。然而，这特定于重性抑郁障碍-非焦虑组；抽象地说，这支持了与焦虑症状存在（或在该组中不存在）相关的神经模式的假设，这些神经模式是重性抑郁障碍个体中海马耦合与节点全局效率之间相互作用的基础。重性抑郁障碍-非焦虑组还显示出左侧颞上回结构-功能耦合与焦虑/躯体化评分之间的显著相关性，在重性抑郁障碍-焦虑组和整体重性抑郁障碍组中至少存在类似模式的提示。先前研究未发现全脑结构-功能耦合与临床症状之间存在显著关联，但此研究的发现提示左侧颞上回参与焦虑症状，特别是在没有显著共病焦虑的重性抑郁障碍患者中，这可能作为监测临床症状的影像生物标志物。  

此研究存在一些局限性。第一，重性抑郁障碍-焦虑组和重性抑郁障碍-非焦虑组的分类基于 DSM-IV SCID 诊断的重性抑郁障碍加上汉密尔顿抑郁评定量表焦虑/躯体化评分≥7，而非 DSM-V 中的焦虑困扰标定者；未来的研究可以有效地探讨不同标准的影响。第二，此研究的相关分析是探索性的，需要用更大的样本进行验证。第三，尽管 AAL 图谱在先前关于结构-功能耦合和图论的研究中已被广泛使用，但有证据表明网络连接和拓扑属性的计算高度依赖于所选的分区尺度。虽然这种依赖性并不意味着某种分区尺度本质上比另一种更优，但考虑其对结果可推广性和可重复性的潜在影响是重要的。第四，此研究选择了三个反映网络整合和分离属性的综合拓扑指标来探索结构-功能耦合改变的潜在病理生理学意义；额外的图论指标可以提供补充信息。最后，虽然此研究的发现支持重性抑郁障碍以多尺度结构-功能耦合改变以及结构和功能网络拓扑异常为特征的假设，但在此横断面设计中无法建立因果关系；纵向研究可能有助于确定因果关系，即拓扑改变是结构-功能耦合改变的原因还是结果。 

5.结论

结合多尺度结构-功能耦合和拓扑特征的测量，此研究发现与健康对照组相比，重性抑郁障碍患者在颞叶区域结构-功能耦合增加，顶叶区域耦合减少，并伴有结构模块化改变和网络效率降低。具体而言，右侧海马的结构-功能耦合在焦虑性抑郁患者与非焦虑性抑郁患者之间存在显著差异，并且在结构网络效率的相关模式上存在亚组差异。总体而言，此研究的发现为重性抑郁障碍患者结构连接与功能连接之间相互作用的拓扑相关改变提供了额外的见解，并强调了右侧海马耦合改变在焦虑性抑郁神经病理机制中的作用。