本篇文献发表在The Journal of Headache and Pain杂志。所发布内容旨在与大家分享学术新知，促进交流学习，版权归原作者或原出处所有，感谢各位学者的辛勤付出与研究成果。

引言

前庭性偏头痛是一种常见的神经系统疾病，以头痛和反复发作的眩晕为特征，并伴有恶心、呕吐和平衡障碍。它影响普通人群的1%-3%，是发作性眩晕的主要原因，也是第二常见的前庭综合征病因。尽管前庭性偏头痛对生活质量有显著影响，并给个人和社会带来沉重的经济负担，但它常常被漏诊，其潜在的病理生理学仍知之甚少。因此，探究前庭性偏头痛背后的神经机制并识别可靠的生物标志物，是提高受影响个体诊断准确性和治疗结局的关键步骤。

神经影像技术的发展显著增强了此研究对前庭性偏头痛神经机制的理解，其中基于体素的形态学测量成为结构研究中的主要方法。现有基于体素的形态学测量的证据将前庭性偏头痛与涉及前庭处理、疼痛调节和多感觉整合的脑区结构改变联系起来。然而，尽管提供了有价值的见解，基于体素的形态学测量仍有若干局限性，例如其对包含皮层厚度、折叠和表面积在内的灰质进行混合评估，抗噪声和错误分割能力较差，且其准确性受到体素网格有限分辨率和复杂结构边界部分容积效应的阻碍。为了解决这些问题，基于表面的形态学测量已成为评估皮层改变的一种更特异、更精确的方法。基于表面的形态学测量不仅提供关于皮层结构改变（即皮层厚度、折叠和表面积）的更详细信息，而且已被证明在检测灰质萎缩方面比基于体素的形态学测量更敏感和准确。

确实，有一项基于表面的形态学测量研究调查了前庭性偏头痛患者的皮层形态。它识别出双侧颞下回、左侧颞中回和右侧顶上小叶的皮层变薄，以及顶叶区域沟回深度减少。这些观察结果表明，参与多感觉整合的区域存在形态破坏，这可能与前庭性偏头痛症状和生活质量下降有关。然而，该研究涉及的患者和健康对照者样本量相对较小，这可能影响结果的普适性和统计功效。需要更大样本的额外研究来验证前庭性偏头痛皮层改变的可重复性及其与临床特征的关联。这是一个重要且有价值的研究领域，因为许多关于前庭性偏头痛的基于体素的形态学测量研究产生了高度异质且相互矛盾的结果，这很可能是由于小样本量和跨研究临床特征的不一致性所致。鉴于基于体素的形态学测量研究中的这些差异以及前庭性偏头痛的临床异质性，此研究假设基于表面的形态学测量在前庭性偏头痛中的发现也可能表现出类似的变异性。

此研究旨在通过使用基于表面的形态学测量方法在相对较大的样本中验证前庭性偏头痛的皮层形态改变，并探索其临床关联，从而检验此研究的假设。通过增加样本量，此研究力求增强统计稳健性，确认先前发现的可重复性，并可能揭示参与前庭性偏头痛病理生理学的新皮层区域。此外，鉴于机器学习在神经影像生物标志物识别中的重要性日益增加，此研究应用支持向量机分析来测试皮层特征能否区分前庭性偏头痛患者与健康对照者。选择支持向量机是因为它能在小样本量下稳健执行，其特征权重易于解释，并且在神经影像研究中被广泛采用并被视为基准方法。考虑到本探索性分析的初步性质，仅采用了支持向量机模型以保持方法学的简洁性。与先前研究相比，本工作中新引入基于支持向量机的分类可能有助于识别潜在的神经影像标志物及其可能的临床转化。

材料与方法 

参与者 

此研究已获得苏州大学第一附属医院伦理委员会批准（批准号：2021246）。所有参与者在纳入研究前均签署了书面知情同意书。本研究共纳入55名右利手的前庭性眩晕（VM）患者，这些患者均来自院眩晕与偏头痛门诊中心。所有患者均由同一位经验丰富的神经科医师（H.R.Z）根据Barany协会和国际头痛学会发布的诊断标准（ICHD -3 beta，附录）确诊。为排除周围性前庭功能障碍，研究进行了系列全面评估，包括视频眼震图检查、前庭冷热试验、视频头部冲动试验及听力测试。通过标准化问卷收集了所有参与者的人口统计学及临床信息，数据涵盖年龄、性别、教育水平、偏头痛与眩晕病程、头痛发作频率（以每月天数计）、10分视觉模拟评分法（VAS）、头晕功能障碍量表（DHI）、偏头痛功能障碍评估量表（MIDAS）、头痛影响量表-6（HIT-6）、患者健康问卷-9（PHQ -9）及广泛性焦虑障碍量表-7（GAD-7）等指标。所有患者均处于发作间期，即在MRI扫描前至少三天及扫描后一天内未出现偏头痛或眩晕发作。根据《国际头痛疾病分类》第三版（ICHD -3），所有患者均不符合慢性偏头痛的诊断标准。此外，所有患者均未使用任何预防性药物，且在研究期间也未接受任何治疗。部分患者（n=29）曾使用过治疗性药物，但为避免潜在混杂效应，在MRI扫描前三天内未服用任何药物。

此外，纳入了65名年龄、性别和教育水平相匹配的健康对照者。根据既定诊断指南，这些对照者无临床诊断的前庭疾病、偏头痛或其他原发性头痛疾病的个人或家族史。适用于患者组和对照组的排除标准包括左利手、其他神经或精神疾病、其他疼痛状况、药物或酒精滥用以及磁共振成像禁忌症。

磁共振成像采集 

所有参与者使用3.0 Tesla磁共振扫描仪（MAGNETOM Skyra，Siemens Healthcare，Erlangen，德国）配备16通道头颈联合线圈进行磁共振成像扫描。使用泡沫垫尽量减少头部运动，并提供耳塞以减少扫描噪音。指导参与者仰卧位静止不动、闭眼、在整个扫描过程中保持清醒和放松，并明确提醒避免任何头部运动。使用矢状位快速扰相梯度回波序列采集高分辨率T1加权解剖图像，参数如下：重复时间 = 2300 ms，回波时间= 2.98 ms，视野= 256×256 mm²，矩阵= 256×256，层厚= 1 mm，体素大小= 1×1×1 mm³，层数= 192。采集后，由两位经验丰富的放射科医生及时审查图像，以确认无明显结构异常。图像显示可见运动伪影或图像质量欠佳的参与者将被排除进一步分析，此研究中所有参与者均满足质量控制标准。

数据处理 

医学数字成像和通信格式的结构磁共振成像数据最初转换为神经影像信息学技术倡议文件。使用FreeSurfer（版本7.4.1）进行皮层基于表面的形态学测量分析，这是一套用于自动皮层表面重建和标准化的软件。每位参与者的数据经过约20小时的预处理，包括运动校正、颅骨剥离、转换到Talairach空间、灰质和白质组织分割、强度归一化、灰白边界曲面细分、自动拓扑校正和表面变形。所有图像均进行视觉检查以识别潜在的重建问题，如颅骨剥离失败、重大分割缺陷或白质和软脑膜表面重建不准确。检测到的表面不准确性使用FreeSurfer的编辑工具手动校正，然后通过FreeSurfer流程重新处理图像。重复此迭代过程直到所有表面误差得到解决。

预处理后，计算皮层厚度、曲率、表面积和局部脑回指数，随后配准到fsaverage标准空间。局部脑回指数使用5 mm半高全宽高斯核进行平滑，而其他指标（即皮层厚度、曲率和表面积）使用10 mm半高全宽高斯核进行平滑。

统计分析 

进行顶点水平双样本t检验，以前庭性偏头痛患者与健康对照者之间皮层形态特征（包括皮层厚度、曲率、表面积和局部脑回指数）的组间差异，在BrainStat工具箱中进行评估。以年龄、性别和教育水平作为协变量以校正潜在混杂因素。使用随机场理论进行全皮层多重比较校正确定统计学显著性，顶点水平阈值p < 0.001，团块水平阈值p < 0.05。存活的团块根据Desikan-Killiany图谱进行标记，并报告其团块大小、峰值t值和MNI空间中的峰值坐标。

为进一步探讨前庭性偏头痛患者皮层形态改变的临床相关性，提取前庭性偏头痛队列中每个个体在每个显著团块内的平均指标值。使用R软件进行偏相关分析，控制年龄、性别和教育水平，以检验这些皮层形态测量指标与临床变量之间的关系。统计学显著性设为p < 0.05（经FDR校正后），即fdr校正后p值 < 0.05(p_FDR)。

使用SPSS软件分析人口学和临床数据。对于连续变量，首先使用Shapiro-Wilk检验评估数据正态性。然后，对于正态分布数据使用双样本t检验，对于非正态分布数据使用Mann-Whitney U检验，评估前庭性偏头痛患者与健康对照者之间的组间差异。对于分类变量，适当时使用卡方检验或Fisher精确检验。统计学显著性设为p < 0.05。

机器学习分类分析 

为进一步确定皮层形态特征是否可作为区分前庭性偏头痛患者与健康对照者的潜在神经影像标志物，使用LIBSVM工具箱进行支持向量机分类分析。分类器使用显示显著组间差异的已识别皮层形态特征的组合进行训练。参与者标记为：前庭性偏头痛患者为1，健康对照者为-1。模型拟合前，使用最小-最大缩放将所有特征归一化到0-1范围，缩放参数从训练数据导出，随后应用于测试数据。使用网格C = 2^k（k从-10到10，步长0.2）优化正则化参数C。然后实施线性核支持向量机进行分类器训练，这允许直接解释特征权重并最小化过拟合风险。在该模型中，分类器构建一个分离超平面，最大化超平面与支持向量之间的间隔。

决策函数可表示为：

其中x_i表示第i个特征向量，w_i表示相应的特征权重，b是偏置，f(x)是决策值。如果f(x) > 0，参与者被分类为前庭性偏头痛；如果f(x) < 0，则分类为对照者。使用留一法交叉验证方法进行模型评估，分类器性能主要使用受试者工作特征曲线下面积(AUC)以及准确率、敏感性和特异性进行评估。

验证分析 

为评估此研究结果的稳健性，进行了两项验证分析。（1）对支持向量机分类应用1000次置换的非参数置换检验，以评估AUC和准确率的显著性。（2）使用嵌套5折交叉验证进一步验证支持向量机分类。在该框架中，外部5折循环评估模型性能，而内部5折循环优化超参数C。采用分层抽样以确保每折内类别分布平衡。对于模型性能指标，准确率取外部各折的平均值，而AUC、敏感性和特异性根据汇总的外部测试预测计算。线性核权重取外部各折的平均值。

在脑海科技云平台中，内置了基于表面的形态学测量分析和机器学习分析，支持用户批量处理数据，并确保每一步参数设置都有据可查。此外，平台的项目管理模块可清晰记录数据筛选标准、排除被试原因、分析版本等信息，极大提升了研究的透明度和可复现性。感兴趣可联系咨询以及预约产品演示。

结果 

人口学和临床特征  

表1总结了研究队列的人口学和临床特征。前庭性偏头痛患者与健康对照者之间在年龄（p = 0.133）、性别（p = 0.566）和教育水平（p = 0.253）方面无显著差异。

基于表面的形态学测量结果  

在控制年龄、性别和教育水平后，基于表面的形态学测量分析揭示了前庭性偏头痛组与健康对照者之间的若干皮层差异。具体而言，与健康对照者相比，前庭性偏头痛组在右侧额上回、右侧顶上小叶和右侧楔前叶的皮层厚度显著降低（顶点p < 0.001，团块p < 0.05，随机场理论校正）。此外，前庭性偏头痛组右侧额中回下部皮层的表面积显著减小（顶点p < 0.001，团块p < 0.05，随机场理论校正）。两组之间在皮层曲率或局部脑回指数方面未发现显著差异。结果的详细呈现见表2和图1。

临床相关性  

在前庭性偏头痛队列中，控制年龄、性别和教育水平后，皮层形态特征与任何临床指标（包括偏头痛病程、头痛发生、头痛频率、眩晕病程、既往治疗药物使用史、视觉模拟量表、眩晕残障量表、偏头痛残疾评估量表、头痛影响测试-6、患者健康问卷-9和广泛性焦虑障碍-7）之间均未发现显著相关性（所有p_FDR > 0.05）。

机器学习分类结果  

此研究的支持向量机分类模型在区分前庭性偏头痛患者与健康对照者方面表现出中等性能，AUC达到0.775（p < 0.001）。模型的准确率为69.17%，敏感性为63.64%，特异性为80.00%。在该模型中，右侧额上回、右侧顶上小叶和右侧楔前叶的皮层厚度的权重分别为-2.648、-0.659和-2.035。右侧额中回下部皮层的表面积的权重为-3.090。关于机器学习分类结果的详细信息见图2

验证结果 

验证分析支持了此研究结果在当前数据集内的稳健性。（1）置换检验确认了分类器的可靠性，AUC（p < 0.001）和准确率（p = 0.001）均达到统计学显著性。（2）在嵌套5折交叉验证中，支持向量机达到了71.67%的平均分类准确率，AUC为0.756，敏感性为65.45%，特异性为76.92%。右侧额上回、右侧顶上小叶和右侧楔前叶的皮层厚度以及右侧额中回下部皮层的表面积的平均权重分别为-2.167、-0.935、-1.478和-2.471。嵌套5折交叉验证的这些发现与使用留一法交叉验证获得的主要结果高度一致。

讨论 

此研究采用基于表面的形态学测量和机器学习相结合的方法，探讨了前庭性偏头痛患者的皮层形态改变。此研究揭示了两个主要发现：（1）前庭性偏头痛患者在右侧额上回、顶上小叶和楔前叶区域表现出显著的皮层变薄，以及右侧额中回下部皮层表面积减小；（2）支持向量机分类模型在区分前庭性偏头痛患者与健康对照者方面达到了中等效能（AUC = 0.775，p < 0.001）。这些结果揭示了特定的皮层形态异常，可能作为前庭性偏头痛的潜在神经解剖标志物，为其病理生理学中的额顶叶参与提供了结构神经影像证据。

额上回是前额叶皮层的一部分，已被识别位于前庭系统内，有助于眼球运动控制和眼震处理。它还整合本体感觉和前庭信息，这对于维持空间定向和平衡至关重要。此外，额上回参与疼痛调节和情绪调节。前庭性偏头痛中额上回的功能和结构改变均有报道。综上所述，额上回的皮层变薄可能是前庭性偏头痛多方面功能障碍的基础——包括前庭处理受损、疼痛调节改变、多感觉整合中断和情绪失调——这些共同导致了该疾病的临床症状。然而，此研究中观察到的额上回皮层厚度减少应谨慎解释，因为团块大小相对较小，这可能限制这一发现的可靠性。需要更大样本和更精细成像技术的进一步验证来确认该结果的稳健性。额中回下部也是前额叶皮层的组成部分，参与疼痛调节和疼痛体验的认知处理。因此，该区域观察到的表面积减少可能与涉及前庭性偏头痛的疼痛处理网络中断有关。值得注意的是，这两个区域的改变之间未观察到重叠，即前庭性偏头痛中额上回显示皮层厚度减少，而额中回下部显示表面积减小。这表明不同的皮层形态测量指标捕捉到不同的结构改变，强调了这些测量在提供更全面皮层改变表征方面的互补性。

此研究的另一个重要发现是前庭性偏头痛患者右侧顶上小叶的皮层变薄。这一结果与先前报告前庭性偏头痛中顶上小叶改变的神经影像研究一致。特别是，Zhe等人最近的一项基于表面的形态学测量研究也观察到右侧顶上小叶皮层厚度减少，这一发现与此研究结果完全一致。跨研究的一致性表明，右侧顶上小叶皮层厚度减少可能是与前庭性偏头痛相关的一个相对稳定且可重复的神经影像特征。顶上小叶是顶叶-额叶网络的关键组成部分，参与疼痛的感知矩阵。它还包含负责空间定向以及感觉信息处理和解释的感觉皮层的主要部分。这些功能属性意味着观察到的顶上小叶皮层变薄可能与疼痛处理和空间定向的中断有关，这两者都与前庭性偏头痛的临床表现相关。这一推论进一步得到慢性偏头痛、丛集性头痛、药物过度使用性头痛和慢性单侧前庭病患者中顶上小叶异常报告的证实，这些共同支持了顶上小叶在疼痛和感觉处理功能障碍中的更广泛作用。

此研究还识别了前庭性偏头痛患者楔前叶的显著皮层变薄。楔前叶是默认模式网络的关键节点，参与自我参照处理以及各种高级认知功能，如情景记忆和意识。在前庭领域，它被认为参与视觉和前庭信息的整合，以及空间定位和感知。因此，该区域的结构退化可能与前庭性偏头痛患者经历的平衡、协调和运动行为缺陷有关。此外，楔前叶被认为参与疼痛敏感性。Goffaux等人报告健康成年人中对侧楔前叶的疼痛诱发反应与疼痛敏感性密切相关。此外，Emerson等人观察到疼痛敏感性与楔前叶灰质密度之间显著的负相关关系。因此，在前庭性偏头痛中观察到的楔前叶皮层厚度减少也可能与这些患者疼痛感知增强背后的疼痛敏感性增加有关。然而，考虑到楔前叶中识别的团块非常小，这一发现应视为初步结果并谨慎解释，需要更大队列和更高空间分辨率的进一步研究来确认这一观察的可重复性。

值得注意的是，与Zhe等人先前的基于表面的形态学测量分析相比，尽管此研究观察到了顶上小叶的皮层变薄，但未在颞下回和颞中回等区域观察到变薄。这种差异与前庭性偏头痛基于体素的形态学测量研究中的变异性一致，这些研究报告了一些非重叠的脑区。这种差异可能源于成像技术、分析策略、样本量的差异，或来自前庭性偏头痛人群内在的异质性，包括有无头痛患者比例不同、病程差异以及伴随症状的不同。此外，在此研究中，未发现皮层形态特征与临床指标之间存在显著相关性。这可能归因于几个因素。首先，遗传、环境和疾病相关因素对皮层形态的复杂相互作用可能掩盖了与临床指标的直接关联。其次，所用临床量表的主观性和有限敏感性可能不足以捕捉细微的结构改变。第三，前庭性偏头痛在症状特征、病程和严重程度方面的异质性可能进一步增加了识别一致相关性的难度。最后，由于此研究聚焦于发作间期患者，急性发作期数据的缺失可能掩盖了临床特征与皮层形态之间的潜在关系。尽管如此，此研究观察到的皮层形态改变本质上是客观的，可能反映了与疾病相关的、多因素的脑结构特征。这些发现提供了神经受累的客观证据，为超越症状表现的前庭性偏头痛病理生理学提供了有价值的见解。至于这些特征的更深层含义——它们是稳定的特质样特征还是状态相关特征——仍然难以分类。虽然在发作间期扫描所有患者在很大程度上最小化了急性发作状态的影响，但当前的横断面设计使得难以区分观察到的形态改变是与持续的疾病过程（即跨越病程的更广泛疾病状态）相关，还是反映独立于疾病波动的更稳定的特质样特征。有些特征可能早于疾病发作并作为易感因素，而其他特征可能在症状缓解或治疗后作为疾病的长期后果持续存在，这两种情况都可被视为特质样特征。纵向或治疗随访研究将有助于区分这些可能性。

有趣的是，此研究中显示显著皮层改变的所有区域均位于右半球。这种右侧偏侧化模式似乎不太可能完全由头痛偏侧性解释，因为此研究样本中的大多数患者经历双侧头痛。鉴于所有参与者均为右利手，一个更合理（尽管仍是试探性）的解释是，观察到的模式与右利手个体中典型的半球特化相符。来自功能神经影像研究的积累证据提示疼痛处理存在右半球偏倚。例如，Symonds等人报告，在急性疼痛刺激期间，几个皮层区域的激活要么仅限于右半球，要么表现出强烈的右侧偏侧化。除疼痛处理外，前庭系统在右利手人群中也表现出右半球优势。此外，右半球通常被认为在情绪处理和调节中占主导地位。这些功能领域与此研究中识别的皮层区域相关，并且与前庭性偏头痛的病理生理学密切相关。

目前，大多数神经影像研究依赖传统的组水平统计比较来得出结论。尽管信息丰富，但这种方法缺乏对个体患者的直接适用性，因此转化价值有限。在临床实践中，前庭性偏头痛的漏诊仍然很常见，这可能是由于其病理生理机制了解不足以及缺乏特异性生物标志物。支持向量机是一种允许个体水平表征的分析方法，因此具有临床转化的前景。在此研究中，此研究使用线性支持向量机分类器，结合皮层形态特征来区分前庭性偏头痛患者与健康对照者。该模型达到了0.775的中等AUC，表明皮层形态改变可能作为区分前庭性偏头痛患者与健康对照者的个体化潜在神经影像标志物。然而，鉴于分类性能中等，这些特征应被视为探索性而非结论性生物标志物。为了确定其可重复性和普适性，需要在使用更大、独立、多中心数据集进行进一步验证后，这些特征才能被认为具有临床适用性。尽管如此，此研究结果提示基于支持向量机的模型具有初步的转化潜力，可能作为在临床环境中开发用于早期和客观评估前庭性偏头痛的影像工具的一步。值得注意的是，右侧额中回下部皮层的表面积具有最大的绝对权重（|−3.090|），突显了其对分类的贡献以及这一特征的重要性。

总体而言，在Zhe等人工作的基础上，此研究通过纳入更大的队列增强了基于表面的形态学测量分析的统计稳健性。此研究结果部分重复了先前研究，同时也识别了可能参与前庭性偏头痛病理生理学的新皮层区域。此外，基于支持向量机分类的纳入提供了额外的、数据驱动的证据，支持皮层形态特征作为前庭性偏头痛候选神经影像生物标志物的潜力，并强调了其未来临床转化的可能相关性。

此研究存在若干局限性。首先，虽然与现有研究相比样本量相对较大，但仍需要更大队列的进一步研究来确认当前发现。其次，由于所有参与者均从单一中心招募，此研究结果的普适性应通过多中心数据集的验证来评估。在此背景下，所提出的皮层形态生物标志物仍处于早期探索阶段，需要在多个机构和磁共振成像扫描仪上收集的独立样本进行严格验证。第三，健康对照者的人口学特征仅达到平衡而非严格匹配患者组。尽管在统计分析中将这些变量作为协变量纳入，但不能完全排除潜在的混杂因素，未来需要更精确匹配健康对照者的研究来确认当前发现。第四，未对所有患者全面收集更详细的临床信息，如偏头痛和前庭症状的患病率和严重程度、中重度前庭发作的持续时间、前庭症状的频率、同时涉及头痛和前庭症状的发作次数、先兆及其亚型，以及既往治疗药物的具体类型和治疗持续时间。未来需要更完整的症状水平数据收集的研究，以加强前庭性偏头痛的临床特征描述，并更好地探索与皮层形态测量异常的潜在关联。第五，应注意额上回尤其是楔前叶中识别的团块较小，因此对这些结果的解释应谨慎。建议使用更大样本和改进的空间分辨率进行额外研究以验证这些观察结果。第六，此研究未包括与其他类型偏头痛（如无先兆偏头痛）的比较。未来纳入这些比较的研究将是有价值的，可提供对偏头痛亚型间共同特征和每种形式特有特征的更深入见解。最后，此研究的横断面设计限制了建立皮层形态改变与疾病进展或治疗效果之间因果关系的能力。需要纵向前瞻性研究来解决这些问题。

结论  

总之，此研究揭示了前庭性偏头痛患者额顶叶区域显著的皮层形态改变，这可能与眩晕、疼痛以及情绪和认知功能障碍有关。这些发现将从皮层形态异常的角度增强对此研究对该疾病当前的理解。所识别的皮层差异可作为前庭性偏头痛患者的潜在神经影像标志物。