本篇文献发表在The Journal of Headache and Pain杂志。所发布内容旨在与大家分享学术新知，促进交流学习，版权归原作者或原出处所有，感谢各位学者的辛勤付出与研究成果。

1.引言  

偏头痛以反复发作的搏动性头痛为特征，是全球第三大常见的神经系统疾病，在导致残疾的主要原因中排名第七，构成了重大的医疗负担。超过 50% 的偏头痛患者报告经历过单侧头痛发作，其中 21%-32% 表现为持续的偏侧化，称为“侧固定性偏头痛”。无先兆偏头痛是最常见的类型，占病例的 70% 以上，通常以单侧头痛为定义特征。左侧偏头痛的报告频率低于右侧偏头痛，但它并不严格局限于一侧。临床证据表明，左侧偏头痛和右侧偏头痛表现出不同的症状，使诊断和治疗复杂化。神经影像学研究揭示了左侧偏头痛和右侧偏头痛之间不同的宏观大脑表征。此外，新兴研究强调了微观层面的神经递质和基因表达在偏头痛病理生理学中的作用。尽管如此，左侧偏头痛和右侧偏头痛中宏观与微观变化之间的联系仍不清楚。因此，阐明左侧偏头痛和右侧偏头痛中神经影像学发现、神经递质系统和基因表达之间的关系，对于推进对其发病机制的理解和指导精准治疗方法至关重要。

近期神经影像学和神经生物学研究表明，左侧偏头痛和右侧偏头痛表现出与其独特临床表现相对应的不同神经影像学特征。一项检查偏头痛发作间期白质高信号的研究发现，左侧偏头痛和右侧偏头痛患者均频繁显示出同侧深部和皮层下白质高信号。正电子发射断层扫描进一步支持这种偏侧化，揭示了同侧大脑激活模式，提示单侧偏头痛可能源于非对称性脑干功能障碍。此外，研究表明无先兆偏头痛患者的前扣带回和楔前叶的体素镜像同位连接降低，其改变与抑郁自评量表和焦虑严重程度相关。相反，在无先兆偏头痛患者的双侧丘脑、左侧额上回和左侧额中回中观察到体素镜像同位连接异常增加，这些发现与偏头痛发作频率和强度呈负相关。最近的综述总结了这些发现，指出左侧偏头痛通常与生活质量、焦虑严重程度和交感神经活动相关，而右侧偏头痛则更多地与认知障碍和体表温度异常波动相关。神经递质作为神经元与效应细胞之间的化学信使，在疼痛调节中起着关键作用。先前研究强调了血清素、多巴胺、γ-氨基丁酸、去甲肾上腺素转运体受体和谷氨酸等神经递质在偏头痛病理生理学中的重要性。此外，有证据表明神经递质调节与偏头痛的脑结构和功能异常之间存在潜在联系。例如，最近一项研究表明，偏头痛患者皮层灰质体积的神经元损伤与神经递质的空间分布呈负相关。此外，偏头痛已被认为是一种多基因疾病，其发病机制与遗传因素密切相关。然而，这些遗传因素在左侧偏头痛和右侧偏头痛病理生理学中的复杂相互作用仍知之甚少。研究偏头痛偏侧化的神经影像学特征以及神经递质系统和基因表达的调节作用，对于推进对偏头痛病理生理学的理解至关重要。然而，这些神经影像学特征与左侧偏头痛和右侧偏头痛中神经递质系统和基因表达之间的潜在关联仍不清楚，值得进一步研究。

有效的半球间通讯对于功能性大脑偏侧化的发展至关重要。体素镜像同伦功能连接和动态体素镜像同伦功能连接被广泛用于评估左右半球之间的功能连接。具体而言，动态体素镜像同伦功能连接测量半球之间的功能连接程度，主要通过量化两个半球对应区域自发活动的高度同步性来捕捉半球间信息交换和协调。越来越多的证据表明，功能连接是动态的，在神经影像会话过程中波动。这种方法用于探讨神经递质空间分布与左侧偏头痛和右侧偏头痛之间体素镜像同伦功能连接和动态体素镜像同伦功能连接变化的关系。因此，将体素镜像同伦功能连接和动态体素镜像同伦功能连接与Juspace 的神经递质空间映射方法相结合，可以更深入地理解左侧偏头痛和右侧偏头痛中半球之间的动态相互作用。近期研究表明，艾伦人脑图谱的全脑基因表达图谱为疾病相关基因表达（特别是在精神疾病中）如何与宏观脑改变相关联提供了新的见解。这种整合方法为阐明左侧偏头痛和右侧偏头痛病理生理学中脑功能网络的调节模式以及神经递质系统和基因表达的潜在作用提供了机会。

此研究利用动态-静态体素镜像同伦功能连接、Juspace 工具箱和艾伦人脑图谱数据库，检查了左侧偏头痛和右侧偏头痛患者半球间连接的变化及其与临床症状、神经递质和基因表达的关系。此研究假设左侧偏头痛和右侧偏头痛表现出不同的脑功能连接模式，这些模式与多维度临床症状以及特定的神经递质和基因表达改变相关。这些发现可能增强对左侧偏头痛和右侧偏头痛宏观神经影像学机制和微观分子基础的理解，支持更准确的诊断分类和偏头痛的精准治疗。核心发现的图形摘要如图 1 所示，研究设计和分析工作流程如图 2 所示。

2.方法  

研究人群与方案 

2020 年 5 月至 2023 年 12 月期间，从成都中医药大学附属医院和四川省人民医院招募了诊断为无先兆偏头痛的患者。此研究遵循赫尔辛基宣言的原则，并获得了成都中医药大学附属医院伦理委员会的批准。该研究已在中国临床试验注册中心注册。在参与之前，此研究向每位参与者口头或书面解释了研究内容。参与者有机会提问，并通过签署同意书获得知情同意。

参与者 

共招募了 77 名符合条件的患者，包括 35 名左侧偏头痛患者和 42 名右侧偏头痛患者。无先兆偏头痛的诊断标准基于国际头痛学会头痛分类委员会第三版。参与者满足以下纳入标准：（1）右利手；（2）基线期头痛日记显示偏头痛患者发作大多固定在左侧或右侧；（3）在过去三个月（包括基线期）每月经历 2 到 8 次偏头痛发作；（4）年龄在 18 至 55 岁之间；（5）头痛发病年龄在 50 岁之前；（6）参与者或其直系亲属提供知情同意。排除标准包括：（1）神经系统疾病；（2）心血管疾病、糖尿病、高血压、高脂血症或其他原发性全身性疾病；（3）怀孕、哺乳或近期计划怀孕；（4）参与其他临床试验；（5）磁共振成像禁忌症；（6）无法理解医生提供的指示。

此外，从当地社区招募了 77 名健康对照者，均为右利手，且符合年龄和教育标准。参与者和他们的家人未经历过偏头痛或头痛。

临床评估  

在此研究中，记录了参与者的年龄、性别、体重、教育程度、止痛药使用情况、病程、偏头痛发作频率、无法工作和学习时间、头痛冲击测验、视觉模拟量表和偏头痛特异性生活质量问卷评分。此外，使用视觉模拟量表和偏头痛发作频率对疼痛相关感觉进行临床评估。使用偏头痛特异性生活质量问卷（情绪）对疼痛相关情绪进行临床评估。使用无法工作和学习时间以及头痛冲击测验评估疼痛相关生活质量。偏头痛特异性生活质量问卷（限制）和偏头痛特异性生活质量问卷（预防）主要用于评估疼痛引起的功能限制。神经递质数据从Juspace 数据库获得，该数据库基于公开数据汇编了来自健康个体的血液相关指标。平均神经递质图谱来自独立健康志愿者的 PET/SPECT 扫描。

功能磁共振成像采集 

使用 3.0 T 磁共振扫描仪在成都中医药大学附属医院磁共振中心采集静息态功能磁共振成像数据。扫描期间，参与者被指示尽可能保持不动、闭上眼睛并清空思绪。受试者在扫描前接受口头指导，并在扫描后被询问是否在扫描过程中入睡。使用平面回波成像采集功能图像，参数如下：TR/TE = 2000 ms/30 ms，翻转角 = 90°，40 层，64×64矩阵，视野= 250×250 mm²，层间隙= 0 mm，体素大小= 3.75×3.75×5 mm³。每位受试者的扫描持续时间为 6 分钟，产生 210 个功能时间点。如果参与者在扫描期间发生偏头痛发作，则立即停止扫描，并重新安排扫描时间。所有无先兆偏头痛参与者均处于发作间期，并且在磁共振扫描前至少 24 小时无偏头痛发作。扫描后，参与者确认他们保持清醒且没有头痛或偏头痛。

功能磁共振成像数据处理  

使用 DPABI V7.0 进行脑成像数据预处理。丢弃前五个时间点以使信号稳定，随后对剩余图像进行校准。检查头动，确保移动 < 2 mm 或旋转 < 2.0°，以防止意外头动产生伪影。然后将数据转换为 EPI 模板，重采样体素大小为3×3×3 mm³。回归掉协变量，包括白质信号、24个头动参数和脑脊液信号。未进行全局信号回归。最后，应用去趋势和带通滤波（0.01-0.08 Hz）。

静态体素镜像同伦功能连接分析 

体素镜像同伦功能连接计算也使用 DPABI V7.0 进行。首先，通过对所有参与者的归一化 T1 加权图像进行平均创建平均图像。然后将该图像与其左右镜像大脑进行平均，以生成组特异性对称模板。将归一化的 T1 图像配准到此模板，并应用于功能图像的非线性变换。对于每位参与者，同位连接计算为每对镜像半球间体素的时间序列之间的 Spearman 相关系数。然后对相关系数应用 费舍z变换以标准化，得到体素镜像同伦功能连接 z 图。

动态体素镜像同伦功能连接分析 

动态体素镜像同伦功能连接计算使用 DPABI V7.0 中的TDA工具包进行。采用基于滑动窗口的分析来检查全脑动态体素镜像同伦功能连接变异性。在此研究中，使用 50 TR（100 s）的中等滑动窗口，步长为 1 TR（2 s），以平衡动态分辨率与连接估计质量。对于每位参与者，剩余的 205 个时间点被划分为 156 个窗口。在每个滑动窗口内使用与静态体素镜像同伦功能连接相同的方法计算动态体素镜像同伦功能连接。计算每个体素在所有窗口中的 z 值的标准差(SD)，以表示动态体素镜像同伦功能连接变异性。此外，为了更全面地表征动态连接的波动特性，除了主要指标标准差外，此研究还进一步计算了动态体素镜像同伦功能连接的变异系数(CV)作为补充测量。详细计算结果可以在补充表 3 和补充图 1 中找到。

与神经递质密度图的空间相关性 

Juspace 工具箱实现了神经影像与核成像数据之间的跨模态空间相关性。它用于探索神经突损伤与受体/转运体之间的空间相互作用。平均神经递质图谱来自独立健康志愿者的 PET/SPECT 数据，并按照Juspace 出版物中概述的方法进行处理，包括重新缩放和归一化到蒙特利尔神经病学研究所空间。目的是确定与健康对照组相比，左侧偏头痛和右侧偏头痛患者的体素镜像同位连接和动态体素镜像同位连接的空间模式是否类似于工具箱中包含的独立健康志愿者群体的核成像衍生神经递质图谱的分布。基于先前研究中涉及的疼痛调节神经递质系统，考虑了以下系统：（1）血清素能传递：5-HT1a、5-HT1b、5-HT2a 受体和血清素转运体（SERT）；（2）多巴胺能传递：多巴胺 D1（D1）、多巴胺 D2（D2）、多巴胺转运体（DAT）和 6-氟-（18 F）-L-3,4-二羟基苯丙氨酸（FDOPA）；（3）γ-氨基丁酸 A 型（GABAa）；γ-氨基丁酸 A 型受体 α5 亚基（GABAa5）；（4）阿片受体：κ 阿片受体（KappaOp）、μ-阿片受体（MU）；（5）去甲肾上腺素转运体（NAT）；（6）大麻素 1 受体（CB1）；（7）N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA）；（8）囊泡乙酰胆碱转运体（VAChT）；（9）代谢型谷氨酸受体 5（mGluR5）；（10）脑血流量（CBF）。选择的神经递质/代谢密度图是文献中最常用的，并且来源于最大数量的健康对照者。使用Benjamini-Hochberg fdr校正多重比较，P 值阈值为 0.05。

基因表达数据预处理 

此研究的基因表达数据从艾伦人脑图谱获得。艾伦人脑图谱基因表达数据使用 Abagen 工具箱进行处理，该过程包括几个步骤：更新探针到基因的注释、应用基于强度的滤波器、选择探针、将样本匹配到区域、标准化样本、标准化数据以及聚合隔室内和隔室间数据。最终输出是一个 112 × 15,633 的基因矩阵，116 个脑区中有 4 个未产生被 Abagen 工具箱识别的基因。

转录组-神经影像关联分析 

进行偏最小二乘回归分析(PLS)以探索左侧偏头痛、右侧偏头痛和健康对照者中体素镜像同伦功能连接和动态体素镜像同伦功能连接 T 图与基因表达之间的关系。为了评估 PLS 组件解释方差的统计显著性，进行了 10,000 次 bootstrap 重采样检验，校正了空间自相关。根据 bootstrap 归一化的 Z 分数计算经验 P 值，仅保留显著基因（BH-FDR P < 0.05 用于后续分析）。进一步分析聚焦于 PLS 显著差异化的基因（正权重和负权重），以及来自 Open Targets Platform 的偏头痛相关基因集，以识别用于通路富集分析的共同候选基因。

功能富集分析 

为了检查与左侧偏头痛和右侧偏头痛中体素镜像同伦功能连接和动态体素镜像同伦功能连接改变相关的共享基因的关键生物过程、细胞组分和分子功能，对 PLS1+ 和 PLS1- 基因集进行了独立的富集分析。这些分析利用基因本体论（Gene Ontology）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）数据库，并通过Metascape平台整合，以揭示主要的生物学意义（FDR < 0.01）。生物过程类别与特定的基因子集相关联。

统计分析 

临床基线数据使用 SPSS（版本 25.0；SPSS Inc., Chicago, IL, USA）进行分析，影像数据使用 MATLAB R2019b 进行处理。使用描述性统计总结无先兆偏头痛和健康对照组组的基线特征。连续变量和分类变量分别以均数±标准差和计数（n）表示。在三组（左侧偏头痛、右侧偏头痛、健康对照组）之间，连续变量使用单因素方差分析进行比较，分类变量使用卡方（χ²）检验进行比较。在两个患者亚组（左侧偏头痛 vs. 右侧偏头痛）之间，连续变量使用独立双样本 t 检验进行比较，分类变量使用卡方（χ²）检验进行比较。双尾 p 值 < 0.05 被认为具有统计学显著性。对于体素镜像同位连接和动态体素镜像同位连接值，使用 SPM12 进行统计分析。首先，为了识别每组的内在模式，分别对健康对照组、左侧偏头痛组和右侧偏头痛组的体素镜像同位连接和动态体素镜像同位连接图进行单样本 t 检验。该检验的零假设是每个体素处的平均连接值为零。显著的团块 [高斯随机场校正，体素 P < 0.01；团块 P < 0.05] 表示在该特定组内表现出显著正或负同源功能连接的脑区。使用方差分析评估左侧偏头痛、右侧偏头痛患者与健康对照组之间的组间差异，控制年龄和性别作为混杂协变量。应用 Bonferroni 校正方法调整多重比较，显著性阈值设为 P < 0.05/N（其中 N 表示进行的相关分析的数量）。使用 GRF 校正确定统计学显著性（体素 P < 0.01；团块 P < 0.05；团块大小 > 50 体素）。使用 BrainNet Viewer 软件将存活的脑区可视化在皮层表面上。提取每个受试者每个显著团块的平均体素镜像同位连接或动态体素镜像同位连接值。在控制年龄和性别后，进行偏相关分析以评估左侧偏头痛和右侧偏头痛患者的体素镜像同位连接和动态体素镜像同位连接值与临床症状之间的关系。统计学显著性设为 P < 0.05。

进行 Spearman 相关分析以探讨左侧偏头痛和右侧偏头痛患者异常静态或动态值与临床特征之间的关联，包括止痛药使用情况、病程、偏头痛发作频率、无法工作和学习时间、HIT-6、VAS 以及 MSQ（情绪、限制、预防）评分。所有分析均作为回归分析进行，并将性别和年龄作为协变量纳入。

在脑海科技云平台中，内置了静态指标分析、动态指标分析及神经影像和艾伦脑基因表达的关联分析，支持用户批量处理数据，并确保每一步参数设置都有据可查。此外，平台的项目管理模块可清晰记录数据筛选标准、排除被试原因、分析版本等信息，极大提升了研究的透明度和可复现性。感兴趣可联系咨询以及预约产品演示。

3.结果  

患者特征  

左侧偏头痛、右侧偏头痛和健康对照组之间的基线特征（年龄、体重、教育程度、性别）未观察到显著差异（P > 0.05）（表 1）。

左侧偏头痛、右侧偏头痛患者与健康对照者的体素镜像同伦功能连接和动态体素镜像同伦功能连接分布模式 

健康对照组、左侧偏头痛组和右侧偏头痛组的体素镜像同位连接和动态体素镜像同位连接单样本 t 检验结果如图 3 所示。在健康对照组中，在眶额回、额中回（ORBmid）、楔前叶（PCUN）、中央后回（PoCG）、前扣带回（ACC）和岛叶（INS）等脑区观察到显著的正向体素镜像同位连接和动态体素镜像同位连接。在左侧偏头痛组中，在 ORBmid、额下回（IFG）、中央前回（PreCG）、PoCG 和颞上回（STG）等脑区发现显著的正向体素镜像同位连接和动态体素镜像同位连接。在右侧偏头痛组中，在眶额回、额下回、PreCG、PoCG、顶上小叶和PCUN 等脑区识别出显著的正向体素镜像同位连接和动态体素镜像同位连接。

左侧偏头痛、右侧偏头痛患者与健康对照者的体素镜像同伦功能连接和动态体素镜像同伦功能连接组间差异 

对于体素镜像同位连接，与健康对照组相比，左侧偏头痛患者在双侧 MTG、ORBsup 和 PoCG 中显示出显著降低的体素镜像同位连接值（P < 0.05，团块水平 GRF 校正）。与健康对照组相比，右侧偏头痛患者在双侧 TPOmid、Crus I、ACC、ORBsup 和 CAU 中显示出降低的体素镜像同位连接（P < 0.05，团块水平 GRF 校正）。此外，与右侧偏头痛患者相比，左侧偏头痛患者在双侧 ACC 中显示出增加的体素镜像同位连接（P < 0.05，团块水平 GRF 校正）。组间体素镜像同位连接显著差异脑区的详细信息见表 2 和图 4(a, b, c)。

对于动态体素镜像同位连接，与健康对照组相比，左侧偏头痛患者在双侧 LING、ACC、CAU、DCG 和 PoCG 中显示出显著降低的动态体素镜像同位连接变异性（P < 0.05，团块水平 GRF 校正）。与健康对照组相比，右侧偏头痛患者在双侧 ITG、Crus I、REC 和 ACC 中显示出降低的动态体素镜像同位连接（P < 0.05，团块水平 GRF 校正）。左侧偏头痛和右侧偏头痛之间未发现动态体素镜像同位连接的显著差异（P > 0.05，团块水平 GRF 校正）。组间动态体素镜像同位连接显著差异脑区的详细信息见表 2 和图 4(d, e)。此外，动态体素镜像同位连接变异系数的补充分析结果已汇总在补充材料中。

左侧偏头痛和右侧偏头痛患者异常改变与临床症状的相关分析 

在左侧偏头痛患者中，视觉网络 [VN (LING)] 中降低的动态体素镜像同位连接与 MSQ（情绪）评分呈负相关（rho = -0.420, P = 0.012），并且突显网络 [SN(ORBsup)]中降低的体素镜像同位连接与 HIT-6 评分呈正相关（rho = 0.424, P = 0.011）（图 5a）。此外，在右侧偏头痛患者中，突显网络 (ACC) 中降低的动态体素镜像同位连接与偏头痛发作频率呈正相关（rho = 0.330, P = 0.033）（图 5b）。

左侧偏头痛和右侧偏头痛患者体素镜像同伦功能连接和动态体素镜像同伦功能连接与神经递质分布的空间相关性 

与健康对照组相比，左侧偏头痛组降低的体素镜像同伦功能连接与 D2 神经递质图谱呈负相关（rho = -0.264, P = 0.026, FDR 校正），并与 NAT 呈正相关（rho = 0.307, P = 0.022, FDR 校正）（图 6a, e）。此外，与健康对照组相比，右侧偏头痛组降低的体素镜像同伦功能连接与 D2 呈正相关（rho = 0.396, P = 0.002, FDR 校正）（图 6b, e）。在左侧偏头痛患者中，与健康对照组相比，降低的动态体素镜像同伦功能连接与D1 的空间分布呈显著负相关（rho = -0.279, P = 0.019, FDR 校正），并与 NAT 呈正相关（rho = 0.336, P = 0.019）（图 6c, e）。此外，在右侧偏头痛患者中，降低的动态体素镜像同伦功能连接与 D1 和 GABAA 均呈负相关（rho = -0.282, P = 0.017; rho = -0.267, P = 0.017）（图 6d, e）。两组的负相关系数表明，与健康对照组相比，患者体素镜像同伦功能连接和动态体素镜像同伦功能连接的降低发生在神经递质密度高的区域。

与左侧偏头痛和右侧偏头痛中体素镜像同伦功能连接和动态体素镜像同伦功能连接异常相关的基因表达 

结果显示，PLS 的第一分量解释了左侧偏头痛和右侧偏头痛中基因表达的最高方差。具体而言，在左侧偏头痛中，PLS1 解释了 41% 的基因表达方差，并且与异常的体素镜像同伦功能连接显著相关（r = -0.438, P < 0.001, Spin-校正）（图 7a）。此外，PLS1 解释了 37% 的基因表达方差，并且与左侧偏头痛中异常的动态体素镜像同伦功能连接显著相关（r = -0.462, P < 0.001, Spin-校正）（图 7b）。在右侧偏头痛中，PLS1 解释了 26% 的基因表达方差，并且与异常的体素镜像同伦功能连接显著相关（r = -0.505, P < 0.001, Spin-校正）（图 7c）。PLS1 还解释了 31% 的基因表达方差，并且与右侧偏头痛中的动态体素镜像同伦功能连接异常显著相关（r = 0.374, P < 0.001, Spin-校正）（图 7d）。

候选基因的识别 

此研究的结果揭示了在左侧偏头痛中，体素镜像同伦功能连接的 PLS1 差异表达基因与偏头痛相关基因之间有 96 个共享基因，其中 PLS+ 中有 59 个基因，PLS-中有 37 个。按 Z 分数排名前 5 的 PLS+ 基因是TNF5F13B、PRKN、FARS2、IFT122 和 UBXN11，而PLS- 中排名前 5 的基因是 TIR、TMEM41B、F2RL1、TH、GATAD2A（图 8a）。此外，在左侧偏头痛中，动态体素镜像同伦功能连接的 PLS1 差异表达基因与偏头痛相关基因之间识别出 156 个共享基因，其中 PLS+ 中有 74 个基因，PLS-中有 82 个。PLS+ 中排名前 5 的基因是 OGG1、RFC2、TSTD1、FARS2 和 UBXN11，而 PLS- 中排名前 5 的基因是F2RL1、TMEM41B、TRIM21、ITGB1 和 TH（图 8b）。在右侧偏头痛中，体素镜像同伦功能连接的 PLS1 差异表达基因与偏头痛相关基因之间识别出 205 个共享基因（PLS+ 中有 77 个基因，PLS- 中有 128 个）。PLS+ 中排名前 5 的基因是 JUN、CYGB、LGALS3、PAX6 和 PPOX，而 PLS- 中排名前 5 的基因是 VAMP1、CHRM2、AR、PIK3CB 和 SCN1A（图 8c）。此外，在右侧偏头痛中，动态体素镜像同伦功能连接的 PLS1 差异基因与偏头痛相关基因之间识别出 155 个共享基因（PLS+ 中有 67 个，PLS- 中有 88 个）。PLS+ 中排名前 5 的基因是 AVP、TH、HMX3、F2RL1 和 AR，而 PLS- 中排名前 5 的基因是 LGALS3、JUN、OGG1、FGFBP3 和 PRKCD（图 8d）。

候选基因的功能富集分析  

对于与左侧偏头痛中体素镜像同伦功能连接相关的共享基因，PLS+ 基因主要富集在与线粒体复合体 I 驱动的氧化磷酸化和 ATP 合成相关的 GO 术语中，而PLS- 基因主要参与血管可塑性过程，如 VEGF 产生调节和PI3K 信号传导。在 KEGG 通路中，PLS+ 基因主要与帕金森病和神经退行性疾病相关，而 PLS- 基因主要与轴突导向和粘着斑通路相关（FDR < 0.01，图 9a）。对于左侧偏头痛中动态体素镜像同伦功能连接的共享基因，PLS+ 和 PLS- 基因富集的 GO 术语均涉及碱基切除修复、昼夜节律负调控和血脑屏障转运。PLS+ 基因主要参与与昼夜节律和神经活性配体-受体相互作用相关的 KEGG 通路，而 PLS- 基因主要参与谷氨酸-突触可塑性（FDR < 0.01，图 9b）。对于与右侧偏头痛中体素镜像同伦功能连接相关的共享基因，PLS+ 基因富集的 GO 术语主要涉及兴奋性突触后电位和谷氨酸受体信号传导。而 PLS- 基因与凋亡下调和粘着斑相关通路有关。在 KEGG 通路中，PLS+ 基因主要与MAPK 信号和 PD-L1/PD-1 通路相关，而 PLS-基因更集中于血小板活化和粘着斑通路（FDR < 0.01，图 9c）。对于右侧偏头痛中动态体素镜像同伦功能连接的共享基因，PLS+ 基因富集的 GO 术语主要涉及多巴胺能突触传递和钠离子跨膜转运。KEGG 通路分析显示，PLS+ 基因与cAMP 信号和多巴胺成瘾通路相关，而 PLS- 基因主要涉及昼夜节律和谷氨酸能突触可塑性调节（FDR < 0.01，图 9d）。

4.讨论  

据此研究所知，这是第一个将体素镜像同伦功能连接和动态体素镜像同伦功能连接与神经递质空间分布和基因表达相结合，揭示左侧偏头痛和右侧偏头痛中宏观脑功能网络与微观分子机制关联的研究。具体而言，左侧偏头痛和右侧偏头痛均表现出突显网络的体素镜像同伦功能连接和动态体素镜像同伦功能连接降低，包括 ORBsup 和 ACC。左侧偏头痛主要表现为“默认模式网络-感觉运动网络-视觉网络”内连接降低；右侧偏头痛主要表现为“小脑网络-边缘网络”内连接降低。值得注意的是，体素镜像同伦功能连接和动态体素镜像同伦功能连接的改变显示出与临床表现的偏侧化关联：在左侧偏头痛中，视觉网络内降低的体素镜像同伦功能连接和动态体素镜像同伦功能连接与疼痛相关情绪相关，而右侧偏头痛中突显网络内降低的动态体素镜像同伦功能连接与疼痛相关感觉相关。有趣的是，左侧偏头痛和右侧偏头痛中体素镜像同伦功能连接和动态体素镜像同伦功能连接降低的区域均与多巴胺 D1 和 D2 受体密度显著相关，而左侧偏头痛和右侧偏头痛还分别与去甲肾上腺素转运体和 GABAA 受体密度显著相关（FDR-校正, P < 0.05）。富集分析显示，左侧偏头痛的体素镜像同伦功能连接和动态体素镜像同伦功能连接异常主要与“能量代谢和氧化应激”相关，而右侧偏头痛则涉及“突触可塑性和信号转导”（谷氨酸受体、多巴胺、环磷酸腺苷和神经肽）相关。总之，这些发现支持了左侧偏头痛和右侧偏头痛中偏侧化异常脑功能网络以及神经递质和基因表达调控的假设。此研究为偏头痛中宏观水平（脑功能网络）与微观水平（神经递质和基因）病理机制之间的潜在联系提供了初步证据，为其发病机制提供了新的见解，并为制定靶向治疗策略提供了信息。

左侧偏头痛与右侧偏头痛中的脑网络调控模式 

此研究强调了突显网络的异常是左侧偏头痛和右侧偏头痛共同的病理基础。值得注意的是，此研究的结果揭示了两种疾病之间动态和静态的脑网络调节模式，提示左侧偏头痛和右侧偏头痛之间可能存在潜在的病理生理差异。具体而言，左侧偏头痛主要表现为“默认模式网络-感觉运动网络-视觉网络”网络内的动态和静态体素镜像同位连接异常。多项研究报告称，突显网络的异常功能连接与慢性偏头痛的发作频率和慢性进展相关。此外，先前研究表明，默认模式网络的动态和静态功能连接异常与偏头痛发作频率和头痛严重程度相关，提示默认模式网络的改变可能是偏头痛慢性化过程中的关键脑网络。同时，此研究识别出左侧偏头痛患者视觉网络的动态连接损伤。先前研究也证明了偏头痛患者视觉网络的动态和静态功能连接受损，这与畏光症状相关。此外，研究已证实畏光是伴或不伴先兆偏头痛最典型和最令人痛苦的伴随症状之一，约 50%–90% 的患者在发作间期表现出过度的光敏感性。近期研究表明，偏头痛畏光不仅仅是眼部不适，还涉及脑干和丘脑水平三叉神经疼痛系统与视觉皮层之间的异常交叉激活，证实偏头痛畏光/光敏感性与视觉网络内的过度兴奋相关。然而，此研究的一个局限性是缺乏畏光症状的定量数据，无法建立左侧偏头痛患者视觉网络动态连接损伤与畏光之间的相关性。因此，未来的研究可以整合偏头痛偏侧化的影像学特征与畏光评估，以阐明左侧偏头痛和右侧偏头痛是否对应于光处理神经通路的不同功能障碍模式。这将加深对偏头痛畏光背后偏侧化机制的理解。

关于半球偏侧化的研究表明，右半球在疼痛感知、空间注意和逻辑推理中起主导作用。在此研究中，右侧偏头痛主要表现为突显网络、小脑和边缘网络之间的动态和静态体素镜像同伦功能连接降低。ACC 作为左右半球信息交换的枢纽，通过丘脑连接 Crus I 和尾状核，传递和整合疼痛相关信号。作为突显网络和疼痛矩阵的核心组成部分，ACC 参与疼痛的情感和认知处理。大量研究记录了偏头痛患者 ACC、小脑和尾状核等区域灰质体积或功能连接的异常，这些异常与偏头痛发作频率和抑郁症状相关。值得注意的是，右侧偏头痛中的“突显网络-小脑-边缘网络”网络同时表现出动态损伤和静态标志物。鉴于偏头痛的高发病率和致残率，对偏头痛慢性和共病的研究已成为主要关注领域。此研究通过分析功能连接网络，为左侧偏头痛和右侧偏头痛的潜在动态和静态调控机制提供了有价值的见解。然而，需要进一步研究以阐明脑网络动态因果变化与左侧偏头痛和右侧偏头痛中偏头痛进展之间的关系。此外，先前研究表明，旨在调节异常右侧颞顶网络的个性化经颅交流电刺激可以减轻成瘾渴求。此外，经皮耳迷走神经刺激诱发的脑电图连接变化可以预测慢性疼痛的长期缓解。这些发现强调了精确识别和靶向调节异常脑网络对于实现个性化神经调控的重要性。此外，此研究的初步发现可能为未来的非药物干预（如神经调控技术）提供有价值的见解。对于左侧偏头痛，重点可以放在涉及突显网络、VM、默认模式网络和感觉运动网络的疼痛相关情绪回路上，而对于右侧偏头痛，重点可以放在由突显网络、小脑和边缘网络组成的疼痛相关感觉回路上。

左侧偏头痛与疼痛相关情绪相关，而右侧偏头痛与疼痛相关感觉相关 

疼痛是一个包含情感、感觉和认知维度的多面体验。此研究结果指出左侧偏头痛和右侧偏头痛存在不同的动态和静态调控模式。值得注意的是，此研究识别出左侧偏头痛和右侧偏头痛可能对应于不同的临床表现，视觉网络中降低的动态体素镜像同伦功能连接与 MSQ（情绪）相关。作为视觉腹侧通路的中枢枢纽，舌回不仅参与处理基本视觉信息，还参与情绪整合，特别是通过梭状回-杏仁核回路将光刺激转化为情绪反馈。先前研究报告了偏头痛患者舌回与左侧丘脑和额叶等区域之间的连接增强，与焦虑评分和光敏感性相关。这些发现与此研究的观察一致，提示左侧偏头痛与情绪状态之间存在潜在关联。一篇近期综述证实，与右侧偏头痛相比，左侧偏头痛与生活质量、焦虑和心理健康评分的关系更显著，这与此研究的结果一致。此外，研究表明左半球与更广泛的功能相关，包括言语处理、认知活动和情绪感知。这可能解释了为什么左侧偏头痛患者体验到更明显的疼痛，进而影响左半球功能，导致临床症状更多维度的异常。此外，情绪障碍是偏头痛常见的共病，常常相互加剧。此研究中的患者病程约为 10 年，长期的头痛经历可能进一步加剧情绪障碍。偏头痛患病率在男性和女性之间也存在差异，慢性疼痛导致心理和情绪变化，这在女性中往往更明显。此研究中男女比例约为 1:3，因此有必要进一步探讨性别差异对左侧偏头痛和右侧偏头痛的影响。

此研究进一步表明，右侧偏头痛中双侧突显网络的动态体素镜像同伦功能连接异常与偏头痛发作频率相关，凸显了突显网络内动态不稳定性在偏头痛感知中的作用。ACC 作为突显网络的关键节点，复杂地参与疼痛控制和感知。先前研究表明，偏头痛患者突显网络内的异常功能连接与偏头痛发作频率相关。一篇先前的综述报告称，与左侧偏头痛相比，右侧偏头痛患者在疼痛感知测试中得分更差，支持了此研究的结果，并提示右侧偏头痛可能经历更强烈的疼痛和改变的疼痛感知。在横断面分析中，右侧偏头痛患者还报告了更高的头痛频率和严重程度。值得注意的是，此研究中的患者病程约为 10 年，并经历了中度至重度的疼痛强度，这可能影响疼痛敏感性。长期的疼痛经历可导致中枢神经系统改变，增加神经元兴奋性并降低痛阈，从而可能加剧疼痛敏感性。因此，未来的研究应调查不同病程和严重程度下左侧偏头痛和右侧偏头痛的影像学特征，这对偏头痛的精准治疗具有重要意义。

左侧偏头痛和右侧偏头痛脑区异常连接与神经递质调节 

偏头痛的发病机制是多因素的，涉及皮质扩散性抑制、三叉神经血管系统激活、中枢敏化以及中枢疼痛处理和调节通路失调等机制。如前所述，左侧偏头痛和右侧偏头痛中不同的脑网络调节模式导致疼痛感觉和疼痛相关情绪。左侧偏头痛和右侧偏头痛中宏观脑功能网络调节和微观神经递质系统失调都值得进一步研究。值得注意的是，此研究发现左侧偏头痛和右侧偏头痛中显示活动降低的脑区均与多巴胺 D1 和 D2 受体相对应。此外，左侧偏头痛和右侧偏头痛还分别与去甲肾上腺素和 GABAA 受体相关。多巴胺 D1 和D2 受体在前额叶皮层、基底节、边缘系统、感觉运动皮层和 ACC 等关键区域表达，在疼痛的奖赏、情感和感觉维度的处理中发挥重要作用。这些区域内 D1 和 D2 受体信号异常可能影响情绪反应和疼痛感觉。偏头痛患者中抑郁和焦虑障碍的共病率显著高于一般人群，提示这些疾病共享共同的神经生物学基础。D1 和 D2 受体在这些区域的分布密度进一步支持了偏头痛相关的情绪和疼痛感知调节与多巴胺能神经递质系统之间的潜在联系。

此外，此研究发现左侧偏头痛中降低的体素镜像同伦功能连接与去甲肾上腺素转运体呈正相关。去甲肾上腺素存在于前额叶皮层、杏仁核、下丘脑和脊髓背角等区域，在调节注意力、情绪和行为等认知功能中起关键作用。去甲肾上腺素受体的激活或抑制可以调节情绪反应和疼痛感知。去甲肾上腺素系统功能障碍是偏头痛和多种情绪障碍（如焦虑、抑郁和双相障碍）共同的病理基础，这解释了这些疾病频繁共病的原因。值得注意的是，去甲肾上腺素再摄取抑制剂已被证明可以有效预防偏头痛，提示增强去甲肾上腺素在疼痛调节中的作用可能为偏头痛治疗提供一种有前景的策略。这些发现表明左侧偏头痛更可能代表情绪型偏头痛，这对于理解偏头痛与情绪障碍的共病及其慢性进展具有重要意义。未来的研究应优先考虑神经递质在偏头痛发病机制中的关键作用，这对开发靶向治疗和精准治疗策略具有重要意义。

此研究还识别出右侧偏头痛中降低的动态体素镜像同伦功能连接与 GABAA 受体活性之间的负相关。GABAA 受体介导大脑中主要的抑制性神经传递，集中在丘脑网状核、导水管周围灰质和小脑皮层等区域，并与偏头痛的疼痛感知密切相关。研究表明，偏头痛患者脑中 GABA 水平升高，这种升高与疼痛和中枢神经系统敏化症状加剧呈正相关，表明 GABA 在偏头痛病理生理学中起重要作用。此外，Li 等人发现，左乙拉西坦治疗后，偏头痛患者扣带回的 GABA 水平降低，提示 GABA 可作为评估偏头痛治疗效果的生物标志物。纵向研究表明，随着偏头痛发作的临近，感觉运动皮层中的 GABA 浓度增加，而偏头痛发作后枕叶和丘脑中的 GABA 水平升高，为偏头痛的动态过程提供了新的见解。这些发现表明右侧偏头痛中异常的疼痛感知可能与 GABAA 受体活性有关，凸显了神经递质靶向治疗在偏头痛管理中的重要性。

左侧偏头痛和右侧偏头痛的差异功能富集特征 

此研究提供了左侧偏头痛和右侧偏头痛之间分子机制差异的关键证据。左侧偏头痛表现出异常的动态和静态半球间功能连接，主要与线粒体能量代谢和氧化应激等生物过程相关。这些发现与先前将偏头痛与脑能量储备减少或代谢需求增加联系起来的研究一致。近期研究进一步强调，能量代谢功能障碍在偏头痛发病机制中起核心作用。线粒体功能障碍通过多种机制损害神经元和星形胶质细胞的能量供应，包括氧化磷酸化破坏、活性氧和氮物种产生增加以及钙内流增强。持续代谢应激不仅诱导氧化应激，还激活 DNA 损伤修复通路。值得注意的是，左侧偏头痛的分子特征与帕金森病和阿尔茨海默病等神经退行性疾病所涉及的通路显著重叠，为近期流行病学发现偏头痛是神经退行性疾病的风险因素提供了潜在的分子联系。

此外，右侧偏头痛的动态和静态半球异常与突触可塑性和信号转导过程密切相关，特别是涉及谷氨酸受体、多巴胺-cAMP 信号和神经肽系统的失调。这些过程共同调节神经元兴奋-抑制平衡和突触效能。具体而言，观察到离子型谷氨酸受体信号通路的显著上调，为偏头痛中皮质扩散性抑制的机制提供了直接的转录组学证据。进一步分析揭示了维持这种过度兴奋状态的下游信号网络：多巴胺能传递异常可能损害疼痛调节，而 cAMP 信号通路——CGRP 受体信号的中心枢纽和新型偏头痛疗法的关键靶点——可能加剧外周和中枢敏化。此研究系统地阐明了偏头痛偏侧化的分子基础：左侧偏头痛主要与“能量代谢和氧化应激”相关，而右侧偏头痛则以“突触可塑性和信号转导”为中心。这一发现不仅增进了对偏头痛异质性的理解，而且为未来偏侧化特异性精准治疗策略识别了潜在靶点。后续研究可以在此基础上探索左侧偏头痛和右侧偏头痛的具体分子机制，进一步推动靶向偏头痛治疗的发展。此外，目前的偏头痛诊断主要依赖临床症状，缺乏客观评估指标。此研究结果将偏头痛的偏侧化临床表现与特定的脑网络连接模式以及微观分子特征联系起来。这不仅为未来偏头痛的亚型诊断提供了初步证据，也为个体化临床治疗策略（如靶向特定神经递质系统或基因信号通路）奠定了基础。

局限性 

此研究有几个局限性。首先，此研究中左侧偏头痛和右侧偏头痛患者的样本量不一致，未来的研究应旨在扩大样本量以更好地捕捉与左侧偏头痛和右侧偏头痛相关的调节模式。其次，此研究未包括对左侧偏头痛和右侧偏头痛患者脑结构的纵向分析，但这可能是未来的一个重要研究方向。

结论 

总之，左侧偏头痛表现出“突显网络-默认模式网络-感觉运动网络-视觉网络”网络的改变，这与疼痛相关情绪相关，并可能涉及“多巴胺能（D1, D2）和去甲肾上腺素能”神经递质系统以及“能量代谢和 DNA 修复”调节。相比之下，右侧偏头痛表现出与疼痛相关感觉相关的“突显网络-小脑-边缘网络”改变，可能由多巴胺能（D1, D2）和 GABA 通路以及“突触可塑性和信号转导”调节介导。此研究的发现提供了对偏头痛偏侧化表现宏观和微观基础的见解，为该疾病的分类、诊断和精准治疗提供了新的视角。