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1. 引言  

重性抑郁障碍是全球神经精神性残疾的首要原因，影响着全球超过 3 亿人。睡眠障碍，包括睡眠中断或过多，是《精神障碍诊断与统计手册第五版》和《国际疾病分类第十一版》框架中抑郁障碍诊断的核心症状。60% - 90% 的重性抑郁障碍患者经历睡眠障碍，这常常是患者寻求医疗干预的主要动机。临床证据表明，共病睡眠障碍与抑郁患者较差的治疗结局相关。  

重性抑郁障碍-睡眠障碍共病的双向因果关系（抑郁和睡眠紊乱相互加剧）以及睡眠生理在重性抑郁障碍复发中的预后作用，突显了识别用于个体化治疗的神经影像生物标志物的紧迫性，尤其考虑到一线抗抑郁药物治疗的未缓解率较高的背景下。

积累的神经影像证据表明，大尺度网络功能障碍是重性抑郁障碍和睡眠障碍的跨诊断病理学特征，而具体的神经回路机制仍需进一步阐明。负责认知控制的神经系统与涉及突显或情绪处理的神经系统之间的连接中断可能导致情绪调节受损。同时，控制情绪和唤醒的大脑回路可能导致失眠，这为研究睡眠障碍和重性抑郁障碍之间共享的潜在机制提供了坚实的基础。  

值得注意的是，默认模式网络与重性抑郁障碍和睡眠障碍均显示出显著的相关性。在自我参照相关任务中，与健康个体相比，失眠患者的默认模式网络的许多核心成分表现出更大的激活，并且默认模式网络正成为重性抑郁障碍和睡眠障碍中的关键回路。感觉运动网络中的功能连接增强与睡眠质量恶化呈正相关。此外，突显网络调节默认模式网络和执行控制网络的激活，并且与重性抑郁障碍患者失眠的过度觉醒状态特别相关。 

静息态功能磁共振成像长期以来被用于识别大脑的各种功能连接，这反映了大脑的相互连接性。这种反映部分基于同伦功能连接，它描述了对侧半球间镜像区域之间的功能连接，并构成大脑内在功能架构的关键组成部分。体素镜像同伦功能连接分析能够测量一个半球中每个体素与其对侧镜像体素之间的静息态功能连接，从而评估两个半球之间的功能同位性。一项近期的大规模研究报道，体素镜像同伦功能连接相关基因与广泛的行为功能谱相关，包括注意和执行功能，进一步支持了半球间同伦功能连接在感觉和认知处理控制中的重要性。  

最近，体素镜像同伦功能连接分析已被有效用于评估一系列精神疾病中半球间静息态同伦功能连接的改变，包括精神分裂症、抑郁障碍和躯体化障碍。尽管参与者和样本量存在高度异质性，但大多数重性抑郁障碍研究揭示了一致的体素镜像同伦功能连接改变模式，最常见于默认模式网络，尤其是楔前叶。同时，一项研究揭示了睡眠剥夺后中央后回体素镜像同伦功能连接的显著增加。然而，迄今为止尚无研究探讨伴有和不伴有共病睡眠紊乱的重性抑郁障碍患者之间特定脑区的体素镜像同伦功能连接差异。  

艾伦人脑图谱的建立为跨空间坐标探究脑转录组-神经影像收敛性建立了一个变革性框架。影像转录组学代表了一种创新范式，通过多尺度探究连接精神疾病和神经系统疾病的分子结构与系统水平表型特征。来自双胞胎研究的证据强调了脑连接组的可遗传性，遗传学调节其结构构型和功能动力学。已在精神科队列中研究了默认模式网络的遗传关联，揭示了与神经元离子通道、神经递质信号传导和突触发生相关的变异，这些变异对精神病性障碍中的默认模式网络施加了显著的调节作用。这些证据强调了影像转录组学在解构疾病发病机制和加速神经精神疾病生物标志物发现中的实用性。  

在此研究中，通过静息态功能磁共振成像，此研究探究了伴有或不伴有睡眠障碍的重性抑郁障碍患者以及健康对照者的体素镜像同伦功能连接特征。此研究假设，与不伴睡眠障碍的重性抑郁障碍患者相比，伴有睡眠障碍的重性抑郁障碍患者在默认模式网络（楔前叶）和感觉运动网络（中央后回）中表现出不同的体素镜像同伦功能连接模式。此研究进一步探究了重性抑郁障碍患者中改变的体素镜像同伦功能连接值与睡眠障碍之间的相关性，并提出改变的体素镜像同伦功能连接值能够通过受试者工作特征曲线区分伴有和不伴睡眠障碍的重性抑郁障碍患者。最后，使用艾伦人脑图谱转录组数据，此研究进行偏最小二乘回归以识别与体素镜像同伦功能连接差异共变的基因簇，并采用富集分析和蛋白-蛋白相互作用网络来探究重性抑郁障碍和睡眠障碍的潜在分子机制。  

2. 方法  

受试者 

受试者的招募按此研究先前工作中所述进行。简言之，研究队列包括 94 名右利手汉族成年人（年龄和受教育程度匹配），包括 60 名重性抑郁障碍患者和 34 名健康对照者。重性抑郁障碍参与者从湘雅二医院招募，诊断由两名委员会认证的精神科医生使用 DSM-5 标准独立确认。健康对照者从社区招募，并经过严格筛选以排除有以下情况的个体：（1）急性疾病或物质滥用史；（2）伴有> 5 分钟意识丧失的创伤性脑损伤；（3）磁共振成像禁忌症（如怀孕、金属植入物）。 

患者使用源自汉密尔顿抑郁评定量表第 4-6 项的睡眠障碍指标被分层为症状定义的亚组，这与先前临床研究中的既定应用一致：伴有睡眠障碍组(n=26)表现出临床显著的睡眠障碍（得分＞4 且有症状主诉），而不伴睡眠障碍亚组(n=34)表现出极小的睡眠障碍（得分≤4 且无主诉）。所有重性抑郁障碍患者均满足严重程度阈值（HAMD-17＞20）且未用药，排除了共病躯体/精神障碍、既往抗抑郁药暴露、电抽搐治疗史或物质依赖的个体。  

人口学和临床特征在表 1 中系统呈现。 

此研究获得了中南大学湘雅二医院医学研究伦理委员会的伦理批准。在详细方案披露后，获得了所有参与者的书面知情同意书。 

评估工具  

抑郁症状的严重程度通过汉密尔顿抑郁评定量表总分进行量化。焦虑/躯体化子量表通过第 10-13、15 和 17 项的总和来操作化。精神运动性迟滞基于第 1、7、8 和 14 项的评分进行评估。认知功能障碍使用第 2、3 和 9 项进行评估，而体重减轻仅由第 16 项测量。此外，焦虑水平使用贝克焦虑量表确定，这是一份旨在评估焦虑症状严重程度的自评问卷。 

图像采集与数据处理  

静息态功能磁共振成像数据使用 3.0 T 西门子扫描仪采集。参与者被要求仰卧在扫描仪中，使用泡沫垫和头带固定头部以最小化运动伪影。他们被要求在扫描过程中保持不动并闭上眼睛。使用平面回波成像序列采集功能图像，参数如下：重复时间 = 2000 ms，回波时间 = 30 ms，33 层轴位，矩阵大小 = 64×64，翻转角 = 90°，视野 = 22 cm，层厚= 4 mm，无层间隙，每位参与者共采集 240个时间点。 

使用静息态功能磁共振成像数据处理助手进行数据预处理。丢弃前 10 幅图像以使信号稳定并让参与者适应扫描噪音。后续图像进行层间时序校正和头动校正。头部运动在或-轴方向位移超过2毫米，或各轴角度运动超过2度的受试者均被排除。图像随后被配准到标准化的蒙特利尔神经病学研究所模板并插值以实现3×3×3 mm³ 的体素维度。为了提高信噪比，使用半高全宽为4 mm 的高斯核进行空间平滑。 

为了最小化低频漂移和源自呼吸及心脏活动的高频生理噪声的影响，每个体素的时间序列进行了线性去趋势和频带为 0.01-0.08 Hz 的带通时域滤波。随后，使用线性回归模型从数据中回归掉潜在的混杂因素及其时间导数。这些协变量包括从刚体校正获得的24个头动参数，以及从脑室和白质感兴趣区提取的信号。值得注意的是，全局信号被有意保留在预处理后的静息态功能连接数据中，因为去除它已被证明可能引入假性反相关并扭曲网络拓扑。  

体素镜像同伦功能连接分析 

使用 REST 软件计算体素镜像同伦功能连接。对每位参与者，体素镜像同伦功能连接被量化为每个体素的残差时间序列与其对侧半球镜像体素之间的皮尔逊相关系数。为了增强分布的正态性，对所得相关系数进行费舍Z变换，生成个体体素镜像同伦功能连接图用于后续分析。 

统计分析

比较了伴有睡眠障碍组、不伴睡眠障碍组和健康对照组之间的人口学、临床和神经影像特征。连续变量使用独立双样本 t 检验或单因素方差分析进行分析，而分类变量使用卡方检验进行评估。 

为了检查组间体素镜像同伦功能连接图像的差异，进行了协方差分析，随后进行事后 t 检验。年龄、性别、受教育年限和帧间位移作为协变量纳入。使用fdr校正确定统计显著性，阈值 p < 0.05。  

使用皮尔逊或斯皮尔曼相关分析确定异常体素镜像同伦功能连接值与临床指标（包括睡眠障碍评分和汉密尔顿抑郁评定量表总分）之间的关系。为校正多重比较，应用 Bonferroni 校正，显著性水平设为 p < 0.05。 

此外，进行受试者工作特征曲线分析以区分伴有睡眠障碍组与不伴睡眠障碍组。最佳截断值定义为最大化灵敏度和特异性之和的点，以评估体素镜像同伦功能连接的诊断效用。 

神经影像-转录组关联分析 

此研究使用艾伦人脑图谱的数据进行了整合神经影像和转录组图谱的多模态关联分析。由于双侧艾伦人脑图谱数据可用性有限，此研究聚焦于左半球，包含来自 Schaefer-300 皮层分区的 150 个解剖学定义的感兴趣区，这与先前的转录组-神经影像研究一致。使用 abagen 工具包进行基因表达预处理和空间配准，纳入严格的质量控制步骤。  

微阵列探针选择遵循既定方案：（1）使用Re-Annotator 包重新注释探针以消除非特异性探针；（2）排除在 > 50% 样本中背景强度水平的探针；（3）保留显示 RNAseq 相关性 ≥ 0.2 的探针，每个基因选择相关性最高的探针。使用 2 mm 欧氏距离阈值将皮层基因表达数据映射到 Schaefer-300 分区，丢弃无法分配到特定感兴趣区的样本。通过 Limma 包进行归一化，并使用差异稳定性分数量化供体间转录一致性，最终得到10027（基因）×150（感兴趣区）的表达矩阵。 

为了解码区域特异性神经影像-转录组关系，此研究采用偏最小二乘回归。PLS 成分1，代表基因表达谱的加权线性组合，被优化以捕获与伴有睡眠障碍组和不伴睡眠障碍组之间体素镜像同伦功能连接差异的最大协方差。 

通过使用体素镜像同伦功能连接图的球形旋转进行 10,000 次置换检验来评估 PLS1 的统计显著性，以建立协方差的经验零分布。通过 1,000 次 bootstrap 迭代评估基因水平对 PLS1 的贡献，关联强度表示为 Z 分数。超过严格阈值（|Z| > 3，高斯近似下等价于 p < 0.0027）的基因使用 Metascape 进行基因本体论术语和京都基因与基因组百科全书通路的富集分析。  

在脑海科技云平台中，内置了体素镜像同伦功能连接与神经影像-转录组关联分析软件，支持用户批量处理数据，并确保每一步参数设置都有据可查。此外，平台的项目管理模块可清晰记录数据筛选标准、排除被试原因、分析版本等信息，极大提升了研究的透明度和可复现性。感兴趣可联系咨询以及预约产品演示。

3. 结果  

人口学和临床特征

此研究最初从湘雅二医院招募了 60 名首发重性抑郁障碍患者，并从当地社区招募了 34 名健康对照者。在排除了头动过度的参与者后，最终队列包括 24 名伴有睡眠障碍的患者、33 名不伴睡眠障碍的患者和 32 名健康对照者。详细的人口学特征在表 1 中呈现。

人口统计学分析显示，两组在年龄（方差分析 F = 1.07，p = 0.35）和受教育程度（方差分析 F = 0.72，p = 0.49）方面无显著差异，但性别分布存在显著差异（卡方检验χ2 = 8.09，p = 0.02）。临床上，伴有睡眠障碍组和不伴睡眠障碍组之间的病程无显著差异（两样本 t 检验 t = 0.78，p = 0.43）。心理测量评估表明，伴有睡眠障碍组在贝克焦虑量表、汉密尔顿抑郁评定量表总分和睡眠障碍上的得分显著高于不伴睡眠障碍组。此外，与健康对照组相比，两个患者组在贝克焦虑量表、汉密尔顿抑郁评定量表总分和其他五个子量表上的得分均升高。  

体素镜像同伦功能连接：组间差异 

组间体素镜像同伦功能连接差异在图 1 和表 2 中展示。全脑分析揭示了重性抑郁障碍中睡眠障碍特异性的神经模式。  

值得注意的是，与不伴睡眠障碍组相比，伴有睡眠障碍组在两个关键区域显示出显著更高的体素镜像同伦功能连接：1）楔前叶（MNI：x = ±9，y = -66，z = 45；64 个体素；t = 4.0513）；（2）中央后回（x = ±60，y = -24，z = 36；70 个体素；t = 4.3519）（图1B）。与健康对照组（HCs）相比，帕金森病伴抑郁患者在梭状回/小脑蚓部 1 区的 VMHC 较高，而在额中回/额下回的 VMHC 较低（图 1C）。此外，帕金森病不伴抑郁患者在后扣带回/楔

前叶、中央前回/中央后回、颞下回、梭状回和枕中回的 VMHC 低于健康对照组（图 1D）。 

与健康对照组相比，伴有睡眠障碍组在梭状回/小脑 Crus1 区表现出更高的体素镜像同伦功能连接，但在额中回/额下回表现出更低的体素镜像同伦功能连接。此外，与健康对照组相比，不伴睡眠障碍组在后扣带回/楔前叶、中央前回/中央后回、颞下回、梭状回和枕中回表现出更低的体素镜像同伦功能连接。 

神经行为学相关性与诊断效用 

在所有抑郁症患者中，前楔叶（皮尔逊相关系数 r = 0.496，p = 0.000087） 和 中 央 后 回 （r = 0.557，p = 0.000007）的 睡眠障碍 评分与 VMHC 值之间存在显著的正相关关系（图 2A-B），通过了严格的 Bonferroni 校正。对于伴有睡眠障碍组，梭状回/小脑 Crus1 的体素镜像同伦功能连接与汉密尔顿抑郁评定量表总分显示出名义上的正相关，需要谨慎解读。对于不伴睡眠障碍组，在体素镜像同伦功能连接值与相关脑区之间未观察到显著相关性。  

通过受试者工作特征曲线分析定量评估了体素镜像同伦功能连接生物标志物的诊断效用。对于中央后回，曲线下面积达到 0.812，在区分不伴睡眠障碍组与伴有睡眠障碍组时显示出 79.17% 的灵敏度、72.73% 的特异度和 75.95% 的准确度。楔前叶生物标志物显示出相当的区分能力，优化后的特异度为 84.85%，同时保持 75.00% 的灵敏度和 79.93% 的准确度。 

神经影像-转录组关联分析  

多模态整合分析揭示了区域 PLS1 分量评分与伴有睡眠障碍组和不伴睡眠障碍组之间体素镜像同伦功能连接差异之间存在显著的正相关（r = 0.36，p < 0.0001）。通过加权基因共表达分析，此研究识别出两个不同的基因组谱，包括 PLS+（例如编码β1 肾上腺素能受体的 ADRB1 基因，r = 0.29，p < 0.0001） 基因和 PLS- 基因（例如编码天冬氨酰-β-N-乙酰氨基葡萄糖胺酶的 AGA 基因，r = -0.23，p = 0.02）。 

基因本体论富集分析表明，PLS- 基因优先富集于神经发育过程（GO:0060322，头部发育）和离子型信号传导机制（GO:0005509，钙离子结合）。相反，PLS+ 基因在跨膜转运调节(GO:0098662，无机阳离子跨膜转运)和激酶介导（GO 0016301：激酶活性）的信号级联中表现出主要富集。 

京都基因与基因组百科全书通路分析显示，PLS- 基因簇显著富集于神经递质系统hsa04080：神经活性配体受体相互作用）和细胞内信号传导（hsa04024：cAMP 信号通路）。同时，PLS+ 基因在钙稳态（hsa04020：钙信号通路）和神经肽信号传导（hsa04921：催产素信号通路）中表现出特异性富集。 

来自基因本体论富集的生物过程、分子功能和细胞组分的蛋白-蛋白相互作用网络分析揭示了一个由相互关联的生物过程和分子组分组成的复杂网络。全面的网络分析表明，PLS- 组的基因参与关键的细胞过程，包括细胞内信号级联、分子转运机制和调节通路，在神经元功能和信号转导通路中具有显著意义。与此形成鲜明对比的是，PLS+ 基因簇显著参与跨膜离子转运系统的调节，在维持神经元突触传递和膜电位动态调节中发挥重要作用。 

4. 讨论  

此研究探索了伴有和不伴睡眠障碍的重性抑郁障碍患者以及健康个体之间静息态同伦功能连接的特征。此研究有三个具有转化意义的主要发现：首先，与不伴睡眠障碍的重性抑郁障碍患者相比，伴有睡眠障碍的重性抑郁障碍患者在楔前叶和中央后回中表现出增加的体素镜像同伦功能连接。在这些枢纽区域观察到的超连接模式可能构成睡眠障碍-重性抑郁障碍共病的关键神经基础。此研究还揭示了与健康对照组相比，重性抑郁障碍患者广泛存在同伦功能连接紊乱。与健康对照组相比，重性抑郁障碍患者表现出不同的体素镜像同伦功能连接模式：伴有睡眠障碍者在多个网络中显示出超连接，而不伴睡眠障碍的重性抑郁障碍者表现出所涉及网络的低连接，表明睡眠共病从根本上改变了网络平衡。 

其次，中央后回和楔前叶的体素镜像同伦功能连接值在区分睡眠障碍特异性的重性抑郁障碍亚型时分别显示出 79.17% 和 75% 的灵敏度，表明它们作为重性抑郁障碍共病睡眠功能障碍队列中亚型分层的候选生物标志物的潜力。 

第三，影像-转录组整合识别出与体素镜像同伦功能连接差异共变的两个不同基因簇。随后，识别了这些基因富集的生物学功能和信号通路，以及它们下游蛋白的相互作用网络。 

作为默认模式网络的关键枢纽，楔前叶在促进各种高度整合任务中占据中心位置，包括视觉空间想象、情景记忆提取和自我处理操作。此研究在伴有睡眠障碍组中发现的楔前叶体素镜像同伦功能连接升高可能反映了楔前叶内的超连接，在共病睡眠障碍的重性抑郁障碍亚型中发挥潜在作用。近期研究表明，较差的睡眠质量和抑郁障碍均与楔前叶的功能连接呈显著正相关。此外，楔前叶可能是重性抑郁障碍患者主观睡眠质量差的神经基础。楔前叶也被提出在特发性快速眼动睡眠行为障碍中促进认知功能，并在阿尔茨海默病中引起睡眠障碍，这可能与感觉门控下降有关。楔前叶表现出广泛的连接性，并且与皮层和皮层下结构均显著相关。虽然默认模式网络在伴有睡眠障碍组中表现出内在超连接，但睡眠剥夺显著减弱了其与任务正相关网络的负功能连接，表明对注意和执行功能至关重要的拮抗相互作用受损。默认模式网络内在超连接与其被破坏的网络间耦合之间的精确相互作用仍有待充分阐明，特别是关于这些连接失衡如何在机制上促成重性抑郁障碍中的睡眠障碍。 中央后回构成感觉运动网络的关键组成部分。它在整合来自不同身体区域的感觉信息中起着关键作用，并可能影响情绪处理的每个阶段。一项近期研究揭示，睡眠剥夺后中央后回的体素镜像同伦功能连接显著增加，而重性抑郁障碍患者相比健康个体则减少。此研究在睡眠障碍特异性重性抑郁障碍中发现的体素镜像同伦功能连接升高与单纯重性抑郁障碍的研究形成对比，表明睡眠障碍可能逆转典型的重性抑郁障碍连接模式。右侧杏仁核与中央后回之间耦合的增加与较差的睡眠相关，表明中央后回可能通过参与杏仁核-额叶连接来影响睡眠。值得注意的是，尽管关于睡眠障碍中感觉运动网络改变的报告有限，但此研究的发现表明感觉运动网络的作用——特别是其参与共病睡眠障碍的重性抑郁障碍的病理生理机制——可能被低估了。  

此外，与健康对照组相比，重性抑郁障碍患者在多个脑网络障碍相关脑区表现出异常的体素镜像同伦功能连接，为未来研究提供了有价值的见解。与在重性抑郁障碍-睡眠障碍患者中观察到的体素镜像同伦功能连接升高形成鲜明对比的是，不伴睡眠障碍的重性抑郁障碍个体与健康个体相比，在多个网络（包括默认模式网络、感觉运动网络、视觉网络和边缘系统）中表现出持续的同伦功能连接降低。同时，伴有睡眠障碍的重性抑郁障碍患者相对于健康对照组表现出双向的体素镜像同伦功能连接异常——在梭状回/小脑 Crus1 区升高，但在额中回/额下回降低——这种二分模式表明睡眠共病性抑郁存在不同的神经病理机制。  

不伴睡眠障碍的重性抑郁障碍患者在核心默认模式网络区域和感觉运动网络节点中表现出降低的体素镜像同伦功能连接——这与抑郁障碍中默认模式网络和感觉运动网络低连接的 meta 分析证据一致。这与在重性抑郁障碍-睡眠障碍患者中看到的超连接模式形成鲜明对比，表明睡眠共病关键性地调节了网络特异性失调。尽管默认模式网络主要位于远离感觉和运动系统相关区域的区域，但越来越多的证据表明，感觉运动网络和默认模式网络内的连接模式在睡眠期间分别解离并以连贯的方式重新连接，这可能为睡眠期间的认知调节提供关键见解。后扣带回是默认模式网络子系统汇聚的重要节点，接收来自顶叶皮层区域的行动相关和空间信息，并将这些信息传递到海马记忆系统。大量证据表明重性抑郁障碍患者后扣带回与其他脑区之间的功能连接异常，并且这种异常被认为涉及情绪调节和认知控制。未来的研究应优先阐明默认模式网络和感觉运动网络之间失调的连接，以描绘它们在疾病发病机制中的协同作用。  

值得注意的是，梭状回在重性抑郁障碍亚型之间表现出不同的体素镜像同伦功能连接模式：在伴有睡眠障碍的重性抑郁障碍中增加，而在不伴睡眠障碍的重性抑郁障碍中减少。作为高级视觉区域的一部分，梭状回长期以来被认为是高级视觉功能特异性计算的关键结构，如物体识别和阅读。在有失眠症状的健康个体中观察到梭状回的体素镜像同伦功能连接值增加，而慢性失眠患者在该区域表现出增强的区域一致性——这种现象可能与过度觉醒介导的神经活动过度有关。相反，重性抑郁障碍患者表现出右侧梭状回与感觉运动区域之间的功能连接减少，表明视觉-感觉运动网络解耦可能是情感-认知缺陷的基础。  

在额中回/额下回——执行控制网络的核心枢纽——观察到的体素镜像同伦功能连接降低，表明重性抑郁障碍-睡眠障碍中认知控制过程的半球间协调受损。额中回参与注意、工作记忆和语言相关处理。同样，额下回在语言处理、言语产生、运动控制、内感意识和整合多感觉信息中也起着整合作用。有趣的是，左侧额下回连接增强与改善的睡眠规律性相关，表明其通过认知-运动整合在稳定睡眠-觉醒转换中发挥作用。  

小脑Crus1 区不仅涉及运动行为调节，还涉及认知和视觉运动功能。有趣的是，与健康对照组相比，它在伴有睡眠障碍的重性抑郁障碍中表现出更高的体素镜像同伦功能连接。一篇近期综述强调，重性抑郁障碍中默认模式网络和边缘网络内的模块内功能连接是减弱的。一项近期研究表明，小脑 Crus2 的体素镜像同伦功能连接值是区分健康对照组与非焦虑和焦虑重性抑郁障碍亚型的可靠影像生物标志物。相比之下，此研究的发现突显了小脑 Crus1 在伴有共病睡眠障碍的重性抑郁障碍中的独特参与。  同时，一项研究揭示，失眠患者的前岛叶（突显网络的重要组成部分）与中央后回、颞下回和枕中回之间的连接显著较低。有趣的是，这种连接所涉及的脑区与此研究的结果高度重叠。由于失眠患者表现出突显网络与包括感觉运动网络区域在内的多个脑区之间更大的功能连接，以及网络之间较不灵活的交互，这些区域可能通过减少与突显网络的连接，从而通过突显网络调节默认模式网络的功能连接，来减轻重性抑郁障碍中睡眠障碍的发生率。 

此研究的发现强调了大尺度网络功能障碍是重性抑郁障碍-睡眠障碍共病的标志。由于核心神经认知网络——默认模式网络、执行控制网络、感觉运动网络和边缘网络——之间的失调交互可能导致重性抑郁障碍中的大量情感、认知和躯体症状，此研究突显了默认模式网络和感觉运动网络在睡眠障碍共病重性抑郁障碍的病理过程中的独特作用，同时也揭示了执行控制网络、视觉网络、突显网络和小脑网络的潜在参与。  

此研究应用体素镜像同伦功能连接揭示了重性抑郁障碍-睡眠障碍中半球间通讯的关键见解。异常的体素镜像同伦功能连接可能反映了病理或生理状态导致的半球间通讯或协调的功能后果。虽然先前研究主要将体素镜像同伦功能连接降低与精神疾病相关联，但此研究证明了楔前叶和中央后回中体素镜像同伦功能连接升高是重性抑郁障碍-睡眠障碍亚型的特征，表明存在不同的神经回路机制。这种病理性超连接与睡眠障碍严重程度相关（前扣带回：r = 0.496；中央后回：r = 0.557），挑战了低连接普遍是精神疾病基础的假设。中央后回和楔前叶在区分重性抑郁障碍-睡眠障碍与单纯重性抑郁障碍方面表现出高区分能力，曲线下面积分别为 0.812 和 0.792，表明它们在患者分层和治疗监测中的潜力。 

在进行遗传神经影像相关分析后，此研究与伴有睡眠障碍组和不伴睡眠障碍组之间体素镜像同伦功能连接差异相关的基因分为两组：PLS+ 基因（如 ADRB1）和PLS- 基因（如 AGA）。ADRB1 基因编码 β1 肾上腺素能受体的罕见突变在人类自然短睡眠者中曾有报道。β1 肾上腺素能受体被大脑中的去甲肾上腺素激活，以发挥强效的促醒作用。动物研究也表明，在睡眠障碍条件下，去甲肾上腺素促进睡眠和觉醒之间的转换。AGA 基因突变导致天冬氨酰葡萄糖胺尿症，导致天冬氨酰葡萄糖胺在各种组织（包括神经系统）的溶酶体中积累。这种疾病的特点是精神运动发育缓慢或进行性延迟，最终导致成年期严重的认知障碍。此外，大约三分之一的受影响个体会经历发作性精神问题。基础研究与临床发现之间的一致性强调了控制睡眠调节的遗传基础的稳健性。随后的富集分析也揭示了 PLS 基因在突触前/突触后结构和神经活性配体-受体相互作用中的富集。关键信号通路的识别为药物干预提供了靶点。调节这些通路的药物可能改善重性抑郁障碍和睡眠障碍的症状甚至改变疾病轨迹。 

尽管此研究提供了新的见解，但有几个局限性值得考虑。首先，较小的样本量，特别是在伴有睡眠障碍亚组中，可能限制了统计功效，然而，稳健的效应量显示了统计学上显著且有生物学意义的差异。其次，伴有睡眠障碍组和不伴睡眠障碍组之间的性别分布存在显著差异。虽然性别作为协变量纳入分析，但抑郁相关网络中的性别二态性可能影响体素镜像同伦功能连接模式。未来需要具有平衡队列的研究来确认普适性。第三，贝克焦虑量表和汉密尔顿抑郁评定量表本身固有主观性，但这两个工具都是经过心理测量学验证的、在抑郁研究中具有可靠性的工具。因此，此研究的结果为在更大、更严格表征的队列中进行假设驱动的研究提供了关键基础。 

尽管存在这些局限性，此研究探究了伴有睡眠障碍的重性抑郁障碍、不伴睡眠障碍的重性抑郁障碍和健康对照者的同伦功能连接特征。此研究推测重性抑郁障碍和睡眠障碍的共同发病机制集中在默认模式网络和感觉运动网络周围，涉及多个脑网络的网络功能障碍。受试者工作特征曲线分析表明，楔前叶和中央后回的体素镜像同伦功能连接值能够以良好的灵敏度和特异度可靠地区分伴有睡眠障碍的重性抑郁障碍与不伴睡眠障碍的重性抑郁障碍。此研究表明，楔前叶和中央后回的体素镜像同伦功能连接可能作为区分重性抑郁障碍患者中睡眠障碍的潜在影像标志物。转录组整合揭示了与网络特异性体素镜像同伦功能连接改变共变的空间模式化基因表达谱，提供了一个连接分子梯度与宏观网络功能障碍的多尺度框架。  

结论  

此研究为重性抑郁障碍及其与睡眠障碍常见共病的神经机制提供了新的见解。通过采用体素镜像同伦功能连接分析，此研究识别出区分伴有睡眠障碍与不伴睡眠障碍的重性抑郁障碍患者的独特神经模式。重要的是，此研究的发现突出了默认模式网络和感觉运动网络在重性抑郁障碍-睡眠障碍病理生理学中的关键作用。重性抑郁障碍-睡眠障碍患者在这些网络中表现出超连接，而不伴睡眠障碍的重性抑郁障碍患者在多个网络中表现出广泛的低连接，强化了大尺度网络功能障碍作为抑郁障碍标志的概念。楔前叶和中央后回的体素镜像同伦功能连接值的稳健诊断准确性强调了它们在重性抑郁障碍亚型分型中的临床效用。 

此外，此研究的遗传神经影像相关分析揭示了改变的体素镜像同伦功能连接与基因表达模式之间的显著关联，提示可能导致这些神经差异的潜在分子机制。关键基因和生物学通路的识别为开发靶向治疗干预提供了机会。 

此研究有助于更深入地理解重性抑郁障碍及其与睡眠障碍关联的神经和遗传基础，为临床诊断和未来研究提供了有价值的见解。所识别的体素镜像同伦功能连接生物标志物，特别是在楔前叶和中央后回中，有潜力作为区分重性抑郁障碍亚型的临床工具，推进针对受这些衰弱性疾病影响患者的个性化治疗方法。