阿尔茨海默病是一种进行性神经退行性疾病，其病理改变（如β-淀粉样蛋白沉积和tau蛋白异常）在临床症状出现前的多年甚至十余年即可开始累积。因此，如何在无明显认知损伤阶段识别高风险个体，是当前预防性神经影像学研究的重要目标。然而，目前常用的单一生物标志物（如Aβ PET或局部脑区萎缩指标）在预测个体短期认知下降方面仍存在局限，难以刻画疾病在全脑层面的异质性进展模式。

2026年4月21日，南加州大学Michael C. Donohue等人及其研究团队在Alzheimer's & Dementia（IF=11.1，Q1）上发表了题为“Divergent patterns of cognitive decline in preclinical Alzheimer's disease: Implications for secondary prevention trials”的文章。研究基于纵向认知轨迹分析提出一个关键问题：在临床前阶段，不同个体是否存在稳定但可区分的认知下降模式，以及这些模式是否可以由基线生物标志物预测。采用潜在类别混合模型（LCMM）对PACC（Preclinical Alzheimer Cognitive Composite）轨迹进行分型，将人群划分为稳定组、缓慢下降组与快速下降组，从而刻画认知变化的异质性结构。

研究基于A4与LEARN队列的联合数据进行分析，并进一步在独立队列中进行验证。最终纳入约1629名认知正常个体，其中Aβ阳性人群占主要分析对象（约1110人），其余为Aβ阴性对照。根据LCMM模型，约70% Aβ+个体被归类为稳定组，仅约30%表现为缓慢或快速下降。此外，模型还在约427名个体中进行了tau PET亚组分析。

LCMM分析识别出三类具有显著差异的PACC轨迹：稳定组、缓慢下降组与快速下降组。其中稳定组占多数，认知表现长期保持相对平稳；缓慢下降组表现为轻度但持续下降；快速下降组则呈现显著加速下降趋势。值得注意的是，快速下降组基线年龄略低于其他组，而稳定组年龄最高，提示年龄与认知下降速度之间可能存在非线性关系。

图1 按潜在类别划分的个体及平均临床前阿尔茨海默病认知综合指标（PACC）轨迹

在基线生物标志物分析中，p-tau217、amyloid PET以及海马萎缩均与更快的认知下降显著相关。具体而言：p-tau217与快速下降组的关联强度最高（OR约3.2）；海马萎缩同样表现出较强预测能力（OR约3.9）；amyloid PET虽显著，但效应相对较弱（OR约1.4）。此外，APOE ε4携带者更可能属于下降轨迹类别，但对PACC绝对水平影响有限，提示其作用可能主要体现在风险分层而非即时认知差异。

图2 按认知衰退潜在类别划分的基线人口统计和生物标志物变量分布

尽管多种生物标志物与下降轨迹存在统计学关联，但整体预测能力仍然有限。交叉验证结果显示：基础模型准确率约0.80 ，tau PET模型略低（约0.76） 。但由于稳定组占比过高（约77%），分类性能存在类别不平衡问题，使整体准确率存在一定“虚高”。AUPRC分析进一步表明，对缓慢下降与快速下降个体的识别能力明显较低，说明现有标志物对“真正会下降的人群”捕捉仍不充分。

图3 潜在类别特定临床试验的趋势

一个重要发现是：在Aβ阳性个体中，约70%在随访期间保持认知稳定。这表明Aβ阳性并不等同于短期内认知下降。这一结果对临床试验设计具有重要影响，因为仅基于Aβ阳性进行入组，会引入大量短期无下降个体，从而显著降低统计效能。相反，快速下降人群虽然比例较小，但更能驱动治疗效应检测能力。

图4 按临床前阿尔茨海默病认知复合体（PACC）潜在类别划分的纵向生物标志物轨迹

在所有生物标志物中，血浆p-tau217的预测能力优于amyloid PET，而tau PET在部分分析中提供额外增益。然而，分类树分析显示，没有单一阈值可以有效同时区分下降与非下降个体，说明认知下降具有明显连续性与异质性，而非简单二分类结构。

纵向分析显示，快速下降组在amyloid、tau以及海马萎缩等多个生物标志物上均表现出更明显的进展。相比之下，Aβ阴性稳定组在所有指标上变化最小。值得注意的是，Aβ阳性稳定组虽然在认知层面保持稳定，但在生物标志物层面仍表现出持续进展，提示其可能处于“认知稳定但病理进展”的早期阶段。

本研究表明，在认知正常老年人群中，认知下降轨迹具有显著异质性，而当前常用生物标志物（包括Aβ PET与p-tau217）仅能部分识别未来下降个体。这一限制对预防性临床试验设计具有重要意义，因为基于单一生物标志物的入组策略可能导致样本异质性过高，从而降低统计效能。因此，未来研究需要结合多模态生物标志物、纵向变化信息以及轨迹建模方法，以提高对真实下降人群的识别能力。