本篇文献发表在AmJ Psychiatry杂志。所发布内容旨在与大家分享学术新知，促进交流学习，版权归原作者或原出处所有，感谢各位学者的辛勤付出与研究成果。

1. 引言

大多数人在一生中都会经历创伤性事件。约5.6%的人随后会发展为创伤后应激障碍，这是一种影响日常功能和生活质量的衰弱性精神障碍。针对PTSD的循证心理治疗，如延长暴露疗法，侧重于在治疗环境中消除创伤。虽然这些以创伤为中心的治疗对许多人来说是成功的，但30%-50%的个体没有反应并发展为慢性症状。药物治疗方法也有限，疗效相似且停药率高。此外，只有两种药物，帕罗西汀和舍曲林，获得美国食品药品监督管理局批准用于治疗PTSD。显然，需要新的治疗策略。

临床神经科学的进展使该领域开始将机制见解转化为治疗策略，例如直接调节与精神症状持续存在因果相关的特定脑回路。PTSD是一种已被充分理解的神经精神疾病，其当前模型植根于转化神经科学。威胁神经环路内的失调，特别是杏仁核高反应性，被强调为PTSD临床症状和过度警觉的核心机制。创伤回忆期间杏仁核威胁反应性和皮肤电导反应性的升高与PTSD的发展相关。神经影像学研究中更大的杏仁核反应性与对以创伤为中心的治疗无反应相关。此外，对右侧杏仁核的神经外科消融被发现可改善难治性癫痫患者的PTSD症状。随着右侧杏仁核过度参与作为PTSD症状和心理治疗无反应的主要驱动因素及其在恐惧表达中的作用的证据不断汇聚，右侧杏仁核是基于神经科学的PTSD治疗的主要候选靶点。

神经调控技术，如经颅磁刺激，被用于调节神经回路并可能改善精神结局。TMS已获FDA批准用于治疗抑郁症和强迫症。TMS使用放置在头皮上的电磁线圈无创地刺激皮层表面下约2厘米的皮层神经元。虽然TMS不能直接到达杏仁核等皮层下结构，但有证据表明受刺激的皮层部位在连接的皮层下区域产生远端效应。静息态功能磁共振成像可用于识别与皮层下核团功能连接的皮层区域。然后可以使用fMRI引导的TMS刺激个体化皮层区域，以间接调节更深的皮层下区域，例如通过前额叶皮层刺激参与杏仁核。

TMS是PTSD的一种有前景的干预措施，尽管应答率各异且作用机制未知。对背外侧前额叶皮层进行高频和低频刺激均显示出PTSD的临床改善，没有明确的优越方案。考虑到低频TMS良好的安全性、关于非军人PTSD患者对TMS耐受性的知识有限以及PTSD个体报告的主观疼痛较高，本研究选择了1-Hz TMS作为最安全和最可耐受的方案。TMS中的参数（包括频率）可以改变磁铁正下方区域的兴奋性，并产生远程变化。低频TMS通常被认为可降低皮层兴奋性，因此此研究提出使用1-Hz TMS来间接降低杏仁核反应性。右侧杏仁核和右侧DLPFC功能连接，在呈现负性刺激时相互作用更强。此研究假设，对与右侧杏仁核正功能连接最强的DLPFC内靶点进行低频刺激，可降低杏仁核威胁反应性。预测这种调节效应将与较低的生理唤醒相关，并会诱导PTSD症状的改善。先前的TMS研究已证明在健康女性中减弱右侧杏仁核，破坏恐惧记忆再巩固并防止恐惧复发，以及增加杏仁核输出的抑制。总之，这些研究表明，调节右侧杏仁核的fMRI引导TMS可以改善PTSD。在此，此研究提出了第一个前瞻性临床试验。

在这项双盲随机临床试验中，此研究检验了个体化fMRI引导的TMS方法是否可以调节PTSD个体的威胁神经环路、生理学和临床症状。先前的随机试验最常提供10次TMS治疗，此研究在平衡治疗次数与可行性的基础上开发了一个加速方案，每天两次提供1,800个脉冲，持续10天。该研究旨在测试真刺激TMS与假刺激TMS对主要神经生物学结局的影响：右侧杏仁核威胁反应性和创伤回忆期间的皮肤电导反应性。预测与假刺激TMS相比，真刺激TMS会显著降低创伤回忆期间的杏仁核威胁反应性和皮肤电导反应性。该研究的次要目标是检查临床结局，并探讨TMS治疗是否对具有某些神经生物学特征的患者有益。预测与假刺激TMS相比，真刺激TMS会显著降低过度警觉症状和PTSD总症状。

2. 方法

研究概述

图1展示了研究访视和主要结局的概述。参与者在TMS治疗前和为期2周的TMS治疗后立即接受了MRI、心理生理学和临床评估。在TMS治疗后3至6个月之间进行了长期随访临床评估。实验方案和研究程序获得了埃默里机构审查委员会的批准。所有参与者均签署了书面知情同意书。该临床试验已在ClinicalTrials.gov注册，并于2021年2月至2025年3月期间进行。

参与者

招募了有PTSD症状的成年人，并通过一个关于非军人的创伤项目进行资格筛选。纳入和排除标准见在线补充材料。总共通过电话筛选了1,251名被试，其中63名同意参与研究并完成了临床医生的评估。在确认资格后，50名参与者被随机分配接受真或假刺激TMS。既往有TMS治疗、过去3个月内新的PTSD治疗或同时进行的以创伤为中心的治疗的被试被排除。如果在试验期间没有改变，支持性同时治疗是允许的。服用精神药物的参与者必须在随机分组前至少6周保持稳定剂量，并且在试验期间不能改变其精神药物。不良事件在每次研究访问时都被记录下来，并在在线附录中报告。所有参与者在完成TMS治疗后访问后接受开放标签TMS治疗，17名(N=9活跃)在TMS治疗后访问和后续访问之间完成开放标签治疗。在TMS治疗后和随访之间开始新的治疗(心理治疗或药物治疗)被记录下来，并在补充材料上报告。

TMS

TMS方案。TMS使用带有MagOption的MagVenture X100进行管理。TMS方案包括10次每日两次的1,800个1-Hz脉冲，递送到个体化右侧DLPFC靶点，垂直于皮层表面，强度为运动阈值的120%。单个试次持续30分钟，中间休息10分钟以减少疲劳。要求参与者保持清醒，并使用枕头和头枕最大限度地减少头部运动。

假刺激对照与研究盲法。使用MagPro A/P线圈进行假刺激TMS，该线圈提供与真刺激TMS相同的声学和触觉刺激，但场衰减>95%。随机化代码由MagVenture提供，随机化由一名不参与研究协调、数据收集或分析的研究人员管理。通过询问参与者在最后一次TMS治疗后他们认为自己接受了真还是假刺激TMS来评估盲法完整性。所有数据分析均由对分组分配不知情的研究人员管理。

神经导航

此研究使用Brainsight TMS导航系统来定位fMRI引导的个体化TMS靶点（图2；另见在线补充材料）。在TMS之前进行fMRI扫描，参与者注视黑色屏幕上的白色十字，测量静息态9.6分钟（参数见在线补充材料）。对每位参与者，使用afni_proc.py提取右侧杏仁核（CIT168图谱）的时间序列，以创建功能相关图。TMS靶点被定义为右侧DLPFC（Brodmann 8、9、10、46区；WFU PickAtlas）内与右侧杏仁核具有最强正向功能连接的体素簇。该靶点显示出显著的个体间变异性，但在状态依赖动态中保持稳定。对两名参与者使用了预定义的结构性右侧DLPFC靶点（MNI坐标 x=40, y=28, z=44，基于既往文献），其中一名参与者因焦虑未行fMRI，另一名参与者的fMRI因头动（帧间位移>0.8 mm）而无法使用。 

神经影像学

神经影像学方案。完整细节见在线补充材料。MRI扫描使用3-T 西门子 Trio(N=11)和3-T 西门子 Prisma(N=11)采集。两个扫描仪的采集参数匹配，威胁任务和静息态fMRI相同。为了提高信噪比，fMRI采集包括多回波多频带fMRI。采集了TI加权磁化准备快速梯度回波和匹配的T2加权平面回波成像序列，用于TMS靶点放置的建模。

杏仁核威胁反应性。使用社会威胁任务测量TMS治疗前后的杏仁核威胁反应性。参与者被动观看恐惧和中性面孔的block。使用标准fMRIPrep程序预处理威胁任务。从右侧和左侧杏仁核以及腹内侧前额叶皮层内体素的均值中提取恐惧和中性面孔的beta值以及恐惧-中性的对比估计。

皮肤电导反应性

在TMS治疗前后使用iPad上的移动eSense系统评估皮肤电导反应性。简而言之，在参与者描述其最严重的创伤时记录皮肤电导水平(SCL)，随后评估PTSD症状。基线SCL在记录开始时的2分钟期间记录。SCR通过测量创伤回忆期间的最大SCL并减去基线SCL记录最后30秒的平均值来计算。

过度警觉与PTSD症状

于治疗前、治疗后(或最近一次就诊；治疗后天数：平均值=4.3，标准差=3.6，范围0~15)及治疗后3~6个月进行创伤后应激障碍评定量表评定(随机对照试验最后一次治疗时间：真刺激组，平均值=149d，标准差=53；假刺激组，平均值=159d，标准差=36；t=−0.64，df=33，p=0.524)。PCL-5评定过去一个月(TMS治疗前和随访)或过去一周(TMS治疗后)的高觉醒症状(PCL-5 E子量表)和PTSD总症状(PCL-5总分)。

统计分析

在R版本4.3.3中拟合混合效应模型，通过比较TMS治疗前后跨组的值来评估真与假刺激TMS对预设回路结局和生理学结局的影响。临床结局类似地跨三个时间点进行检验。性别、年龄及其与访视的交互作用作为协变量纳入，并在模型中包含随机截距。对于影像结局，扫描仪类型作为协变量纳入。通过检验治疗组与时间的交互作用来评估TMS效应。使用Kenward-Roger方法估计假设检验的自由度。考虑对主要和次要结局进行Bonferroni多重比较校正，但不对探索性分析进行校正。

对于回路，主要结局变量是右侧杏仁核威胁反应性。次要结局变量包括左侧杏仁核和vmPFC对比值。此研究的初步分析模拟了右侧杏仁核的对比值(β_恐惧-β_中性)。为了更好地理解影响的方向性，此研究进行了个体条件估计(β_恐惧和β_中性)的探索性分析。为了更好地理解效应的方向性，进行了对单个条件估计的探索性分析。进行了敏感性亚组分析。

对于生理学，主要结局变量是基线值与创伤回忆期间最大SCR之间的差值。初始建模和残差诊断显示SCR残差存在异方差性；因此，在建模前应用了自然对数转换以稳定方差。此外，由于有兴趣了解SCR是否可作为威胁反应性的可扩展生物标志物，还检查了SCR与TMS治疗前右侧杏仁核威胁反应性之间的相关性。

临床测量、过度警觉和PTSD总症状被定义为注册方案中的次要结局。进行敏感性分析以解决开放标签治疗的潜在影响。探索性分析检查了具有威胁反应性神经生物学特征的亚组、治疗应答率以及杏仁核威胁反应性变化与症状变化之间的相关性。

3. 结果

参与者

50名参与者被随机分配，26名接受真刺激TMS，24名接受假刺激TMS。盲法成功，55%的参与者正确猜测了他们所处的条件(χ²=0.43, p>0.05)。表1总结了参与者的人口学和临床特征以及药物使用情况。没有严重不良事件。

四十七名（94%）参与者完成了TMS访视。假刺激TMS组中有一名参与者仅完成了十次治疗中的九次及治疗后评估，并被纳入分析。对44名参与者（24名在真刺激TMS组）进行了TMS治疗前后的MRI扫描，所有数据均纳入分析。对于SCR，由于记录系统的技术错误或故障或电噪声，导致九名参与者在某一时间点的记录无法使用（五名仅在TMS治疗前，四名仅在TMS治疗后）。可用的记录被纳入混合模型，并对44名参与者（23名在真刺激TMS组）的SCR进行了分析。治疗后临床数据可用于47名参与者（25名在真刺激TMS组），随访数据可用于这47名参与者中的34名（19名在真刺激TMS组）。

脑回路：杏仁核威胁反应性

主要结局为TMS治疗前后测量的右侧杏仁核威胁反应性。观察到显著的组别×时间交互作用（β=−0.09, 95% CI=−0.18, −0.01, p=0.035），表明真刺激TMS治疗后，右侧杏仁核对恐惧面孔相对于中性面孔的反应性降低（图3C）。一项分别针对恐惧和中性面孔的探索性分析（图3D）显示，真刺激TMS的效应主要源于对恐惧面孔反应的下降（估计值_pre-post=−0.110, 95% CI=−0.20, −0.02, p=0.018），而假刺激TMS组无显著变化（估计值_pre-post=−0.005, p=0.924）。两组对中性面孔的变化相似。

值得注意的是，此研究观察到显著的性别×时间交互作用。鉴于男性参与者数量较少，此研究进行了仅女性亚组分析（N=38）。当移除男性后，显著效应仍然存在（β=−0.12, 95% CI=−0.20, −0.03, p=0.009）。

对于次要结局，腹内侧前额叶皮层（vmPFC）（β=−0.03, 95% CI=−0.19, 0.13, p=0.7）或左侧杏仁核（β=−0.04, 95% CI=−0.13, 0.05, p=0.4）的威胁反应性均未观察到组别×时间交互作用。考虑到对主要和次要影像结局的多重比较，主要结局右侧杏仁核威胁反应性未通过Bonferroni校正，但仅女性亚组分析通过了校正。

生理学：创伤回忆时的皮肤电导反应（SCR）

主要结局为TMS治疗前后测量的创伤回忆时的SCR。未观察到显著的组别×时间交互作用（β=0.27, 95% CI=−0.43, 0.97, p=0.4）。此外，基线创伤回忆SCR与治疗前右侧杏仁核威胁反应性无相关性（Pearson相关系数=0.049, p=0.77）。治疗前后组水平的基线和最大皮肤电导水平及SCR报告于在线补充材料中。

临床：高警觉和创伤后应激障碍（PTSD）症状

次要结局为在TMS治疗前、治疗后及随访时测量的高警觉和PTSD症状（图4；详见在线补充材料）。从治疗前到治疗后，两组的高警觉和PTSD症状均显著下降（高警觉：β=−1.90, 95% CI=−3.59, −0.20, p=0.030；总PTSD：β=−9.09, 95% CI=−14.25, −3.93, p<0.001），但组别×时间交互作用不显著。从治疗前到随访时，观察到高警觉（β=−3.59, 95% CI=−6.62, −0.66, p=0.018）和总PTSD症状（β=−11.91, 95% CI=−20.82, −3.01, p=0.010）的显著组别×时间交互作用，表明在随访时真刺激TMS相比假刺激TMS的症状减轻幅度更大。真刺激TMS组的高警觉症状显著下降（估计值pre-FU=−4.60, SE=1.33, p<0.001），而假刺激TMS组未显著下降（估计值_pre-FU=−1.02, SE=1.42, p=0.478）。类似地，真刺激TMS组的PTSD症状显著下降（估计值_pre-FU=−19.48, SE=4.04, p<0.001），而假刺激TMS组未显著下降（估计值_pre-FU=−7.57, SE=4.32, p=0.084）。

针对开放标签试验潜在影响的敏感性分析显示，高警觉和总PTSD症状在不同模型中结果一致（图4E,F；另见在线补充材料）。

在线补充材料中报告的探索性分析显示，具有威胁反应性神经生物学特征的个体亚组呈现出相同的结果模式。在线补充材料还包含真刺激与假刺激TMS治疗应答率的探索性组间比较，以及PCL-5评分变化与杏仁核威胁反应性之间的相关性。

4. 讨论

这项研究代表了首个测试神经科学引导的神经刺激方法治疗PTSD的临床试验。这项fMRI引导的TMS临床试验表明了精准医学在治疗PTSD中的潜力。两周的低频fMRI引导TMS作用于与右侧杏仁核功能连接最强的皮层区域，导致右侧杏仁核威胁反应性显著降低。此外，与假刺激TMS相比，真刺激TMS在3至6个月随访时导致过度警觉症状和总体PTSD症状的更大减少，尽管在TMS治疗后立即没有观察到临床差异。

此研究的神经影像学和临床发现都支持基于神经科学的科学前提，即TMS可用于间接降低杏仁核威胁反应性，从而减弱PTSD特征性的对潜在威胁的高反应性，随后产生行为适应和PTSD症状的减少。在TMS治疗后评估时，两组的PTSD症状水平相似。重要的是，TMS治疗后症状是在完成TMS治疗后平均值4天自我报告的，查询的是过去一周的症状，其中包含了TMS的第二周。因此在这个早期时间点没有捕捉到TMS的全部临床效果。正如预期的那样，在3至6个月的随访中，真刺激TMS与假刺激TMS的效果之间观察到明显的分离。先前已经在右侧杏仁核消融、经颅直流电刺激和TMS治疗后证明了PTSD神经调控干预后延迟或持续的临床反应。在3至6个月的随访中，估计PTSD症状减少了19.5分，表明TMS对改善PTSD症状具有稳健和长期的疗效。事实上，TMS可能诱导一种脑状态，使得接近创伤相关记忆和触发因素更容易接受，随着时间的推移，随着患者重新掌控自己的生活，自然地导致PTSD症状的减少。

神经科学引导的神经刺激疗法在其他精神疾病中的潜力已被证明，首个用于抑郁症的个体化fMRI引导TMS方案在成功临床试验后获得了FDA批准。然而，针对PTSD的此类方法仍然匮乏。此外，即使在神经调控研究更广泛的精神疾病中，也很少有研究通过测量长期神经影像学结局来研究TMS的机制。此研究的神经科学引导临床试验的结果为其他团队优化PTSD的TMS的努力提供了重要的补充，通过定义神经影像学预测因素和识别神经科学引导的靶点。vmPFC是威胁回路中的一个关键调节区域，与杏仁核有密集的投射，并且如Siddiqi等人也提出的那样，对与杏仁核反相关的vmPFC靶点进行高频刺激也可以作为PTSD的一种治疗方法。然而，vmPFC的位置和高频刺激的选择可能会影响耐受性，尤其是在有创伤暴露的人群中。这项研究是第一个使用个体化和加速方法的研究，并选择了一种既定安全且可耐受的方法。证明了通过低频右侧DLPFC刺激可以调节杏仁核。值得注意的是，此研究对DLPFC的被广泛定义为允许最强正功能连接在更内侧区域观察到的可能性。需要进一步研究个体化TMS以确定疗效、可行性和耐受性。

先前关于TMS治疗PTSD疗效的大多数研究主要是在男性退伍军人人群中进行的，而此研究是少数在主要为非军人女性创伤暴露人群中进行的临床试验之一。创伤暴露在非军人中很常见，并且在资源匮乏的社区中PTSD的发病率可能很高，如本研究人群。此外，女性在创伤后患PTSD的可能性是男性的两倍。有趣的是，此研究的神经影像学发现在仅女性样本中最显著，对此有几种可能的解释。首先，最可能的是，此研究的男性亚组非常小，并且在人口学特征和创伤类型方面存在差异，这可能导致了主要结局指标的变异性。然而，也有理由相信创伤和PTSD风险的某些机制可能是性别特异性的。此研究对杏仁核威胁反应性的研究是在女性样本中进行的，此研究可能靶向了一个在女性中最稳健的特定机制。此外，有证据表明女性在TMS治疗后显示出更大的改善。未来的研究应进一步评估潜在的性别差异或性别特异性效应。

此研究旨在测量TMS对可扩展生物标志物——即创伤回忆期间的移动SCR——的影响。移动SCR可以通过带有两个传感器的手机或平板电脑收集，因此将提供一个易于获取的标志物。先前已证明创伤回忆期间更大的SCR是创伤后PTSD发展的强预测因子，但其作为治疗应答标志物的潜力尚未得到证实。此研究的数据未显示TMS对SCR有任何影响，个体数据在TMS治疗前后都相当可变。SCR与基线杏仁核威胁反应性之间也没有关联，因此没有为使用SCR作为威胁反应性的移动生物标志物提供证据。基于更大数据集进一步定义威胁反应性特征对于实施这种基于生物标志物的TMS治疗和优化该TMS方案的临床疗效将是重要的。

在解释结果时，需要考虑此研究的几个局限性。首先，样本量适中。然而，这项研究代表了一种独特且严谨的方法，样本量与少数测量神经调控对神经影像标志物影响的临床试验相当或更大。尽管如此，需要更大规模的试验来证实此处的发现。

其次，研究样本在PTSD严重程度、创伤类型、种族和性别方面是混合的，并且包括了具有一系列共病的参与者，这可能解释了个体临床和生物标志物结局的广泛范围。此外，虽然服用精神药物的参与者必须保持稳定的药物治疗方案，但药物使用可能与结局相互作用。同时，尽管存在变异性，但此研究的结果表明TMS对主要结局有影响，特别是在亚组敏感性分析中。观察到与性别的交互作用，仅包括女性的敏感性分析显示出强烈效应，进一步强调了混合样本的潜在影响。混合样本的优势在于普适性，这对于PTSD尤其相关，因为大多数研究是在退伍军人样本中进行的。最后，由于临床测量是次要结局，纳入了亚阈值PTSD的参与者，导致TMS治疗前PCL-5得分范围广泛。随访评估在完成TMS治疗后3至6个月之间进行，尽管窗口期在组间没有差异，但未来的研究应该有更规律和一致的临床评估。在参与者完成TMS治疗后评估后，还在揭盲前邀请他们接受开放标签TMS，并在长期临床分析中解决了开放标签治疗的潜在影响。值得注意的是，所有主要和敏感性分析都显示出相似的结果，支持临床发现。此外，临床效果不能用剂量效应来解释，表明所选剂量足以产生临床变化，尽管需要剂量效应研究。

总之，这项研究首次证明了个体化fMRI引导的靶向威胁神经环路的TMS治疗PTSD可降低杏仁核威胁反应性并长期改善PTSD。积极的结果显示了个体化基于回路的TMS治疗PTSD的前景，并为推进精准精神病学做出了贡献。

参考文献：van Rooij, S. J. H., Langhinrichsen-Rohling, R., Minton, S. T., Hinojosa, C. A., Lukemire, J., Lipschutz, R., Hinrichs, R., Merrill, N., Ely, T. D., Dahlgren, K., Sompolpong, P., Job, G., Riva-Posse, P., Holtzheimer, P. E., Calhoun, V. D., Camprodon, J. A., Rauch, S. A. M., Kaslow, N. J., Ressler, K. J., Jovanovic, T., … McDonald, W. M. (2026). Personalized fMRI-Guided TMS Targeting the Threat Neurocircuitry in PTSD: A Randomized Clinical Trial. The American journal of psychiatry, 183(5), 343–354. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.20250749

解读：脑海科技