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引言

功能磁共振成像（fMRI）中血氧水平依赖（BOLD）对比效应所对应的血流动力学变化，不仅对局部神经元活动具有敏感性，还受到自主神经系统调控的全身性生理过程的影响，包括呼吸深度与频率、心率及血压的缓慢变化。这些由多种生理过程驱动的BOLD波动通常被视为“噪声”，在预处理阶段会被从fMRI时间序列中剔除。

虽然血氧水平依赖生理动态可能充当混淆从功能磁共振成像数据中提取神经元信息的“噪声”，但它们也为脑血流调节、血管解剖及相关生物力学特性提供了宝贵的见解，为推断健康和疾病状态下的脑生理提供了极好的机会。例如，最近的研究提出利用静息态功能磁共振成像信号中的呼吸“噪声”来表征脑血管反应性——脑血肿管响应血管活性因子而舒张或收缩的能力——从而推断全脑血管储备。作为对采用高碳酸二氧化碳吸入的传统研究的补充，由呼吸自发变化驱动的动脉二氧化碳自然波动也可用于绘制脑血管反应性图。呼吸变化反映在呼吸频率和深度的变化中，通常使用放置在胸部或腹部的呼吸波纹管测量，已被证明与呼气末二氧化碳强相关，并解释了功能磁共振成像信号的常见方面。因此，通过量化功能磁共振成像信号相对于这些呼吸波动的变化，也可以实现脑血管反应性测量。除了血管储备，呼吸功能磁共振成像反应的时间——取决于二氧化碳从肺到脑组织的传输速度以及区域性血管源性反应——也提供了关于动脉通过时间以及理想情况下血流动力学反应区域性延迟的宝贵信息。

除了呼吸“噪声”之外，心脏“噪声”中也蕴含着关于脑-心相互作用和血管机械特性的丰富信息，表现为心率变化后广泛的功能磁共振成像波动。与呼吸变化相关的对二氧化碳的主动血管源性反应不同，这些心脏功能磁共振成像反应与从心脏通过脑血管系统“泵送”的血液的逐次心跳变化有关。它们主要反映了自主神经调节以及由血压波引起的动脉顺应性所致的系统性被动血管舒张。因此，血压变化可以调节这些心脏功能磁共振成像反应的幅度，而血管弹性则影响其时间。据此，可以深入了解动脉系统的生化特性。

此研究的目的是利用嵌入在生理功能磁共振成像“噪声”中的丰富多参数信息，来深入了解自主神经调节和血管生理学中与年龄相关的变化。先前的研究表明，衰老可能导致穿透性小动脉的扭曲度增加，以及老年大脑中毛细血管和小动脉密度降低，这可能导致从大动脉到毛细血管的血液通过时间变长，以及对系统性生理刺激的血管反应性降低。此外，与年龄相关的机制可能改变血管的生物力学特性，导致动脉僵硬度增加，从而使脉搏波速度加快。这种僵化归因于血管内胶原蛋白的积累和弹性蛋白纤维的降解，这反过来又减少了脑血流量和脑血管储备，损害了深部白质灌注，并破坏了血管完整性。动脉僵硬度与血压之间的相互作用是双向的，高血压和血管僵硬都是衰老的常见特征。收缩压随年龄增长呈上升趋势，而舒张压则趋于稳定或下降，导致脉压差增大，这被认为会增加脑血管的机械负荷。这些与年龄相关的血管健康和自主神经生理变化可能差异性影响系统性的呼吸和心脏功能磁共振成像“噪声”的时间和幅度。因此，动态功能磁共振成像数据可能提供一种推断血管或自主神经功能不同方面的方法。令人惊讶的是，现有的基于功能磁共振成像的衰老研究常常忽略这些改变的生理成分，而主要关注功能磁共振成像时间序列数据中反映的神经源性功能活动。

在此，通过分析来自生命全程人类连接组计划衰老研究的大型公开静息态功能磁共振成像数据集，此研究对衰老对自主神经生理的功能磁共振成像特征的影响进行了全面评估。通过将全脑功能磁共振成像动态与外周低频呼吸和脉搏测量相关联，此研究显示，衰老诱导了各种生理功能磁共振成像指标的显著变化，包括呼吸变化驱动的全局性更慢的功能磁共振成像反应、心率变化后更快的功能磁共振成像反应，以及脑功能磁共振成像与心脏信号之间耦合的增强。此研究进一步证明，这些生理功能磁共振成像指标中与年龄相关的改变并非在整个生命周期中线性变化，而是在60岁后观察到明显的年龄依赖性拐点。这些生理变化根据年龄相关的组织灌注和动脉顺应性转变进行解释，并且还检查和讨论了它们与伴随的结构和唤醒状态变化的联系。总之，此研究的发现展示并阐明了衰老过程中自主神经生理的功能磁共振成像特征的详细变化，突出了血管特性改变和自主神经功能作为生命晚期阶段的重要特征。在方法论上，此研究还表明静息态生理功能磁共振成像“噪声”可用于提取多参数生理信息，为临床和神经科学背景下主要关注脑神经元功能的现有功能磁共振成像研究提供了有价值的补充。此研究的初步报告已以摘要形式呈现。

结果

受试者与数据

此研究分析了来自 HCP-A Lifespan 2.0 数据集的 400 名成年人的静息态功能磁共振成像数据，以表征衰老过程中自主神经生理的功能磁共振成像特征的变化。这个公开数据集包含了年龄典型健康的个体：常见的与年龄相关的健康状况如高血压和其他血管风险因素被纳入；相比之下，被诊断为可能混淆数据解释的较可预防疾病（如阿尔茨海默病和症状性卒中）的个体被排除。通过目视检查外周感觉记录来确保提取的生理指标的质量，选择了这一受试者子集。受试者进一步分为两个年龄组：衰老 I 组（36-60岁，样本量=227，女性125人）和衰老 II 组（60-90岁，样本量=173，女性91人）。选择 60 岁作为截止阈值，因为它先前已被标记为脑结构和功能变化速率改变的关键点。

年龄对呼吸变化耦合的功能磁共振成像动态的影响

此研究首先检查了自然呼吸反应——功能磁共振成像信号随呼吸变化增加后的时空动态——如何随衰老而变化。呼吸变化通过计算由波纹管记录的呼吸波形的加窗标准差得出，追踪呼吸容积和深度的动态变化。进行互相关分析以表征在全局和区域水平上功能磁共振成像信号与呼吸变化之间的时间延迟和耦合。

大脑皮质fMRI信号（即灰质体素上的均值）与呼吸量之间的互相关在所有年龄组中均呈现双峰模式——呼吸量的增加导致初始的过冲，随后是全局fMRI信号的显著下冲。注意，此处正滞后值对应于fMRI响应滞后于呼吸量，反之亦然。在与互相关结果波谷（即对应于呼吸fMRI响应中的下冲）相关的时间滞后中观察到显著的年龄效应，老年组表现出更延迟的呼吸响应（老化I组：13.4 ± 3.9秒；老化II组：16.3 ± 4.1秒，双样本t检验，p = 4.6 × 10^-12）。在波谷相关的相关值方面未观察到显著的组间差异（老化I组：-0.39 ± 0.17；老化II组：-0.39 ± 0.15，双样本t检验，p = 0.69），并且在互相关图的峰值（包括时间：老化I组：-0.06 ± 10.0秒；老化II组：-0.54 ± 8.39秒，双样本t检验，p = 0.61）和相关值（老化I组：0.24 ± 0.10；老化II组：0.26 ± 0.11，双样本t检验，p = 0.074）方面均未观察到差异。

与此研究先前关于HCP年轻成年数据（18-36岁）的报告一致，生命周期数据集也揭示了呼吸响应中空间异质的时间滞后，这些滞后根据互相关结果的波谷进行量化。在皮层内，联合皮层通常表现出比感觉皮层更慢的反应（图1b，老化I组和老化II组）；而在全脑中，最延迟的fMRI响应出现在小脑和白质中（图1c）。随着受试者年龄增长，观察到全脑范围内呼吸量-fMRI时间滞后的增加，组间最大滞后达到约3秒（图1b，老化II组 > 老化I组；以及图1c）。

年龄对心率耦合的功能磁共振成像动态的影响

此研究接下来研究了心脏反应——功能磁共振成像信号随心率增加后的时空动态——在静息态条件下如何随衰老而变化。在实验期间，衰老组在 60 岁后表现出稍慢的心率和更高的心率变异性，与先前的报道一致。通过计算由脉搏血氧仪记录的心跳间隔的加窗平均值推导出心率变化的时变波形。类似于呼吸变化-功能磁共振成像分析，计算互相关以表征在全局和区域水平上功能磁共振成像信号与心跳间隔之间的时间延迟和耦合。

年龄对心脏反应的影响也很显著。在老年队列中，此研究观察到更快速的心脏响应，以及在互相关波谷时全局fMRI信号与心跳间隔之间更强的耦合（即更强的绝对相关值）（图2b，时间滞后：老化I组：1.3 ± 1.4秒；老化II组：0.9 ± 1.5秒，双样本t检验：p = 0.01；相关值：老化I组：-0.22 ± 0.13；老化II组：-0.29 ± 0.15，双样本t检验：p = 2.0 × 10^-6）。在互相关图后期的正峰值方面，未发现统计学上显著的组间差异（时间滞后：老化I组：8.9 ± 2.5秒；老化II组：9.4 ± 3.0秒，双样本t检验，p = 0.041；峰值相关值：老化I组：0.19 ± 0.14；老化II组：0.20 ± 0.13，双样本t检验，p = 0.19）。

与此研究先前的报告一致，生命周期队列中的心脏响应在全脑范围内也是不均匀分布的（图2c，老化I组与II组，及2d）。由互相关结果波谷量化的心脏响应皮层内滞后模式与呼吸响应的皮层内滞后模式呈正相关（Spearman相关 r = 0.83，p < 10^-20）。对于两个年龄组，体感和视觉网络始终表现出更强的心跳间隔-fMRI耦合，而边缘网络（颞极和眶额皮层）则显示出与心率信号的相对较低的相关性。

在大多数脑区观察到，随着年龄增长，时间延迟显著减少，而心跳间隔-功能磁共振成像耦合显著增加（图2c、d）。然而，与组间差异相关的特定皮层模式呈中等程度相关（Spearman相关 r = 0.20，p = 5.06×10^-4），提示心脏响应时间和幅度的年龄相关变化背后存在不同的机制

将生理功能磁共振成像指标中与年龄相关变化的空间分布与解剖结构、组织灌注和唤醒状态联系起来

在识别出呼吸和心脏功能磁共振成像反应中显著的年龄相关效应后，此研究接下来测试了它们与伴随的脑结构、组织灌注和唤醒状态动态变化在衰老过程中的关联。

此研究首先评估了观察到的生理功能磁共振成像指标中的年龄相关效应是否部分源于潜在的解剖学偏倚。例如，由于皮层萎缩导致的每个功能磁共振成像体素内灰质百分比降低，可能减小神经元成分对体素功能磁共振成像信号总方差的相对贡献，从而增加心跳间隔-功能磁共振成像相关性。为了验证这一假设，此研究使用每位受试者的高分辨率结构磁共振成像数据量化了脑区水平的灰质部分体积，并将得到的空间分布与不同生理指标的空间分布进行比较。正如预期的那样，灰质百分比减少最显著的区域与先前报道的皮层变薄最严重的区域一致，包括额顶皮层、边缘皮层、背侧注意和感觉运动网络。然而，衰老过程中灰质部分体积减少的空间模式与生理指标的空间模式仅存在中等程度的相关，表明部分体积效应对观察到的年龄相关生理模式的影响有限。

接下来，此研究通过将呼吸和心脏功能磁共振成像反应的时间和幅度与两个基线生理指标——从 HCP-A 项目同一受试者队列的动脉自旋标记磁共振成像数据估计的动脉通过时间和脑血流量——联系起来，检查了这些反应特征的血管生理起源。由于血氧水平依赖反应对呼吸的时间部分受二氧化碳输送速度的影响，因此预期呼吸变化-功能磁共振成像时间延迟与动脉通过时间之间存在正耦合。关于心脏血氧水平依赖反应，由于先前研究一致报道基线脑血流量随动脉僵硬度和血压增加而减少——这是动脉对心脏压力波顺应性的关键决定因素——因此预期脑血流量与心脏反应指标之间存在正关联。与此研究的预测一致，在呼吸反应中显示出最显著组间差异的额顶区域也在衰老中表现出最延迟的动脉通过时间；而脑血流量减少最多的皮层区域也表现出更快的心脏反应和更强的心跳间隔-功能磁共振成像耦合。这些发现证实了此研究中识别的与年龄相关的心脏和呼吸功能磁共振成像变化的生理学基础。

最后，此研究测试了扫描内警觉水平对系统性生理与功能磁共振成像信号之间耦合的潜在影响。该分析的动机是新出现的证据表明觉醒可以增强功能磁共振成像信号与生理反应之间的表观相关性。因此，此研究评估了老年受试者在实验期间是否更困倦。受试者在扫描期间的警觉水平从静息态扫描期间同时收集的眼摄像头数据进行推断。对于具有高质量眼摄像头数据的受试者子集，此研究计算了扫描内瞬时闭眼频率，并将其与全脑功能磁共振成像信号相关联，以识别警觉的功能磁共振成像特征。此研究认为该子集具有代表性，因为由此子集得出的呼吸变化/心跳间隔-功能磁共振成像耦合结果与完整的 N=400 组的结果一致。在两个年龄组中，此研究都观察到了波动觉醒的适度影响；并且与预测相反，老年受试者表现出较不显著的觉醒效应，表现为功能磁共振成像信号与眼摄像头数据之间的相关性降低。此外，觉醒效应的年龄相关变化与心跳间隔-功能磁共振成像相关性模式之间的空间对齐不具有统计学显著性。因此，扫描内警觉水平的差异不太可能是观察到的衰老中生理功能磁共振成像变化的主要驱动因素。

表征生理功能磁共振成像指标的“衰老速率”

作为最后的调查，此研究检查了各种生理功能磁共振成像指标中与年龄相关的变化是否作为年龄的函数线性进展。这一分析的动机是先前有证据表明脑萎缩、分子谱分析和血管老化在60岁后变化更快。

具体而言，此研究使用线性回归模型检验了不同生理fMRI指标的“老化速率”（定义为随年龄的线性依赖关系）在60岁之后（即老化I组与老化II组之间）是否发生改变，并绘制了表现出最显著组间差异的脑区（见“方法”部分）。所有生理fMRI指标在60岁后均出现明显的年龄线性依赖拐点（图4）。对于呼吸量-fMRI时间延迟，在中线结构以及颞额边界识别出增加的老化速率。对于心跳间隔-fMRI时间延迟，在扣带回中部、前额叶皮层和颞叶识别出降低的老化速率。与时间延迟相关的较局灶模式相比，除了少数视觉和前额叶斑块外，广泛皮层区域的心跳间隔-fMRI相关值老化速率均增加。

在全局水平上，当采用更灵活的局部多项式回归模型时，60岁左右衰老速率的转变也是明显的。不同生理功能磁共振成像指标的整体年龄轨迹很好地由两个在60岁附近相交的线性段近似，与先前报道大脑衰退速率在该年龄附近改变的研究一致。值得注意的是，呼吸变化和心跳间隔耦合的功能磁共振成像指标在60岁后显示出比大多数解剖和灌注特征更明显的衰老速率拐点。这一观察暗示了在脑老化的后期阶段，生理功能衰退起着显著作用，并强调了在理解老化过程及其对脑健康影响时考虑脑-体相互作用的重要性。

讨论

此研究利用 HCP-A 静息态数据集来表征自主神经生理的功能磁共振成像特征中与年龄相关的变化。此研究的发现揭示了生理功能磁共振成像动态的显著年龄效应，确定了衰老中更慢的呼吸反应、更快的心脏反应以及更强的脑-心脏信号耦合。这些生理功能磁共振成像模式反映了已知的与年龄相关的血管生物力学特性、组织灌注和自主神经功能的变化。此研究进一步证明，年龄对呼吸和心脏功能磁共振成像动态的影响并非在整个生命周期中均匀进展，在60岁左右有一个显著的转折点，突出了脑血管系统的生理衰退作为衰老的一个关键特征。这些结果加深了此研究对脑生理学中与年龄相关变化的理解，并为未来研究中探究老龄化人群的心血管和脑血管健康提供了新的生物标志物机会。

总体而言，此研究中观察到的较慢呼吸响应与衰老过程中动脉通过时间延长和局部血流动力学效应延迟相一致。衰老导致小动脉迂曲增加以及脑毛细血管和小动脉密度降低，导致血液通过时间和到达时间均延长，从而使得二氧化碳从肺部输送到大脑以及从大动脉输送到毛细血管的时间更长。灰质中年龄效应在动脉通过时间和呼吸量-fMRI时间延迟模式上的空间一致性（图3b），以及白质中两种指标均表现出类似延迟响应，都支持动脉通过时间对呼吸响应速度的显著影响。然而，仅凭动脉通过时间本身（皮层上小于1秒的延迟）似乎不能完全解释两个年龄组之间观察到的呼吸量-fMRI延迟差异（图3与图1，“老化I组 vs. 老化II组”）。因此，呼吸响应延迟也可能部分源于二氧化碳水平升高引起的小动脉扩张和血液输送减慢，即血管反应性变慢导致对二氧化碳的血流动力学响应变慢。这一可能性与先前证据一致，表明老年受试者表现出更迟钝的刺激驱动血流动力学响应，与健康年轻对照组相比，达到峰值的时间延迟约1秒，尽管应注意血管源性和神经源性响应涉及不同的主动血管舒张机制。总之，老年队列中广泛延迟的呼吸量呼吸响应可能反映了衰老过程中动脉通过时间延迟和局部血管源性血流动力学响应的共同影响。值得注意的是，尽管与老化I组相比，老化II组的组水平呼吸量-fMRI相关值较小，但这一组间差异未达到统计学显著性（见补充图S3），考虑到先前高碳酸血症研究显示的衰老中血管储备减少，这一结果出乎意料。由于相关值取决于呼吸响应对总fMRI方差的分数贡献而非其绝对幅度，此研究的结果表明总fMRI信号方差也随衰老下降至可比程度。此研究在HCP-A数据老年队列中观察到fMRI波动幅度和呼吸信号均下降，这进一步支持了这种可能性（见补充图S4）。

衰老中全局心脏反应的加速与血管僵硬和动脉对传入心脏压力波顺应性降低相一致。使用相位对比磁共振成像和超声检查，先前的研究已证明老年人大血管中脉搏波速度更快。此研究的发现提示，除了与每次心跳相关的快速脉搏波外（约1 Hz），由心率变化驱动的较慢压力波（<0.1 Hz）在衰老中也传播得更快。这些慢血压波，当传递到脑血管系统时，会诱导局部血管舒张，从而位移组织和脑脊液。由于这些区室具有不同的 T₂*值，这种位移会导致名义上血氧水平依赖加权的功能磁共振成像信号出现表观变化。除了这些动态部分容积效应外，有证据表明较低的脑血流量可导致更快的血流动力学反应。因此，更快的被动血管舒张也可能与衰老中观察到的基线脑血流量减少有关。这种基线脑血流量降低的效应在由血流量增加引起的被动血管舒张中可能比在神经源性或二氧化碳触发的血管源性变化中发挥更大作用，后者涉及小动脉平滑肌舒张的主动刺激，而这种主动刺激在衰老中也会发生显著改变。

衰老过程中脑-心脏信号耦合的广泛增加不能完全归因于自主神经系统活动的改变，部分原因是相关的峰值时间超出了预期的神经血管耦合范围，也部分原因是那些神经元活动驱动自主神经信号的脑干区域和皮层（如岛叶和前扣带回皮层）并未表现出最显著的HBI-fMRI耦合增加（图2c, d）。一种可能性在于衰老中常见的高血压。脉压差——收缩压与舒张压之差——在HCP-A数据中显示出60岁后的显著增加（见图6）。这种增加，加上衰老过程中由于血管硬化导致的动脉系统缓冲效果减弱，可能会增加心脏压力波能量向脑血管系统的传递。这种可能性得到了脉压差与HBI-fMRI耦合强度之间显著相关性（见图6）以及脉压差作为HBI-fMRI耦合年龄相关变化的重要中介因子的支持（p = 2.4×10^-3，使用R语言的中介分析包进行检验）。第二种相互交织的可能性与心率变异性的年龄相关变化有关。与先前的报告一致，此研究观察到心率变异性与年龄之间呈U型关系，在60岁后心率变异性显著增加（见图2a中的RMSSD测量值和补充图1），这先前被归因于衰老中心跳不规则性和碎片化的加剧，并可能导致脑-心脏信号耦合的总体增强。这种可能性可能有助于解释此研究的发现与另一项研究报告结果之间的差异，后者报告老年人表现出心率变异性降低和fMRI-心率相关性减弱。第三种可能性是，衰老中的神经元和突触丢失，以及神经血管耦合的减弱，降低了神经源性血流动力学变化对fMRI信号总方差的贡献比例。这种降低既反映了直接消耗氧气的神经活动减少，也反映了主动控制小动脉平滑肌舒缩的神经血管耦合受损。相比之下，响应脑血流供应全身性变化的被动血管扩张不太容易受到神经血管耦合缺陷的影响。因此，这种神经源性BOLD分数贡献的转变可能会提高fMRI与心率信号之间的相关性。

通过引入“老化速率”这一指标，此研究的结果揭示了基于fMRI的生理指标，特别是脑-心脏信号耦合，并非随年龄线性进展。值得注意的是，与结构和灌注成像指标相比，生理fMRI指标的老化速率拐点更为明显。这一观察突显了自主神经功能和血管生理的改变是大脑晚期衰老的关键标志。此外，此研究在所有生理fMRI指标中都观察到空间变化的老化速率。例如，岛叶和前扣带回皮层在生理响应时间延迟方面表现出最显著的速率变化，这可能是由于它们在自主神经调节中的作用以及它们位于特别容易受晚期衰老影响的脑动脉区域。

从方法学角度来看，此研究显示静息态功能磁共振成像信号可以提供丰富的多参数生理信息，超越了广泛研究的功能连接估计。这些生理功能磁共振成像指标利用血氧水平依赖功能磁共振成像的高时空分辨率和灵敏度，为某些难以用传统技术评估的血管机械特性提供了新的见解（例如，从功能磁共振成像信号时序推断的动脉顺应性）。特别是，当复杂的实验设置或操作（如脑血管反应性测量中的气体吸入）对某些患者群体不实用或不合适时，这些指标可以作为潜在的替代指标。因此，静息态下采集的生理功能磁共振成像信号具有显著的临床前景，或者至少可以作为现有成像模式和评估脑生理与心血管健康的侵入性程序的有价值补充。

方法

数据与采集

此研究分析了来自HCP-A Lifespan 2.0数据发布的400名成年人的子集的功能成像数据(51,52)。所有参与者都为这项经机构审查委员会批准的研究提供了书面的知情同意书。入选标准和受试者名单详见补充表S1。所有受试者的心血管指标和认知测试分数分布总结在补充图S1和S5中。每位参与者接受了两次睁眼静息态扫描，每次扫描包含两个约6分钟的功能磁共振成像扫描，相位编码方向相反。这些静息态功能磁共振成像扫描使用多波段加速二维回波平面成像采集：各向同性体素2毫米，矩阵大小 = 104 × 104，72层，平面内无加速，重复时间 = 800毫秒，回波时间 = 37毫秒，翻转角 = 52°，多波段因子 = 8，回波间隔 = 0.58毫秒。此研究分析了第一次扫描中的静息态功能磁共振成像扫描。对于每位受试者，将两次静息态扫描的生理功能磁共振成像指标进行平均，以产生单个样本用于评估年龄相关效应（见下文）。在这些功能磁共振成像扫描期间，使用指尖脉搏血氧仪监测同步的心脏信号，并通过胸腹带记录呼吸信号，两者的采样率均为400赫兹。

从传感器记录中提取生理信号

首先应用异常值替换滤波器以消除因受试者运动或呼吸带/脉搏血氧仪安装不当导致的生理迹线中的噪声。然后使用四阶巴特沃斯滤波器对脉搏血氧仪迹线进行带通滤波 (0.5–10 Hz) ，并使用来自开源 PPG-beats 包的 MPSTD 检测器进行心脏峰值检测。

受试者特异性呼吸变化和心跳间隔时间序列的计算遵循先前的研究。呼吸变化反映了呼吸深度和容积的时间依赖变化，而心跳间隔反映了平均心跳间隔，即心率的倒数。两个指标均在以每个测量到的功能磁共振成像时间点为中心的 6 秒滑动窗口上计算，以与先前的研究保持一致。

同时计算了平均心率（每分钟心跳次数）和心率变异性（以连续正常心动周期差值的均方根测量），并在年龄组之间进行了比较。

静息态功能磁共振成像数据的预处理

所有功能磁共振成像数据集均经过标准预处理步骤，包括使用 AFNI 进行层时校正和刚体运动重排。使用 FSL 中的 TOPUP 工具箱校正磁敏感性场引起的几何畸变。使用 RETROICOR 模拟与心脏和呼吸周期锁定的准周期生理波动，并将其与六个刚体运动参数和低频扫描漂移一起线性投影出每个体素的功能磁共振成像时间序列。在分析前移除了每个扫描数据集的前五时间点和最后一时间点。未对时间序列数据应用时间滤波。

脑区划分

所有皮层和皮层下感兴趣区首先基于每位受试者的高分辨率 T1 加权解剖参考数据进行描绘。使用多分辨率功能网络图谱对皮层灰质进行分区。此研究同时使用 100 分区和 300 分区图谱进行功能磁共振成像数据分析。从 FreeSurfer 生成的“aseg”自动分割中提取皮层下结构、小脑、脑干和白质的掩模。为了减轻灰质信号的潜在污染，白质掩模进一步被侵蚀一个体素。所有在高分辨率解剖空间中定义的脑感兴趣区随后基于 FreeSurfer 的 bbregister 估计的跨模态配准，配准到每位受试者的原始功能空间。

功能磁共振成像信号与自主神经生理的互相关

利用互相关来量化由不同生理过程引发的功能磁共振成像反应的强度和时间延迟。所有感兴趣区的功能磁共振成像信号和生理记录在互相关分析前被上采样至 200 ms 的时间分辨率，并且在组平均之前对每个时间偏移的相关性系数进行费舍 z 变换。互相关的峰值/谷值检测被限制在以组均值为中心的 6 秒窗口内，回顾性检查确认绝大多数峰值/谷值落在设定的时间边界内。白质和皮层下区域的时间窗口进行了调整。

互相关分析在全局和感兴趣区水平上进行，并进行双样本 t 检验以检测显著的年龄效应。

量化生理指标的“衰老速率”

为了检验不同生理功能磁共振成像指标随年龄的线性依赖关系（定义为“老化速率”）在两个年龄组之间是否存在显著差异，此研究进行了以下线性回归检验。对于每个生理功能磁共振成像指标，此研究使用一个包含常数基线项、受教育年限、性别、二分年龄组指示变量（“老化I组”或“老化II组”）以及一个年龄协变量（用于建模随年龄的线性依赖关系）的广义线性模型进行拟合。然后，此研究通过F检验来检验纳入一个额外的条件年龄协变量是否能显著改善线性模型的拟合。检验结果指示了任何特定生理指标的衰老速率在60岁后是否发生了显著变化。

将生理功能磁共振成像指标与年龄相关的结构、灌注和觉醒变化相关联

皮层厚度和灰质部分体积。基于高分辨率 T1 加权解剖参考数据，使用 FreeSurfer 自动量化脑区水平的皮层厚度。对于每个皮层脑区，使用 FreeSurfer 中的 mri_compute_volume_fractions 计算该脑区内所有体素的平均灰质体积分数。

动脉通过时间和脑血流量。采用来自HCP-A参与者的多反转时间动脉自旋标记数据（样本量=400）来计算区域动脉通过时间和脑血流量，具体方法如前所述。简要而言，动脉通过时间使用两阶段互相关方法计算，将多延迟动脉自旋标记信号与基于血流修正Bloch方程的模拟信号进行比较，以识别每个体素产生最大相关性的偏移。脑血流量使用考虑生理常数和弛豫时间的双室模型推导，结果在适当的标记后延迟上取平均值。

觉醒效应。为了追踪受试者在扫描期间的瞬时觉醒水平，还对一部分受试者的眼动数据（样本量=88）进行了分析。受试者的选择基于眼睛的可见性（最小的头线圈遮挡）、与功能磁共振成像采集的同步性，以及睫毛或伪影的最小干扰。使用定制的眼睛检测算法检测闭眼情况，并在0.8秒窗口（重复时间长度）内计算闭眼百分比，以指示受试者的瞬时觉醒水平。闭眼觉醒指标经过时间偏移（所有皮层脑区的偏移量：老化I组为6.4秒，老化II组为5.6秒），然后与功能磁共振成像信号进行相关性分析，以表征觉醒效应。通过最大化全局功能磁共振成像信号与觉醒指标之间的峰值互相关值来优化每个组的相对时间延迟（见补充图S2b）。

空间相关性。使用在空间上计算的 Spearman 秩相关来估计生理指标年龄依赖性变化与结构、灌注和觉醒测量之间的空间相似性。

年龄依赖轨迹。对于每个生理功能磁共振成像、结构和灌注指标，使用 R 中的 loess 函数拟合每个指标对年龄的依赖性，绘制其在整个生命周期中的轨迹。

血压对脑-心信号耦合的影响。个体脉压差计算为收缩压与舒张压之差，并使用 Spearman 秩相关分析与全局心跳间隔-功能磁共振成像耦合的关系。为了进一步评估脉压差对心跳间隔-功能磁共振成像耦合中年龄相关变化的影响，使用 R 中的 mediation 包进行中介分析。

统计与可重复性

在正文中，年龄对各种生理功能磁共振成像指标影响的统计学显著性，是基于两个不同年龄组（老化I组和老化II组）估计的指标使用双样本t检验进行评估的。这种组间比较有助于直接可视化脑-wide以及生理参数随年龄变化的定量差异。作为补充方法，年龄相关效应也通过将年龄作为连续变量进行评估，检验年龄与感兴趣区生理功能磁共振成像指标之间的非参数Spearman相关的显著性。该分析的结果在补充图S6（顶行）中呈现。值得注意的是，这种基于相关性的方法产生的年龄效应空间模式与图1、图2中从组间比较得出的模式非常相似：对于呼吸量-功能磁共振成像时间延迟，Spearman空间相关为0.80（p < 10^-15）；对于心跳间隔-功能磁共振成像时间延迟，Spearman空间相关为0.39（p = 3.5 × 10^-12）；对于心跳间隔-功能磁共振成像峰值相关值，Spearman空间相关为0.85（p < 10^-15）。这些观察表明，组间分析足以捕捉所检查年龄范围内的整体年龄相关趋势。

在此研究中，生理功能磁共振成像指标的年龄依赖性变化与结构、灌注和觉醒测量之间的空间相似性的统计学显著性，使用跨脑区计算的Spearman秩相关进行评估。作为进一步的验证性分析，此研究使用MATLAB中的partialcorr函数，在控制结构和灌注因素的同时，检验了年龄与各种生理功能磁共振成像指标之间的偏相关。由于样本量小，觉醒被排除在此分析之外。结果总结在补充图S6（中间行）中。对于所有与呼吸量/心跳间隔相关的生理参数，在大多数脑区中，统计上显著的年龄效应仍然明显，尽管略有降低。这些结果支持了以下解释：尽管生理功能磁共振成像指标的年龄相关变化与结构和灌注改变（特别是灌注）相关，但所检查的因素并非本研究所表征的与呼吸量/心跳间隔相关的年龄效应的主要驱动因素。

其他分析（包括衰老速率和血压的影响）的统计检验详见上述相应的方法部分。

参考文献：Fan J, Juttukonda MR, Goodale SE, et al. Functional MRI signatures of autonomic physiology in aging. Commun Biol. 2025;8(1):1287. Published 2025 Aug 27. doi:10.1038/s42003-025-08703-7                                                                                                                                                                                                                                                                                                      

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