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1. 引言

日常功能，即执行日常任务和实现个人里程碑的能力，对生活质量至关重要。功能缺陷驱动着许多疾病的疾病负担，并且是精神病和情感障碍的标志。这种损害在精神病临床高危状态下就已出现，早期功能恢复与更好的长期结局相关。因此，早期检测功能损害对于指导及时的预防和康复策略至关重要，这些策略可以阻断或减轻疾病的慢性化。然而，早期精神病和抑郁症的特征是社会心理功能的异质性轨迹，这在常规临床护理中难以预测。

现有功能预后模型的有限性能可能源于它们对快照结局和随访间隔变异性的依赖。这种方法存在模型被疾病现象的短暂波动所困的风险，从而掩盖了结局与预测因子之间的有意义关联。先前的研究已经识别出在精神病和抑郁症中表现出不同纵向结局轨迹的患者亚组。大约30%的精神病临床高危个体在2年内的多次随访中表现出持续的功能改善，而其余个体则表现出不稳定或持续的功能损害。利用多次结局测量提供的时间信息，可以描绘出与潜在预测模式显著映射的同质化功能进程，并增强预后工具的稳健性。

此外，精神病和抑郁症早期个体多变的临床特征为医疗专业人员提供了有限的纵向功能进程预后洞察。先前的研究强调了临床医生在预测精神病、抑郁症和精神病临床高危结局方面的困难。神经影像数据可能通过捕捉对功能进程有潜在级联效应的跨诊断因素，并突出可能为新型康复导向干预措施的开发提供信息的预后生物标志物，来增强临床决策。虽然结构神经影像已为精神病临床高危和近期发作抑郁症的社会和角色功能预测模型做出了贡献，准确率约为70%至75%，但这些模型的跨诊断泛化能力较差，这表明各自的结构脑特征存在显著差异。

精神病和抑郁症共享的功能性脑改变可能为功能结局背后的演变病理生理学提供更接近的代理指标。与任务态功能性磁共振成像相比，静息态功能性磁共振成像特别适合临床环境，且具有足够的可靠性。静息态功能性磁共振成像指标已在组水平研究中与功能相关，并可预测向精神病转化、治疗反应以及近期发作精神病患者1年功能改善。其中，分数低频波动振幅捕捉了静息状态自发神经元活动的区域强度，在空间域（体素级分辨率）和时间域（捕获不同神经振荡器的频率子带）提供了丰富的特征维度。在精神病临床高危和近期发作抑郁症中已报道皮层下区域、默认模式网络、突显网络和额颞网络的分数低频波动振幅异常，指向这些人群中的跨诊断改变。此外，分数低频波动振幅与精神分裂症的持续阴性症状、精神病和抑郁症的治疗反应相关，并介导认知对功能结局的影响。然而，静息态功能性磁共振成像指标如分数低频波动振幅对精神病临床高危和近期发作抑郁症功能结局的预后价值仍有待阐明。

在当前研究中，此研究旨在通过在多中心PRONIA研究的精神病临床高危或近期发作抑郁症患者（且未满足精神病临床高危标准）的跨诊断样本中研究多频带分数低频波动振幅的预后价值，来推进功能结局的个体化预测。此研究假设，基于分数低频波动振幅的机器学习模型预测整个9至18个月随访期内的损害（即在9个月或18个月随访时存在损害，对比随访期间持续良好功能）将比预测单个随访时间点快照损害的模型获得更高的准确性。功能结局使用总体功能评估的残疾和症状分量表进行测量。此研究评估了模型的诊断特异性及其向疾病后期阶段的泛化能力。此外，此研究评估了向持续阴性症状的泛化能力——阴性症状被认为是脑功能与功能损害之间的中介因素——以及相对于其他症状领域的特异性，以支持此研究预后特征机制的效度。另外，此研究通过将临床评估者的预测与基于分数低频波动振幅的模型相结合，测试了模型增强临床预后的潜力。最后，此研究检查了模型在具有不同功能轨迹的患者亚组中的表现，这些轨迹通过纵向聚类从研究纳入到18个月随访进行识别。

方法与材料

参与者

该研究遵循TRIPOD+AI报告指南。

精神病临床高危个体和近期发作抑郁症个体在PRONIA研究中招募，涵盖10个不同的欧洲中心。除了联盟程序外，此研究从当前分析中排除了巴里和杜塞尔多夫中心，因为这些中心可用于估计位点效应的健康对照个体数量不足。如果参与者1）在3个月时间点后没有可用的检查，2）没有基线功能性磁共振成像扫描，或3）扫描质量不足，也被排除在外。共有125名精神病临床高危参与者和121名近期发作抑郁症患者在两个随访时间点都有功能数据可用。精神病临床高危和近期发作抑郁症样本的社会人口学和临床特征详见表S2。另外92名有9个月但无18个月随访数据的精神病临床高危个体和77名近期发作抑郁症患者被纳入构建9个月结局的快照模型，并与140名近期发作精神病患者一起用于验证和泛化分析。总共416名健康对照用于校正分数低频波动振幅图像的混杂协变量，同时保留临床相关效应。图S2展示了精神病临床高危个体和近期发作抑郁症患者的诊断共病。表S3比较了跨诊断模型发现样本与两个模型应用样本。

成年参与者提供了书面知情同意书，未满18岁的参与者及其监护人分别提供了书面知情同意书。该研究已在德国临床试验注册中心注册，并获得当地研究伦理委员会批准。

功能结局标签

功能损害由训练有素的临床评估者分别使用总体功能评估的残疾分量表（心理社会功能）和症状分量表（症状困扰）进行评估。评分≤79表示存在功能损害，而评分≥80被认为是最小或无损害，表示功能良好。机器学习模型被训练用于预测以下特定时间点结局标签：1）第一次随访时间点（中位数9个月），使用基线后9个月测量的总体功能评估评分（人数=381）计算，如果不可用，则使用12个月（人数=1）或6个月（人数=33）的测量值；2）第二次随访时间点（中位数18个月），使用基线后18个月测量的总体功能评估评分（人数=210）计算，如果不可用，则使用27个月（人数=12）或36个月（人数=24）的随访测量值；以及3）整个9至18个月随访期内的功能损害（即在第一次或第二次随访时存在损害，对比在两个时间点均持续功能良好）。基线和随访期的结局分布见图S3。由此产生的功能结局组在社会人口学和临床维度上进行了比较。

静息态功能性磁共振成像数据采集与处理

数据采集和处理的详细信息见补充方法。简要地说，PRONIA联盟采用了对磁共振成像采集参数进行最小限度跨位点协调以促进真实世界转化。预处理功能图像所需的结构T1加权图像使用CAT12工具箱处理。

静息态功能性磁共振成像数据预处理使用SPM软件和REST工具包进行，采用先前开发的流程。预处理步骤包括丢弃前8个时间点、层时校正、重排、T1配准、重切片、MNI空间归一化、混杂协变量回归、平滑、基于去尖峰的运动校正和去趋势。使用REST工具包通过将体素预处理的时序列使用快速傅里叶变换转换到频域来计算分数低频波动振幅。然后，分数低频波动振幅被计算为感兴趣频率范围的积分功率谱与整个频率范围的积分功率谱之比，用于两个包含功能上有意义信号的子带：慢-5和慢-4。此研究丢弃了已知主要包含噪声的较高频率，但在补充材料中报告了慢-3子带的探索性结果。对分数低频波动振幅图应用体素z分数标准化。

机器学习方法

使用开源工具箱NeuroMiner训练机器学习模型，在跨诊断的精神病临床高危和近期发作抑郁症样本中预测三种时间点依赖的结局标签，采用留地点重复嵌套交叉验证方法，在两层中均进行10次置换。此研究使用基于匹配健康对照样本的均值偏移校正来矫正分数低频波动振幅数据的位点效应。进一步的预处理步骤被包装在内交叉验证层中，包括混杂协变量回归、基于F分数相对于结局标签的特征上加权、使用主成分分析的降维、基于中位数的标准化以及超过4个标准差的异常值的缩尾处理。

此研究使用最大相关最小冗余滤波器进行特征选择，并结合L2正则化支持向量机分类器训练分数低频波动振幅子带特异性模型，用于总体功能评估的残疾和症状分量表。支持向量机的松弛参数在2⁻⁶和2⁴之间的几何级数中进行优化。一个堆叠多频带模型基于来自两个子带特异性模型的决策分数进行训练。此研究使用基于置换的方法评估模型的统计显著性，并使用特征重要性和特征稳定性指标可视化显著模型的预测模式。

表现最佳的跨诊断模型应用于两个独立样本：1）有第一次随访但无第二次随访时间点数据的被排除的精神病临床高危个体和近期发作抑郁症个体，以评估跨时间点的可迁移性；2）有两个随访时间点数据的近期发作精神病患者。为了探索预测特征的临床效度，模型被应用于预测跨诊断发现样本中随访期间持续无阴性症状。随访分析探讨了阴性症状在此研究模型的预测与功能结局标签之间的中介作用，以及模型泛化到阴性症状相对于其他症状领域的特异性。

此外，此研究探讨了表现最佳的跨诊断模型对训练有素的临床评估者（平均30个月评估经验）在基线评估中被要求预测患者良好与不良结局的性能的预测增益。具体而言，此研究训练了堆叠模型，将表现高于机会水平的分数低频波动振幅模型的决策分数与评估者的决策分数相结合，并使用Quade检验评估评估者单独表现与组合模型表现之间的显著差异。类似地，此研究将人机组合模型与基于基线社会人口学和临床数据的模型进行了比较。

最后，此研究评估了跨诊断模型在精神病临床高危组和近期发作抑郁症组中的表现，以及在有无情感共病的精神病临床高危患者中的表现，并在精神病临床高危和近期发作抑郁症样本中分别训练支持向量机模型以预测功能结局，从而评估诊断特异性。表现高于机会水平的模型被应用于另一个临床组以评估跨诊断可迁移性。

预后模型特征的事后关联

为了进一步理解从基线到随访的不同结局轨迹对模型性能的影响，此研究比较了最佳表现模型在具有不同功能轨迹的患者亚组之间的表现。轨迹类型使用k-means纵向聚类进行识别。

最后，此研究调查了模型决策分数与平均扫描位移以及抗精神病药和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂药物累积剂量之间的关联，以排除潜在的混杂效应。

结果

社会人口学和临床组水平比较

在9个月和18个月随访时有和无快照功能损害的患者之间的基线比较分别见表S6和S7。

将随访期内存在功能损害的患者与持续功能良好的患者进行比较（表S8）。跨诊断来看，有随访期功能残疾的参与者教育年限更少（t₂₄₁ = 2.2，p = .03）（组均值见表1），并且基线阴性和紊乱症状水平更高（阴性：t₂₄₄ = 23.0，p = .003；紊乱：t₂₄₃ = 23.4，p < .001），这些症状通过前驱综合征结构化访谈进行测量。此外，受损组在基线前一个月的功能水平更低（总体功能评估-残疾：t₂₄₂ = 5.1，p < .001；总体功能评估-症状：t₂₄₂ = 5.1，p < .001），并且终身功能水平也更低（总体功能评估-残疾：t₂₄₂ = 4.04，p < .001；总体功能评估-症状：t₂₄₂ = 3.57，p < .001）。

在总体功能评估症状领域，两个随访期间达到持续良好功能的患者比例（人数=19，占样本的8%）低于总体功能评估残疾领域（人数=43，占样本的18%）。此研究发现，在总体功能评估症状受损组中，男性比例更高（χ² = 5.3，p = .02），基线总体功能评估症状量表功能水平更低（t₂₄₂ = 2.6，p = .001），并且终身功能水平也更低（总体功能评估-残疾：t₂₄₂ = 3.30，p = .001；总体功能评估-症状：t₂₄₂ = 3.57，p < .001）（表S8）。

当此研究在发现样本中比较精神病临床高危和近期发作抑郁症时（表S2），发现近期发作抑郁症患者年龄更大（t₂₄₄ = 3.3, p = .001），受教育年限更多（t₂₄₁ = 2.4, p = .02），工作/学习比例更低（χ² = 14.8, p < .001），并且有精神病家族史的可能性更低（χ² = 10.3, p = .001）。将发现样本与没有第二次随访的组进行比较时，此研究发现前者受教育年限更多（t₄₀₆ = 2.26, p = .02），伴侣关系更多（χ² = 59.99, p < .001），更常工作/学习（χ² = 25.10, p < .001），更多接受精神药理学治疗（χ² = 6.47, p = .01），以及更高水平的基线性精神病和抑郁症状（表S3）。近期发作精神病组有更高比例的男性患者（χ² = 4.73, p = .03），更低的就业/学习率（χ² = 8.73, p = .01），以及更多的临床缺陷（表S3）。

预后模型的表现

跨诊断预后模型。 跨诊断机器学习模型的性能指标见表1，慢-3子带的补充结果见表S9。

在预测单个随访时间点的快照功能损害时，此研究在频率子带和总体功能评估分量表中发现相对较低的性能。基于慢-5的模型（平衡准确率 = 59.2%，灵敏度 = 63.5%，特异度 = 55.0%）和多频带模型（平衡准确率 = 57.9%，灵敏度 = 66.3%，特异度 = 49.5%）在第一次随访时预测总体功能评估残疾分数的表现高于机会水平（表1）。基于慢-4的模型（平衡准确率 = 57.1%，灵敏度 = 65.4%，特异度 = 48.8%）和多频带模型（平衡准确率 = 56.1%，灵敏度 = 60.5%，特异度 = 51.7%）预测了第二次随访时间点的总体功能评估残疾结局。没有一个模型在第一次或第二次随访时预测总体功能评估症状的功能损害。

在整个随访期内持续良好功能的预后表现显著更好（表1），基于慢-5的模型在总体功能评估残疾（平衡准确率 = 67.4%，灵敏度 = 65.0%，特异度 = 69.8%）和总体功能评估症状（平衡准确率 = 58.0%，灵敏度 = 58.1%，特异度 = 57.9%）方面均显示出最佳预测准确率。默认模式网络、执行控制网络、边缘网络和背侧注意网络中较低的分数低频波动振幅；小脑中的增加和减少；以及突显网络和执行控制网络及背侧注意网络腹侧区域中较高的分数低频波动振幅，预测了残疾和症状领域的功能损害（图1和图2）。

相比之下，多频带模型在总体功能评估残疾方面的表现高于机会水平，但在总体功能评估症状方面则不然，而基于慢-4的模型均未表现高于机会水平（表1）。尽管如此，出于探索性完整性，此研究将这些模型纳入了后续分析。此外，鉴于预测整个随访期内功能的模型相比单个时间点快照结局具有更高的性能（与样本组成无关）（表S10），此研究将这些模型作为进一步分析的重点。

模型应用。 跨诊断模型在应用样本中的泛化性指标见表2。预测随访期功能损害的模型在应用于预测没有第二次随访数据的患者第一次随访时间点功能损害时，表现与发现样本相似且高于机会水平（表2）。最高的应用性能出现在基于慢-5的总体功能评估残疾结局预测中（平衡准确率 = 64.7%，灵敏度 = 61.9%，特异度 = 67.4%），这也是在发现样本中表现最佳的。所有子带和多频带模型均泛化到近期发作精神病患者的总体功能评估残疾结局，其中堆叠多频带模型表现最佳（平衡准确率 = 65.9%，灵敏度 = 55.3%，特异度 = 76.5%）（表2）。只有基于慢-4的模型泛化到近期发作精神病患者的总体功能评估症状结局（平衡准确率 = 58.5%，灵敏度 = 66.9%，特异度 = 50.0%）。

此外，基于慢-5和慢-4的总体功能评估残疾模型以及基于慢-4的总体功能评估症状模型泛化到预测随访期间无阴性症状（总体功能评估残疾：慢-5：平衡准确率 = 65%，灵敏度 = 65.6%，特异度 = 64.5%；慢-4：平衡准确率 = 61.3%，灵敏度 = 58.1%，特异度 = 64.5%；总体功能评估症状：慢-4：平衡准确率 = 60%，灵敏度 = 81%，特异度 = 39.1%）（表3）。模型泛化对阴性症状以及较小程度的紊乱症状具有特异性，但对阳性或一般症状不具有特异性（表S11）。阴性症状在慢-5模型特征与功能结局之间起中介作用（表S12）。

训练有素的临床评估者对患者结局的评分映射到随访期功能损害，总体功能评估残疾评分的平衡准确率为65.9%（灵敏度 = 36.5%，特异度 = 95.2%），总体功能评估症状评分的平衡准确率为61.1%（灵敏度 = 32.7%，特异度 = 89.5%）。评估者的表现与其经验水平无关。将基于训练评估者的模型与基于慢-5的模型相结合，与单独临床判断相比，对于总体功能评估残疾（平衡准确率 = 74.7%，灵敏度 = 68.0%，特异度 = 81.4%；W = 1680，p < .001）和总体功能评估症状（平衡准确率 = 70.8%，灵敏度 = 62.6%，特异度 = 78.9%；W = 1444，p < .001）均显著提高了性能。人机组合模型在总体功能评估残疾方面的表现优于结合社会人口学和临床数据的模型（W = 878，p = .007），但在总体功能评估症状方面则不然（W = 859，p = .016）（表S13）。

诊断特异性和跨诊断可迁移性。跨诊断模型在精神病临床高危个体和近期发作抑郁症个体中具有可比的表现（表S14），并且在无情感共病的精神病临床高危个体中表现稍高（表S15）。此外，此研究分别在精神病临床高危或近期发作抑郁症组上训练分类器以预测功能损害，并将其应用于另一组。对于总体功能评估残疾，慢-5子带在两组中最能预测结局。组特异性模型的预测模式与跨诊断特征高度相似（R²精神病临床高危-跨诊断模式 = 0.36，p < .001；R²近期发作抑郁症-跨诊断模式 = 0.37，p < .001）（图2和图3），并彼此中度相似（R²精神病临床高危-近期发作抑郁症模式 = 0.10，p < .001），在边缘网络和小脑中具有相反效应（图2和图3）。精神病临床高危慢-5模型显示出对近期发作抑郁症患者的跨诊断泛化能力，但近期发作抑郁症模型未泛化到精神病临床高危（表4）。对于总体功能评估症状，慢-5模型在近期发作抑郁症组中表现最佳，而慢-4模型在精神病临床高危组中表现最佳（表4）。基于慢-5的近期发作抑郁症模型泛化到精神病临床高危个体，但基于慢-4的精神病临床高危模型未泛化到近期发作抑郁症患者（表4）。

事后分析。 对于总体功能评估残疾，补充纵向聚类分析揭示了跨越基线和随访的4种轨迹：1）基线和随访稳定良好功能，2）基线和随访稳定中等功能，3）改善型（基线低但随访功能良好），和4）基线和随访稳定差功能（补充方法和图S4A）。慢-5随访期功能残疾模型在改善亚组中表现最佳（平衡准确率 = 75%，灵敏度 = 70%，特异度 = 80%）（表S16），特别是与临床评估者相比（平衡准确率 = 57%，灵敏度 = 34%，特异度 = 80%）（表S16）。对于总体功能评估症状，2轨迹聚类解决方案最能解释数据：1）改善型（基线低但随访功能良好）和2）基线和随访稳定差功能（图S4B）。慢-5预后模型在稳定差功能组中表现出最高的灵敏度（70%）。

最后，跨诊断模型的决策分数与抗精神病药或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂药物的累积剂量或平均扫描帧位移无关。

讨论

此研究的结果证明了基于分数低频波动振幅的机器学习模型作为精准医学工具在精神病临床高危个体和近期发作抑郁症个体中分层功能进程的跨诊断价值。此研究观察到地理上可泛化的平衡准确率高达67.4%，用于预测9个月和18个月随访期间的功能残疾与持续良好功能，相比单时间点模型性能提高了10%。事后分析强调了此研究最佳表现模型在增强临床预后和识别筛查中具有显著残疾但预期功能恢复的个体方面的实用性。

此研究的发现揭示了将功能结局的时间动态作为预测目标纳入预后建模的重要性。研究包含多次随访测量的结局可能通过抑制任意时间点存在的生物学和环境噪声，促进脑水平风险特征的更稳健识别。在改善者亚组中发现最高的模型性能，表明分数低频波动振幅数据可能捕捉到快照临床评估所遗漏的预后相关康复脑模式。此外，分数低频波动振幅和临床评估者的可比预测准确性，但整合两者的组合模型具有更优的性能，表明分数低频波动振幅和临床判断捕捉到互补、非重叠的预后方差来源。因此，尽管独立静息态功能性磁共振成像模型的表现相对适中，但这种相对于临床预测的增量价值凸显了基于功能性磁共振成像的生物标志物作为序贯性多模态预后框架中一个组件的实用性。

预测特征集中于慢-5子带中的振荡活动，即默认模式网络和执行控制网络中较低的活动，以及突显网络和边缘网络中较高的活动。先前的研究已报道在这些皮层网络中，慢-5频率子带的信噪比高于较高的分数低频波动振幅频率，这或许可以解释慢-5模型在此研究样本中优越的预后性能。此研究的发现与将默认模式网络内连接与精神病临床高危患者或精神分裂症患者良好结局相关联的研究，以及与抑郁症和精神分裂症的三重网络模型功能改变相一致。默认模式网络中增加的低频活动和突显网络及执行控制网络中减少的活动可能代表一种诊断独立的良好结局易感性，指向更好的基于突显网络的默认模式网络和执行控制网络之间的情境切换。这些特征的跨诊断本质通过诊断特异性模型的中等跨诊断可迁移性得到强调，证实了默认模式网络较高活动和突显网络较低活动是精神病临床高危和近期发作抑郁症组共享的预测因子。尽管如此，揭示诊断特异性预测特征存在的随访分析表明，需要在更大样本中解构跨诊断与诊断特异性通路。

在总体功能评估残疾领域，模型成功泛化到近期发作精神病患者，支持了假定的三重网络异常在精神病风险期和早期阶段对功能结局发展的阶段不变作用。此研究还发现该模型泛化到预测随访期阴性症状，这与这些症状在精神病临床高危和已确立的精神分裂症中作为脑异常与功能之间中介因素的作用一致。这些结果支持了此研究预后特征的临床效度，并可能为心理治疗和基于脑刺激的康复增强干预的开展提供新靶点。

对于总体功能评估症状，此研究观察到始终较低的预后表现。总体功能评估残疾和总体功能评估症状模型之间的差异可以用持续良好总体功能评估症状结局的患者数量较少来解释，这可能损害了算法检测稳健预后模式的能力。尽管如此，慢-5模型在检测持续不良基线-随访结局方面表现出相对较高的灵敏度。这表明该模型可能捕捉到了与疾病严重程度相关的跨诊断模式，而与症状缓解相关的症状困扰可能通过诊断特异性生物学通路得到更好的预测，并且对精神病与抑郁症特有的临床或暴露组因素更敏感。

此研究有几个局限性。首先，由于样本量有限，此研究专注于识别任何随访期功能损害的生物标志物，并未直接研究预测所有可能轨迹谱的模式。尽管如此，此研究的事后发现显示不同功能进程具有不同表现，表明未来使用更大样本和更动态、细粒度结局定义的研究可以提高基于分数低频波动振幅的模型的性能。其次，此研究未在可比的跨诊断样本中外部验证此研究的预后模型。尽管模型泛化到近期发作精神病患者和9个月结局，但需要在相同的验证设置中进行基准测试，以提供临床转化所需的稳健和公平的泛化性估计。第三，此研究的随访时间框架提供了对中短期预后的宝贵见解，但可能无法捕捉功能轨迹的长期演变。需要更长期的纵向研究来建立静息态功能性磁共振成像数据随时间推移的预后稳定性。最后，需要进一步研究评估静息态功能性磁共振成像指标对此处未研究的临床、行为和生物学数据领域的增量价值。

此研究提供了首个证据，表明静息态功能性磁共振成像模型可作为精神病临床高危个体和近期发作抑郁症个体在18个月病程中功能损害的有用的计算机模拟跨诊断生物标志物。这些模型相对于单独的临床判断提供了显著的预后增益。模型的特征包括振荡性脑模式，这些模式可能为进一步的结局亚型分型提供信息，并指导个性化预防和治疗方法的开发。未来的工作需要评估静息态功能性磁共振成像生物标志物在多模态预后工作流程中的互补价值，并测试其在个体化功能损害预防中的实用性。

参考文献：Buciuman MO, Haas SS, Antonucci LA, et al. From Snapshots to Stable Outcomes: Resting-State Functional Magnetic Resonance Imaging-Based Prognosis of Functioning in Patients With Psychosis Risk or Recent-Onset Depression. Biol Psychiatry. 2026;99(8):692-705. doi:10.1016/j.biopsych.2025.07.003

解读：脑海科技