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1. 引言

重性抑郁障碍（MDD）是一种以持续情绪低落和快感缺失为核心表现的精神障碍，伴随有失眠、食欲减退及躯体障碍等多种症状。在中国大陆，MDD 的患病率为 6.8%。MDD 患者的社会功能在日常生活中可能受损。青少年及年轻成人重性抑郁障碍（AYA-MDD）在 MDD 中占很大比例。既往研究的证据表明，全球范围内 AYA-MDD 的终生患病率约为 11.0%。抗抑郁药物治疗是治疗 AYA-MDD 的主要方法，然而，抗抑郁药物在这一脆弱群体中的疗效极低。该群体的不良事件和副作用也更多。面对这一问题，有必要寻找新的方法来提高治疗 AYA-MDD 的疗效。重复经颅磁刺激（rTMS）已被证明在治疗 MDD 方面具有疗效，并在获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准后广泛应用于临床实践。迄今为止，仅有少数研究关注其在治疗 AYA-MDD 中的应用。最近，张敏及其同事描述了在神经导航下每日两次和每日一次的间歇性θ爆发刺激（iTBS）在 AYA-MDD 中是安全且耐受性良好的，但总体疗效并不优于伪刺激。同时，一项系统综述表明，rTMS 在患有 MDD 的儿童和青少年中显示出良好的疗效和安全性。另一方面，既往研究表明，抑郁症不同临床特征的神经生物学机制可通过结构影像得以反映，这凸显了具有不同临床特征的 MDD 可能存在不同的病理机制。伴忧郁特征的 MDD（MD）是《精神障碍诊断与统计手册》第五版（DSM-V）定义的 MDD 九种亚型之一，其临床严重程度更高，且治疗疗效低于不伴忧郁特征的 MDD（NMD）。此外，MD 中的快感缺失比NMD 中更为显著，且快感缺失症状是临床治疗结局的一个潜在治疗因素。一项既往研究也表明，在接受药物治疗后 4 个月，MD 的缓解率低于 NMD，这表明忧郁特征可能影响治疗结局。鉴于 MD 的这一特征，最近一项研究表明，使用θ爆发刺激（TBS）治疗伴或不伴忧郁特征的成年抑郁症患者时，疗效并无显著差异，因此此研究想探讨忧郁特征是否会影响 rTMS 治疗 AYA-MDD 的结局。另一方面，一项研究发现，两周的 rTMS 可以改变抑郁症患者的脑功能，但这些功能改变与临床结局无关。

大量既往研究已表明，与健康对照（HC）相比，MDD 患者的默认模式网络（DMN）存在显著异常。研究还发现，与其他脑网络相比，DMN 可能与抑郁症的发病机制关系更为密切。此外，研究强调，调节 DMN 的功能可能是治疗抑郁症的一个潜在神经机制。不仅如此，一项研究还发现 DMN 前部和后部之间存在功能分离。而且，此研究团队的研究也发现，调节默认模式网络后部的功能可能是治疗抑郁症的机制之一。近期，一系列研究表明，MD 和 NMD 具有不同的脑机制，这可通过神经影像指标得以反映。与不伴忧郁特征的抑郁症患者相比，伴忧郁特征的抑郁症患者在 DMN 中存在显著差异，这表明忧郁特征可能对治疗前后 DMN 的特征产生影响。

目前，尚无关于 AYA-MDD 患者在 rTMS 治疗前后 DMN 变化的研究，也缺乏关于忧郁特征是否影响治疗结局的研究。因此，此研究描述了一项开放标签试验，旨在评估神经导航下高频（HF）rTMS 对 AYA-MDD 的有效性，并探索两周 HF-rTMS 治疗后脑功能的改变。考虑到儿童期和青春期是快感缺失的易感时期。因此，此研究旨在探究忧郁特征是否影响高频 rTMS 对 AYA-MDD 的疗效。

2. 方法

2.1 受试者

抑郁症患者组：共招募了 44 名符合《精神障碍诊断与统计手册》第四版（DSM-IV）重性抑郁障碍诊断标准的个体（年龄在 12 至 25 岁之间），来自昆明医科大学第一附属医院精神科门诊或住院部。由一名经验丰富的精神科医生使用 17 项汉密尔顿抑郁评定量表（HDRS）量化抑郁严重程度。患者其他入组标准如下：① 首次发作且无药物治疗史；② HDRS 总分 > 18；③ 右利手（由爱丁堡利手问卷简表确定）。若患者有任何精神障碍、神经系统疾病、其他严重疾病、脑损伤、明显精神病性症状、物质滥用史，或接受过电休克治疗（ECT）或系统性心理治疗，则予以排除。此外，从当地社区招募了另一组年龄在 12 至 25 岁之间、既往无精神疾病史的受试者作为对照组（n = 18）。

此研究已获昆明医科大学第一附属医院伦理委员会批准 [伦审 L 第 269 号（2022）]。

2.2 忧郁特征的定义

忧郁子量表在既往研究中被普遍使用。忧郁特征基于原始 17 项 HDRS 中六个项目（HDRS6）的总分 ≥ 12 分来定义，这六个项目包括：抑郁情绪、罪恶感、工作和兴趣、精神性焦虑、一般躯体症状以及精神运动性迟滞。

2.3 症状维度与临床评估

确定了三个潜在维度：躯体障碍（SoD）、核心情绪与快感缺失（CMA）以及失眠。症状维度的变化通过治疗后评分减去其基线值计算得出。主要结局指标为两组的应答率和缓解率。应答定义为HDRS 评分降低 50%，缓解定义为 HDRS 评分低于 8 分。

在为期两周的治疗期间，所有患者均接受舍曲林单药治疗，剂量范围为 50-200 mg。对于伴有睡眠障碍的患者，使用苯二氮䓬类药物改善睡眠质量。

2.4 rTMS 流程

此研究采用配备集成液冷系统（内循环）和八字形线圈（型号CB085A，线圈规格85 mm）的磁场刺激器（YD-MT900，俄罗斯Neurosoft公司）。刺激靶区通过经颅磁刺激导航系统（BST，荷兰Brain Science公司）确定。每位受试者的静息运动阈值（RMT）均按照标准临床实践测定。既往研究表明，背外侧前额叶皮层（DLPFC）可作为接受重复经颅磁刺激（rTMS）治疗的抑郁青少年快感缺失症的潜在治疗靶区。因此此研究同样选择 DLPFC 作为刺激靶区，对于sMRI导航组则采用 MNI 坐标（−26；44；49）作为靶区。rTMS施加强度为90% RMT，频率10 Hz，总脉冲数2400次，刺激序列采用4秒开启、16秒关闭模式，持续时间19分钟44秒。治疗方案包含10次疗程，每日1次。RMT定义为在对侧静息状态拇短展肌诱发运动反应所需的最小rTMS强度。

2.5 功能磁共振成像采集与预处理

所有受试者的影像数据均在昆明医科大学第一附属医院使用 GE750W 3.0 磁共振设备采集。扫描期间，要求所有受试者保持清醒，闭眼安静平躺于检查床上，并尽可能避免主动思考。在受试者耳周塞入海绵以减少噪声影响。参数如下：TR / TE = 2000 ms / 30 ms，翻转角 90°，视野（FOV）= 22.4 cm，矩阵 = 64 × 64，连续扫描 36 层，层厚 = 3 mm，层间距 = 0 mm，扫描时间 = 8 min。

首先，使用 MRIcron 软件将扫描获得的 DICOM 图像转换为 NII 格式。然后，在 Matlab 2016a 平台上使用脑影像数据处理与分析（DPABI）软件包对转换格式后的图像数据进行预处理。处理步骤如下：剔除前 10 个不稳定的时间点信号，对剩余时间点进行时间层校正和头动校正。头动平移 > 1 mm 或旋转 > 1°的患者将被排除。随后，使用 SPM12 中蒙特利尔神经病学研究所（MNI）空间的标准 EPI 模板进行空间标准化，并将标准化后的图像重采样至 3×3×3 mm。接下来，使用 4 mm 半高全宽（FWHM）的高斯核对数据进行空间平滑。

2.6 独立成分分析

使用 GIFT（fMRI 工具箱组独立成分分析 V3.0B）对预处理后的数据进行独立成分分析（ICA）。具体流程如下：① 设置分析参数：导入患者组和 HC 组的预处理数据，估计 20 个独立成分；通过 30 次主成分分析（PCA）对数据进行降维；ICA 算法采用 Infomax，组ICA 分析方法采用 ICASSO，重复 ICA 分析 20 次并计算平均值。② 数据运行：选择之前操作生成的参数文件 *_parameter info.mat，然后依次执行恢复-初始化参数-组数据降维-计算 ICA/IVA-反向重建-校准成分-组统计的分析步骤。③ 反向重建：重建每个受试者的独立成分（包括空间序列和时间序列），并进行 Fisher-Z 变换。④ 成分展示：使用 GIFT 软件中的 Display GUI 模块展示所有受试者的所有成分。基于空间标记，通过与 GIFT 模板自带的静息态网络模板（选择前部及后部默认模式网络）进行比较，在识别均值后，与所有患者空间独立成分相关系数最高的网络对应的模块分别为成分 10 和成分 12。

2.7 统计分析

使用社会科学统计软件包（SPSS 26.0）和 GraphPad Prism 7.0（GraphPad Software）分析临床数据。对 MD 和 NMD 患者之间的年龄、受教育年限、HDRS-17、HDRS-6、CMA、SoD 和失眠评分进行两样本 t 检验分析。使用卡方检验比较性别分布。p 值设定为 < 0.05（双侧）认为差异具有统计学意义。

分别对成分 10 和 12 进行单样本 t 检验，设定多重比较校正错误发现率（FDR）< 0.05，并将阳性结果保存为模板以供后续分析。采用两样本 t 检验比较基线时 AYA-MDD 与 HC 之间的ICA，采用配对 t 检验比较 rTMS 治疗前后。经高斯随机场（GRF）多重比较校正后，设定团块水平 < 0.05 且体素水平 < 0.001 视为具有统计学意义。rTMS 治疗后，采用皮尔逊相关分析探讨 ICA 值的变化是否与症状维度的变化相关。

在脑海科技云平台中，内置了独立成分分析（ICA）模块，支持用户批量处理数据，并确保每一步参数设置都有据可查。此外，平台的项目管理模块可清晰记录数据筛选标准、排除被试原因、分析版本等信息，极大提升了研究的透明度和可复现性。感兴趣可联系预约产品演示。

3. 结果

3.1 人口统计学与临床特征

此研究共纳入 50 名 MDD 患者。筛查期间有 3名患者不符合入组标准，1 名患者在治疗过程中出现躁狂发作，2 名患者未完成 10 次 TMS 治疗。最终，44 名患者被纳入患者组，18 名纳入健康对照（HC）组。44 名患者接受舍曲林单药治疗（50-200 mg），其中 25 名因睡眠障碍额外处方了苯二氮䓬类药物。所有患者在 TMS 后均未出现明显不良反应。仅有两名患者在治疗后出现短暂头痛，服用对乙酰氨基酚后头痛缓解。

MDD 组与 HC 组在年龄、性别和受教育年限方面无统计学显著差异（p > 0.05）。MD 与NMD 在基线时的年龄、性别、受教育年限及 HDRS-17 评分方面无显著差异。然而，MD 组的 HDRS-6、CMA、SoD 和失眠评分显著高于 NMD 组（p < 0.001）（表 1）。治疗一周后，MD 组的 HDRS-6 和 CMA 平均评分仍高于 NMD 组。但在 SoD 和失眠方面，MD与 NMD 之间已无显著差异。治疗两周后，MD 与 NMD 在 HDRS-6、CMA、SoD 和失眠的平均评分上均无显著差异。具体而言，MD 组和 NMD 组的 HDRS-17 减分率分别为 69.43% 和 64.48%（表 1及补充表 1）（见图 1）。

3.2 基线 ICA 值的改变

在基线时，与 HC 组相比，MD组右侧额中回的 ICA 值更高，而右侧楔前叶的 ICA 值更低。同时，与 HC 组相比，NMD 组右侧额中回和左侧枕上回的 ICA 值更高。此外，相对于 NMD 组，MD 组右侧额中回的ICA 值更高，右侧楔前叶的 ICA 值更低（见图 2）。

3.3 治疗前后 ICA 值的改变

35名受试者（其中13人具有抑郁特征）在治疗后接受了静息态功能磁共振成像（fMRI）扫描。经过10次重复经颅磁刺激（rTMS）治疗后，MD组左侧楔前叶及左侧楔叶的ICA值升高，而NMD组左侧额中回及右侧角回的ICA值降低（表2）。

3.4 与临床变量的相关性

相关分析发现，在 MD 组治疗后，左侧楔前叶和楔叶的 ICA 值与 HDRS-6 减分率之间的相关性无显著统计学意义（r = -0.223, p = 0.265；r = 0.089, p = 0.773）。在 NMD 组治疗后，左侧额中回和右侧角回的 ICA 值与 HDRS-6 减分率之间的相关性亦无显著统计学意义（r = 0.053, p = 0.814；r = -0.098, p = 0.666）。

表1人口统计学和临床变量

图1随时间推移的 HDRS -17总分及三个潜在症状维度的平均得分。

4. 讨论

此研究发现，基线时两组在 HDRS 量表潜在维度的 CMA、SoD 和失眠评分方面存在统计学显著差异。既往研究表明，与 NMD 相比，MD 具有更显著的快感缺失、精神运动性激越或迟滞以及睡眠障碍。此研究结果发现，MD 组的 CMA、SoD 和失眠评分显著高于 NMD 组，这与 MD 的临床特征相符。在此基础上，此研究首次发现，经过一周 rTMS 治疗后，伴与不伴忧郁特征的患者在 SoD 和失眠评分上已无统计学显著差异，提示 rTMS 治疗首先改善了 MD 患者的精神运动性迟滞和睡眠问题，而反映核心特征快感缺失的 CMA 评分则难以通过短期 rTMS 治疗迅速改善。

失眠是抑郁症最常见的临床症状之一。既往研究发现，5-HT 水平的降低可引起不同程度的失眠，而 rTMS 可促进 5-HT 的释放并减少突触前膜对 5-羟色胺的再摄取。同时，rTMS 可促进抑制性神经递质的释放，调节睡眠-觉醒周期，从而改善睡眠。一些研究发现，与其他临床特征相比，精神运动性迟滞可能更能反映伴忧郁特征抑郁症的特点。然而，目前缺乏 rTMS 治疗精神运动性迟滞的研究。但此研究结果表明，精确定位前额叶的高频 rTMS 治疗可在早期改善 AYA-MDD 的精神运动性迟滞。这一结果有待未来研究进一步证实。另一方面，经过连续两周共十次 rTMS 治疗后，两组患者的 SoD 和失眠评分进一步降低，提示持续治疗可稳定改善抑郁症患者的精神运动性迟滞和睡眠问题。

快感缺失是青少年抑郁症的核心症状之一。它可以预测青少年抑郁症的临床结局，且快感缺失也可能是青少年抑郁症自杀意念的有效预测因素。因此，尽快改善快感缺失或许能够降低青少年抑郁症的自杀风险。快感缺失是 MD 的核心临床特征之一。大量研究发现，与 NMD 患者相比，MD 患者额叶、海马、后扣带皮层/楔前叶及伏隔核等脑区的灰质体积或皮层厚度显著减少。同时，这些研究也发现，楔前叶和伏隔核的结构改变与快感缺失评分等并无显著相关性，表明上述脑区可能是 MD 的特征性脑区。结合现有研究发现 rTMS 刺激前额叶可改善抑郁症的快感缺失、意志缺乏和情感淡漠等症状，这表明 rTMS 刺激上述脑区或许也能够改善忧郁特征。此研究发现，连续两周 rTMS 治疗后，MD 患者的快感缺失特征得到改善，表明 rTMS 刺激 DLPFC 至少两周可有效改善快感缺失症状。这一结果也与既往系列研究的发现一致。

图2.显示MD组与HC组相比ICA缺陷结果的脑区

图2.显示MD组与HC组相比ICA缺陷结果的脑区

表2三组间不同脑区ICA值比较

此研究发现，当比较 HC 与MD 及 NMD 时，额中回的 ICA 值存在差异。既往研究表明，额中回与认知和学习有关。一项既往研究表明，额中回在抑郁症“皮层-边缘系统”的发病机制中起着重要作用。同时，额中回属于前额叶皮层。前额叶皮层与情绪调节的认知控制有关，也与抑郁症中的认知功能偏差相关。另一方面，额中回是默认模式网络（DMN）前部的一个重要脑区。既往研究表明，MDD 患者的 DMN 功能存在异常。而且，DMN 前部主要与自我参照信息处理和情绪管理有关，且常与杏仁核相关联。因此，推测 MDD 患者均存在与额叶皮层功能及相关情绪调节有关的信息处理异常。此外，此研究发现，经过 rTMS 治疗后，NMD 患者左侧额中回的 ICA 值低于治疗前。既往研究发现，额中回 FA 值的降低可预测 rTMS 的疗效。这提示 rTMS 对额中回的调节可能是治疗 NMD 的机制之一。

此研究发现，与 HC 组和NMD 组相比，MD 患者右侧楔前叶的 ICA 值降低。这一研究结果与此研究团队先前发现 MD 患者楔前叶皮层厚度薄于 HC 的结果一致。楔前叶位于后内侧顶叶，参与多种高级认知功能和意识活动，包括自我相关信息处理、视觉空间想象、情景记忆提取等。MD 患者的处理速度、持续注意和广度、执行功能以及言语和视觉记忆均差于 NMD 患者。这表明楔前叶功能异常可能是 MD 认知功能异常的潜在脑机制之一。另一方面，楔前叶/后扣带皮层（PCu/PCC）是 DMN 的后部核心脑区。一项研究发现，MD 与 NMD 之间的 DMN 也存在异常。这进一步表明楔前叶可能是与 MD 发病机制密切相关的脑区。同时，此研究发现，MD 患者经过 rTMS 治疗后，左侧楔前叶的 ICA 值较治疗前升高。这一结果与既往研究发现度洛西汀调节楔前叶功能是抑郁症药物治疗的有效影像指标相一致。考虑到 MDD 的楔前叶与广泛脑区存在功能连接且与 HC 存在统计学显著差异，且左侧 DLPFC 与左侧 PCu 之间的功能连接与忧郁特征相关，推测 rTMS 刺激 DLPFC 可能通过调节 PCu 等广泛脑区的功能，从而发挥治疗作用。

此研究发现，与 HC 相比，NMD患者左侧枕上回（延伸至左侧顶上小叶及楔前叶）的 ICA 值增高。既往研究发现，枕叶与视觉信息处理相关，而视觉信息处理与抑郁症的发病机制有关。这表明枕叶功能异常可能是 MD 患者和 NMD 患者视觉认知障碍的共同基础。此外，MD 患者治疗后楔叶的 ICA 值较治疗前增高。楔叶是枕叶的一部分。一项研究发现，对健康个体额叶施加 rTMS后，会间接抑制枕叶功能。同样，用 rTMS 刺激枕叶后，也会间接影响额叶。此结果提示前额叶脑区的功能变化可能影响枕叶。考虑到前额叶皮层与抑郁症发病机制密切相关，rTMS 刺激前额叶皮层后发生的枕叶相关脑区 ICA 值变化，可能是表征 MD 组治疗有效性的指标之一。

此研究还发现，NMD 患者治疗后右侧角回的 ICA 值低于治疗前。一项既往研究发现，首发未用药抑郁症患者右侧角回的分数低频振幅（fALFF）降低，提示角回与抑郁症的发病机制有关。角回也是 DMN 后部的一部分。由于 DMN 可分为功能分离的前部和后部两部分，而抑郁症患者的 DMN 表现为前部功能增强和后部功能减弱。此外，DMN 后部区域与治疗相关。因此，此研究结果也表明，rTMS 治疗 NMD 的机制仍与调节 DMN 后部区域有关。尽管这一结果与 rTMS 治疗 MD 时所调节的脑区不完全一致，但两者均提示 rTMS 对 DMN 后部区域的调节可能是其发挥抗抑郁治疗作用的机制之一。

此研究还发现，治疗后 MD 和 NMD 两组的脑区变化均未与 HDRS-6 减分率显示出显著相关性。一种可能的解释是，当 HDRS-6 作为分类变量用于区分是否存在忧郁特征时，其具有特定的评分阈值。然而，作为连续变量，其评分主要反映疾病严重程度的变化。此研究及其他几项研究表明，简短的单一维度忧郁子量表（如 HDRS-6）对抑郁症状严重程度的变化敏感。因此，评分降低代表的是治疗后疾病严重程度的改善，而非指示忧郁临床特征的改变。研究发现 ICA 值的变化与 HDRS-6 评分之间无显著相关性，提示 ICA 值可能不受疾病严重程度影响，而是独立反映抑郁症临床特征的改变。

此研究需注意以下局限性：首先，尽管 HDRS-6 已被广泛使用并涵盖了抑郁症中大多数伴忧郁特征个体的临床特点，但当此研究使用HDRS-6 量表区分抑郁症患者是否伴忧郁特征时，仍可能存在部分患者未被准确纳入伴忧郁特征抑郁症组的情况。然而，HDRS6 的六个项目代表了忧郁性抑郁症的核心特征。鉴于缺乏明确的忧郁症分类系统，不同的诊断方法可能产生不同的结果。此研究相信，通过招募重度抑郁住院患者（HDRS-17 > 18），能够比在其他环境中识别出更多的忧郁特征，即使按照DSM-5 的定义也是如此。其次，尽管此研究相对较小的样本量可能限制了研究结果的效力，但近期一项研究表明，高频rTMS 刺激左侧 DLPFC 对青少年抑郁症的缓解率高于成人。因此，此研究是少数探索忧郁特征如何调节 rTMS 对 AYA-MDD 疗效的研究之一。未来需要更大样本量的研究来证实此研究结果。第三，在研究期间，未停用 MD 和 NMD 患者的舍曲林等药物。附加治疗的研究设计对于 MD 或 NMD 患者在伦理上是合适的，并可能提供更贴近现实的数据。此外，MD 和 NMD 患者在用药状况上无显著差异，这表明药物使用对结果的影响可能极小。然而，未来更大样本量的研究应充分探讨药物使用的潜在影响。最后，此研究聚焦于 DMN 的变化与 rTMS 治疗结局之间的关系，未探讨其他脑网络与 rTMS 治疗的关系。未来可探索其他脑网络与 rTMS 治疗的关系。