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1. 引言

白质高信号（WMH）是脑小血管病（CSVD）的一个关键影像学特征。包括赫尔辛基衰老研究和鹿特丹扫描研究在内的多份报告表明，普通人群中任何 WMH 的患病率在 39% 至 96%之间。来自中国的报告显示，在 35 至 80 岁无卒中社区居住人群中，WMH 的患病率在 65.4% 至72.1% 之间。重要的是，一项荟萃分析显示，WMH 显著增加卒中、痴呆和死亡的风险。这对全球公共卫生构成重大威胁。

图1 | 研究设计与流程

当前，多重疾病共患（定义为两种或以上非传染性疾病（NCDs）共存）是一个关键议题。全球范围内，患有多种 NCDs 的人数预计将显著上升，这对专注于单一疾病的研究提出了挑战。重要的是，不同疾病之间可能存在许多共同的病理机制，彼此相互影响。Claudia Langenberg 的研究识别出 420 种至少在两种 NCDs 之间共享的代谢物，占所有疾病相关代谢物的 65.5%。例如，脑血管疾病与心血管和呼吸系统疾病共享代谢特征——氨基酸、脂质及其他代谢物。有趣的是，常见 NCDs，如高血压和阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA），是 WMH 的主要危险因素。这表明某些 NCD 相关代谢物可能参与 WMH 的发生或进展。值得注意的是，既往几项研究已报告多种循环代谢物与 WMH 之间的关联。然而，尚无研究专门探讨 WMH 个体中 NCDs 的患病率，特别是代谢物在 WMH 与 NCDs 关联中的潜在作用仍不清楚。

基于这些问题，此研究旨在描述 WMH个体中NCDs 的共病情况，分析常见 NCDs 对 WMH 的影响，并探讨 NCD相关血浆代谢物在这一关系中的作用。

2. 方法

2.1 研究设计

此研究结合了横断面与纵向队列设计。首先，此研究在英国生物银行（UK Biobank）队列首次影像评估时，探讨了 WMH 个体中NCDs 的共病情况。接着，此研究分析了 NCDs 与 WMH体积之间的关联。然后，此研究回顾了基线时 NCDs 的患病率，并检验了基线 NCDs 与首次影像评估时 WMH 体积之间的关系，中位随访期为 9.5 年。此研究筛选了基线 NCD 相关代谢物，探讨了其与首次影像评估时 WMH 体积的关联，并进一步评估了它们在基线 NCDs 与首次影像评估时 WMH 体积之间关系中的中介效应（图 1）。

2.2 受试者

研究人群来自英国生物银行（UK Biobank），这是一个全球公认的队列，在 2006 年至 2010 年间招募了超过 50 万名自愿受试者。其设计和人口统计学特征已在高质量研究中得到广泛记录。值得注意的是，首次影像评估于 2014 年至 2019 年间进行。

此研究纳入了在首次影像评估时存在 WMH 的受试者。根据 ICD-10 标准，排除了诊断为中枢神经系统脱髓鞘疾病的个体，如脑积水、各种脑炎、脑肿瘤、脑脓肿、系统性红斑狼疮、脑血管梗死或多发性硬化（表 S1）。

英国生物银行的研究伦理已获得国家健康与社会保健信息治理委员会及 NHS 西北多中心研究伦理委员会的批准。所有受试者在招募时通过电子签名提供了知情同意。此研究在英国生物银行申请号 135114 下进行。

2.3 脑磁共振成像与 WMH 体积

英国生物银行队列中的部分受试者在 2014 年接受了首次影像评估。所使用的扫描仪为标准西门子 Skyra 3 T，运行 VD13A SP4 系统（截至 2015 年 10 月），配备标准西门子 32 通道射频接收头线圈。众所周知，英国生物银行（UKB）数据包括六种 MRI 模态：T1加权和 T2 加权液体衰减反转恢复（T2-FLAIR）结构像、磁敏感加权 MRI、扩散 MRI、任务态功能MRI 以及静息态功能 MRI。WMH 总体积通过生成额外的影像衍生表型来估算。该过程主要利用T2-FLAIR 数据以及 T1 数据，并使用 BIANCA 工具自动进行病灶分割。

2.4 血样采集与代谢物测量

英国生物银行团队在不同时间点采集了静脉血样，并将其储存在超低温冷冻系统中以备未来使用。此研究涉及的代谢物标志物主要来源于基线时采集的静脉血浆。样本到达英国生物银行实验室后，被储存在Nightingale Health 的 -80°C 冰箱中。代谢物提取前，冷冻样本在 4°C 下缓慢解冻。Nightingale Health Plc. 已完成对所有 50 万名英国生物银行受试者基线血浆样本的生物标志物分析，其核磁共振（NMR）生物标志物平台已有详细描述。共使用高通量 NMR波谱评估了249个代谢参数，包括168 个绝对水平和 81 个比值。这些生物标志物跨越多个代谢通路，包括 14 个亚类中的脂蛋白脂质、脂肪酸及其组成，以及各种低分子量代谢物，如氨基酸、酮体和糖酵解代谢物，均以摩尔浓度单位量化（表 S2）。对于 14 个脂蛋白亚类，基于甘油三酯、磷脂、总胆固醇、胆固醇酯和游离胆固醇以及每个亚类内的总脂质浓度，测量了脂质浓度和组成。大多数生物标志物测量值以绝对浓度单位（mmol/L）报告。

2.5 NCD变量定义

迄今为止，尚无普遍接受或特定的 NCDs 列表，不同研究选择了不同类型的疾病进行调查。剑桥大学流行病学部门的一份报告纳入了 27 种 NCDs，而中国的一个研究团队在其研究中纳入了 57 种 NCDs。为了解非传染性疾病的具体列表，Bruce Guthrie 对涉及多重疾病（两种 NCDs 共存）的 566 项研究进行了详细回顾，发现其中 452 项研究（79.9%）包含了 67 种 NCDs。一个使用德尔菲共识法的研究组分发问卷，发现专业人士认为有 35 种 NCDs 应被考虑纳入NCDs 的参考列表。在此研究中，基于研究目标和相关专家知识，选取了 29 种常见 NCDs。这些疾病包括：高血压、心力衰竭、心房颤动与扑动（AFF）、心肌病、慢性缺血性心脏病（CIHD）、血脂异常、2 型糖尿病（T2DM）、甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、肥胖、慢性胃炎、便秘、肝功能衰竭、慢性肝炎、肝纤维化与肝硬化、脂肪肝、肠道吸收不良、慢性肾功能衰竭、慢性肾炎、肾病综合征、营养性贫血、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、哮喘、肺气肿、呼吸衰竭、非器质性头痛、阻塞性睡眠呼吸暂停、焦虑障碍和抑郁障碍。这些情况根据英国生物银行中的 ICD-10 诊断编码确定，详见表 S3。

2.6 协变量

协变量包括性别、年龄、种族、收缩压、舒张压、BMI、吸烟状况、饮酒状况、睡眠时长、体力活动、家庭收入和受教育水平。

2.7 统计分析

连续变量以均值 ± 标准差（SD）或中位数（四分位距，IQR）表示。连续变量使用柯尔莫哥洛夫-斯米尔诺夫检验评估正态性，组间比较采用独立 t 检验或曼-惠特尼 U 检验。分类变量以频数（百分比）表示，显著性使用 χ² 检验或费舍尔精确检验评估。应用 Upset 分析探讨 NCDs 在WMH 体积四分位数中的分布。使用一般线性回归检验 NCDs 与 WMH 体积之间的关系。WMH 体积经对数转换以校正偏态分布。在对性别、年龄和 BMI 进行倾向性评分匹配后，采用弹性网络回归识别 NCD 相关代谢物标志物。使用一般线性回归检验 NCD 相关代谢物与 WMH 体积之间的关联。为控制多重比较，使用本杰明-霍赫伯格方法对 p 值进行错误发现率（FDR）校正。进行中介分析以评估 NCD 相关代谢物在 NCDs 与WMH 体积之间关系中的中介作用。中介模型和结局模型均对协变量进行了校正。使用非参数自助法（1000 次模拟）估计间接效应、直接效应和总效应。在筛选和关联分析之前，英国生物银行 NMR 代谢组学数据中的缺失值使用中位数填补，所有变量均进行标准化处理（均值为 0，标准差为 1），未进行异常值检测。此研究使用三种模型进行分析：第一个模型未校正，第二个模型校正了性别和年龄，第三个模型全面校正了性别、年龄、收缩压和舒张压、BMI、吸烟状况、饮酒状况、种族、收入、受教育水平、睡眠时长及体力活动。

所有数据分析在 R 版本 4.4.0 中使用相关软件包完成，数据可视化在 R 版本 4.4.0 和GraphPad Prism 9 中完成。统计显著性定义为双侧 p 值 < 0.05 或 p FDR < 0.05。

在脑海科技云平台中，内置白质高信号分析模块，支持用户批量处理静息态fMRI数据，并确保每一步参数设置都有据可查。平台的项目管理模块可清晰记录数据筛选标准、排除被试原因、分析版本、质量控制等信息，极大提升了研究的透明度和可复现性。感兴趣可联系预约产品演示。

3. 结果

3.1 受试者在基线与首次影像评估时的特征

此研究共纳入 44,630 名在首次影像评估时存在 WMH 的个体，其中 47.0% 为男性，96.7% 为白人种族。基线平均年龄为 55.0 ± 7.54 岁，首次影像评估时平均年龄为 64.3 ± 7.74 岁，随访期为9.5（7.9–10.7）年。基线和首次影像评估时的平均 BMI 分别为 26.6 ± 4.21和 26.5 ± 4.38。两个时间点的饮酒率均超过 90%，而吸烟率分别为 6.1% 和3.3%（表 1）。

3.2 WMH 个体中 NCDs 的患病率

在首次影像评估时，30.99% 的人群患有至少一种 NCD，其中 17.06% 仅患有一种NCD，13.93% 患有两种或以上 NCDs（图 2A）。最常见的共病 NCDs 是循环系统疾病，占 36.47%，其次是代谢和内分泌疾病，占 26.01%，呼吸系统疾病占 13.39%，三者合计超过病例总数的 75%（图 2B）。排名前三的共病NCDs 为高血压（6448 人）、血脂异常（3031 人）和哮喘（2558 人）（图 2C）。

3.3 WMH 体积四分位数中 NCDs 的分布

当按 WMH 体积四分位数分层时，随着 WMH 体积增加，年龄、收缩压和舒张压、男性比例、合并 NCDs 的个体比例以及患有循环系统疾病、代谢和内分泌疾病的比例均有所上升（表 S4）。在 WMH 四分位数 Q1 至 Q3 中，最常见的共病为高血压、血脂异常和哮喘。在 Q4 中，慢性缺血性心脏病（CIHD）取代哮喘成为最常见的共病（图 3）。图表的另一维度显示了仅患有特定疾病或特定疾病组合的人数（按频率显示前 20 种模式）。在 Q1 组中，仅患哮喘的人数最多，为 374 人；在 Q2–Q4 组中，仅患高血压的人数最多，分别为 480、681 和 961 人。值得注意的是，随着 WMH 体积的增加，共病模式变得更加多样和复杂。在 Q1–Q4 组中，分别观察到 4、5、7 和 8 种不同的共病模式，且患有这些共病的人数逐渐增加。例如，患有高血压合并血脂异常的人数在 Q1–Q4 组中分别为 45、93、134 和 220 人。

3.4 NCDs 与 WMH 体积的关联

基于此研究前一节的结果，此研究总结了 24 种常见 NCD 模式，包括多重疾病共患。在模型 3 中，与健康模式（不患有 29 种 NCDs 中的任何一种）相比，患有 T2DM、抑郁障碍、高血压、高血压合并哮喘、高血压合并血脂异常、高血压合并甲状腺功能减退症、高血压合并 T2DM 以及高血压合并 AFF 的个体，其 WMH 体积显著更高，分别增加了 31.22%、19.44%、23.05%、48.25%、18.43%、28.97%、39.38%和 68.15%（所有 p < 0.05，图 4）。

为探究这些共病模式对 WMH 的长期影响，此研究回顾了目标人群的基线 NCD 状况，并分析了其与首次影像评估时 WMH 体积的关联。在模型 3 中，与健康模式相比，基线患有高血压、OSA 以及高血压合并 CIHD 的个体，在 9.5（7.9–10.7）年 [中位数（IQR）] 随访时的 WMH 体积显著更高，分别增加了 30.81%、36.44% 和 36.75%（p < 0.05，图 5）。

3.5 NCD 相关代谢物与 WMH 的关联

基于性别、年龄和 BMI，以 1:2 的比例与健康模式人群进行了倾向性评分匹配。随后使用弹性网络回归筛选与高血压、OSA及高血压合并 CIHD 相关的代谢物。设置最佳正则化参数，将不重要代谢物的系数收缩至零，同时保留重要代谢物以进行差异代谢物选择（图 S1A,B,D,E,G,H）。最终，分别识别出 27 种、13 种和 31 种与高血压、OSA 及高血压合并 CIHD 相关的代谢物，条形图显示了每种代谢物在相应模型中的系数（图 S1C,F,I）。进一步分析检验了高血压、OSA 及高血压合并 CIHD 相关代谢物与 WMH 体积的关联。在模型 3 中，高血压相关代谢物如 SFA/TFA 和葡萄糖与 WMH 体积呈显著正相关，而 LA/TFA、CE/TL (L-LDL) 和 C/TL (L-LDL) 与 WMH 体积呈显著负相关（图 6A，代谢标志物所有缩写在表 S5 中）。在模型 3 调整后，未发现OSA 相关代谢物与 WMH 体积之间存在显著相关性（图 6B）。对于高血压合并 CIHD，在模型 3 中，PL/TL (L-HDL)、葡萄糖-乳酸和葡萄糖等代谢物与 WMH 体积呈显著正相关，而肌酐与 WMH 体积呈显著负相关（图 6C）。

表1 | 基线期及首次影像学评估时受试者特征

3.6 基线 NCD 相关代谢物的中介分析

为探究基线 NCD 相关代谢物是否介导了基线 NCDs 对首次影像评估时 WMH 体积的影响，此研究进行了中介分析。结果显示，LA/TFA、CE/TL (L-LDL) 和 C/TL (L-LDL) 显著介导了基线高血压对首次影像评估时 WMH 体积的影响，表现为部分中介，中介效应比例分别为 1.369%、1.095% 和1.580%（图 6D）。PL/TL (L-HDL) 显著介导了基线高血压合并 CIHD 对首次影像评估时 WMH 体积的影响，表现为完全中介，中介效应比例为 2.105%（图 6E）。

图2 | WMH 患者中非传染性疾病（NCDs）患病率

4. 讨论

此研究首次阐明了 WMH 个体中 NCDs 的共病情况，并探讨了 NCDs 对 WMH 体积的影响。研究结果表明，循环系统疾病是 WMH 个体中最常见的共病类型。高血压是 WMH 个体中最普遍的共病。合并 NCDs 导致 WMH 体积显著增加。此外，部分与 NCDs 相关的代谢物被识别为介导 NCDs 与 WMH 体积关联的潜在生物标志物。这些发现为 WMH 预防和干预策略提供了新的见解。

此研究结果显示，在存在 WMH 的个体中，约三分之一患有至少一种常见 NCD。随着 WMH 体积的增加，共患 NCDs 的数量增多，且多重疾病共患的模式变得更加复杂。与既往研究一致，WMH 体积随共患病数量的增加而显著增大。这提示 NCDs 之间可能存在共同的病理机制，导致白质损伤加剧。此研究观察到，随着 WMH 体积的增加，最普遍的疾病为高血压、哮喘和高脂血症。血压升高可诱导微血管损伤，其特征为中膜平滑肌细胞丢失、纤维透明样物质沉积、管腔狭窄及血管壁增厚。这些微循环改变可能损害脑灌注，并在高血压前期即促成白质病变的发生。哮喘的主要病理生理机制包括慢性免疫炎症反应和气道高反应性。越来越多的哮喘患者表现出各种神经系统症状。这可能是由于通过“肺-脑轴”通讯对脑结构和功能产生影响，其中全身性炎症可能导致血脑屏障破坏。然而，在此研究中，未发现哮喘对 WMH 体积有显著直接影响。有趣的是，同时患有高血压和哮喘的个体，其 WMH 体积比仅患高血压者更大。两者对 WMH 体积的联合影响可能表现出累积效应。相反，与仅患高血压者相比，同时患有高血压和血脂异常的个体其 WMH 体积相对较小。血脂异常可引起内皮功能障碍、炎症和氧化应激，但一些研究报告了血脂异常与 WMH 之间呈负相关。脂质的类型非常复杂。例如，一项研究报告称，溶血磷脂酰胆碱、羟基鞘磷脂和胆固醇酯很可能是 WMH 的保护因素，而低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯和磷脂则更可能是危险因素。此外，糖尿病可能通过引起内皮功能障碍和炎症反应而增加 WMH。此研究观察到，高血压合并糖尿病可导致更大的 WMH 体积。心脑之间的关系日益受到关注，左心室特征与白质微结构密切相关。正如此研究结果所示，高血压合并心房颤动与扑动（AFF）以及高血压合并慢性缺血性心脏病（CIHD）均显著增加了 WMH 体积。总之，共患 NCDs 的存在导致更重的 WMH 负担，但其内在联系仍不清楚。

多重疾病共患在真实世界环境中受到越来越多的关注。例如，包括 T2DM、心脏病和卒中在内的心脏代谢疾病可加速认知衰退并增加痴呆风险。事实上，多种疾病的共存并非偶然，而是代表了一种基于共同病理生理通路的“疾病簇”，这一点已在遗传和代谢水平得到证实。随着研究的深入，脑-肺轴、脑-心轴和脑-肠轴受到越来越多的关注。这些相互连接的轴进一步凸显了大脑与多个器官系统的密切关系，并可能有助于解释多重疾病共患的生物学基础。

继 Claudia Langenberg 团队报告大量代谢物在 NCDs 之间共享之后，另一个团队报告称，血浆代谢组学特征可作为多种疾病的检测方法。例如，氨基酸、肌酐和白蛋白是糖尿病和全因痴呆的共同预测因子。在此研究中，葡萄糖与 WMH 体积、高血压及高血压合并 CIHD 均呈显著正相关。葡萄糖对白质的影响可能涉及炎症反应以及对神经元和胶质细胞的损伤。血糖升高与原发性高血压的发生相关。葡萄糖代谢与胰岛素释放和胰岛素敏感性有关，进而影

响血管平滑肌细胞。这可能增加血管阻力，尤其是在微循环中，最终导致血压升高。此外，研究表明，结合葡萄糖和甘油三酯的 TyG 指数与未来缺血性心脏病的风险呈正相关。上述分析提示，葡萄糖可能是连接多种疾病的桥梁。值得注意的是，在此研究中，葡萄糖、WMH 与 NCDs 之间的关联未受糖尿病诊断的影响。

图3 | 非传染性疾病（NCDs）在 WMH 体积四分位数中的分布情况

图4 | 非传染性疾病（NCDs）与首次影像学评估时 WMH 体积之间的关联性

图5 | 基线非传染性疾病（NCDs）与首次影像学评估时 WMH 体积之间的关联性

众所周知，在饮食中减少饱和脂肪酸并增加不饱和脂肪酸是降低心血管疾病风险的策略。此研究观察到高血压组中饱和脂肪酸/总脂肪酸（SFA/TFA%）的上调，且该指标与 WMH 体积呈显著正相关。亚油酸/总脂肪酸（LA/TFA%）在高血压组中显著下调，并被识别为 WMH 的保护因素。这与既往研究发现一致。进一步分析显示，LA/TFA%、大 LDL 颗粒内胆固醇酯占总脂质的百分比（CE/TL）以及大 LDL 颗粒内胆固醇占总脂质的百分比（C/TL）部分介导了高血压对 WMH 体积的影响。研究发现，小 LDL 颗粒穿透动脉内膜的能力更强，更易沉积和氧化，具有更强的致动脉粥样硬化潜力，是一个重要的危险因素。大 LDL 颗粒被认为是“好的 LDL”，负责正常的胆固醇转运。在此研究中，高血压个体大 LDL 颗粒内胆固醇酯和胆固醇占总脂质的百分比降低，且与 WMH 体积呈负相关。结合前文关于 LA 的讨论，中介分析提示，高血压相关的 LA、大 LDL 颗粒内胆固醇酯和胆固醇的减少促进了 WMH 体积的增加。此外，大高密度脂蛋白（HDL）颗粒内磷脂占总脂质的百分比（PL/TL）完全中介了高血压合并 CIHD 对 WMH 体积的影响。此研究表明，高血压合并 CIHD 个体中 PL/TL (L-HDL) 升高，且与 WMH 体积呈正相关。传统上，HDL 被认为是“好蛋白”。然而，近期观点认为，HDL 颗粒的大小会导致不同的病理效应。一项来自英国生物银行的研究发现，较大的 HDL 颗粒是心血管和全因死亡的危险因素。另一项纳入多个队列的研究发现，大 HDL 颗粒是心力衰竭的风险预测因子。因此，与高血压合并 CIHD 相关的 PL/TL (L-HDL) 可能涉及损害微循环的机制，导致 WMH 体积的长期增加。总之，这些代谢物充当了连接NCDs 与 WMH 的桥梁。考虑到 WMH 相关的卒中和痴呆风险，以及多重疾病共患的复杂负担，这些代谢物可能是应对多重挑战的关键。

图6 |基线 NCD 相关代谢物与首次影像学评估时 WMH 体积之间的关联性，及其对基线非癌性病变（NCDs）与首次影像学评估时 WMH 体积关系的中介作用

然而，此研究存在一定局限性。首先，在首次影像评估时纳入 WMH 个体，导致回顾性分析中存在选择偏倚。其次，此研究主要纳入英国生物银行的受试者，其中绝大多数为白人，这可能限制了研究结果在其他人群和地区的普适性。最后，目前尚无标准化的 NCDs 列表，研究人员通常选择常见疾病或已知对研究目标有重大影响的疾病，这可能导致遗漏。显然，NCDs 的概念和类型广泛而繁多，大多数研究难以涵盖所有疾病类别。

5. 结论