1 引言

阿尔茨海默症是最常见的痴呆类型，通常认为是由进行性脑萎缩所导致的。在人类和非人类动物模型系统中以及病理学研究均表明，阿尔茨海默症中的认知障碍及其神经退行性变化与淀粉样蛋白和tau蛋白在众多脑区的沉积特异性相关，这些脑区包括内侧和外侧颞叶以及几个顶叶区域。

阿尔茨海默症的神经退行性变化通常发生在默认模式网络(DMN)内，包括内侧前额叶皮层、楔前叶和角回，并且在这些区域的萎缩是阿尔茨海默症所特有的。

此外，通过静息态功能磁共振成像(rsfMRI)评估发现，阿尔茨海默症会导致DMN的内在活动出现异常。具体而言，阿尔茨海默症患者表现出整个DMN或其后部区域的功能连接显著减弱，并且DMN中这种异常的功能连接与淀粉样蛋白和tau蛋白在该网络中的沉积有关。鉴于DMN在老年人认知能力中的关键作用，这些发现使作者提出假设：DMN内的解剖结构改变会扰乱其神经动力学，进而可能与阿尔茨海默症的认知障碍建立因果联系。

然而，目前尚不清楚DMN中是否有一个或多个脑区在阿尔茨海默症的病理生理学中起着如此关键的作用。在解剖学上，多项神经影像学研究描述了阿尔茨海默症的特异性萎缩发生于颞顶联合区，但这种DMN内的局灶性萎缩是否影响阿尔茨海默症中该网络的神经活动，尚未得到检验。几项针对阿尔茨海默症患者的fMRI研究确定了DMN内几个顶叶区域的神经动力学异常；但这些研究并未直接检验这种异常的神经激活是否可归因于局部脑萎缩。因此，目前仍未明确，在人类中，DMN区域的局灶性解剖改变是否会诱发网络水平的神经功能障碍，进而导致阿尔茨海默症症状的变化。

在此，此研究了DMN及全脑所有脑区静息态神经活动的"内在神经时间尺度"(INT)，旨在识别这些对阿尔茨海默症认知衰退至关重要的触发神经区域。INT，又称时间感受性窗口或时间感受野，指大脑区域整合其他脑区神经输入的时间跨度。例如，与其它脑区相比，DMN和额顶网络内的区域通常表现出更长的INT，这使得DMN能够将来自各个远端脑区的多样化神经信号输入并整合到其内在信号处理中。相比之下，感觉相关皮层，如初级视觉皮层，通常表现出较短的INT，这些区域能够以更高的时间保真度对其输入作出反应。

此外，先前的研究表明，这种局部神经活动的时间指标与神经解剖学特征有关：灰质体积(GMV)较大的脑区更可能具有较长的INT。INT与GMV之间的这种关系具有生物学意义，因为一个神经元密度较高的脑区（以较大的GMV为指标）
倾向于具有更多的递归神经处理过程，这会延长其内在神经活动的自相关性，从而产生更长的INT。

阿尔茨海默症中GMV的减少反映了神经萎缩现象，而该萎缩源于包括严重神经元丢失在内的神经病理学过程，这些既往研究结果提示，INT有可能将局部神经解剖学变化与神经精神疾病中的异常神经活动及症状行为联系起来。

基于这一背景，此研究聚焦于INT，旨在识别一个关键的DMN区域，该区域的萎缩会影响INT，进而扰乱DMN的神经动力学，并可能最终导致阿尔茨海默症的症状。通过分析阿尔茨海默症患者和匹配的健康对照者的rsfMRI数据，此研究检验了以下三个假设：(1)阿尔茨海默症患者DMN的整体INT应该缩短，并且与阿尔茨海默症症状相关；(2)阿尔茨海默症患者中的一个或多个DMN区域也应表现出更短的INT，并且这些区域的INT异常应是整个DMN的INT缩短基础；(3)INT缩短的DMN区域应具有减少的GMV，这也应是该区域INT明显缩短的解剖学基础（图1）。

图1全文图解摘要

2 方法

2.1 研究对象

研究使用了OASIS-3公共数据库，在排除临床评估与MRI扫描间隔超过一年、头动大于3毫米、以及患有痴呆相关心血管疾病或卒中者等患者后，研究共纳入32名AD患者(MMSE ≤ 23)和138名认知正常对照。

2.2 全脑内在时间尺度分析

基于预处理后的静息态功能磁共振成像(rsfMRI)数据，在单个被试水平上对所有脑区进行了INT分析。首先计算预处理rsfMRI信号（时间窗=TR)的自相关函数(ACF)，并在ACF呈现正值的初始时段内计算其曲线下面积。ACF首次归零点即为初始时段的上限值。随后将ACF曲线下面积乘以重复时间以确定INT值。对所有体素重复该流程后，采用半高全宽8毫米的高斯核对生成的全脑INT图进行平滑处理。

2.3 DMN网络的内在时间尺度分析

基于全脑INT图像，对整个默认模式网络(DMN)内的INT进行研究，并验证了首个关于DMN-INT与阿尔茨海默症关联性的假设。DMN采用功能定位脑分区系统进行定义。通过计算DMN内各体素的INT平均值来确定DMN-INT，随后比较阿尔茨海默症患者组与正常对照组（CN组)的DMN-INT差异。效应量以 η²值表示（0.01=小效应，0.06=中效应，0.14=大效应)。进一步计算了DMN-INT与阿尔茨海默症症状严重程度（MMSE评分）之间的皮尔逊相关系数。由于Shapiro-Wilk检验显示MMSE评分呈非正态分布(P=0.002)，采用非参数自助法（10,000次抽样)进行统计学显著性检验。

2.4 解释性全脑分析

为验证第二个假设，此研究采用全脑INT图像，筛选阿尔茨海默症患者中INT值异常缩短的DMN区域。解释性全脑分析方法旨在排除表现出INT值显著缩短的DMN以外的脑区对DMN活动的影响。首先，通过组内平均法估算组均值图像以呈现全脑INT分布模式，随后基于随机效应模型，采用包含年龄和性别信息的个体INT图像数据，以体素为单位对全脑范围内的阿尔茨海默症患者组与正常对照组进行INT值比较。基于随机场理论，在全脑范围内采用簇水平家族错误率(FWE)校正进行多重比较，并设定统计学阈值 P_FWE =0.05。最后通过分析验证阿尔茨海默症患者组中INT值缩短区域是否在空间上与DMN区域存在重叠。

2.5 症状、网络INT及局部INT的中介分析

用中介分析探究阿尔茨海默症症状与DMN-INT缩短、局部DMN区域INT缩短之间的关联性。由于中介分析要求三个变量间存在显著的成对相关性，首先计算了除DMN-INT与阿尔茨海默症症状相关性（该数据已通过前期研究获得)外的其余变量间的皮尔逊相关系数。具体而言，分别计算了以下三组相关系数：(a) DMN-INT与局部INT之间的相关性；(b)局部INT与阿尔茨海默症症状（MMSE 评分)之间的相关性。DMN区域的局部INT值为感兴趣区域(ROIs)的平均INT值，这些感兴趣区域定义为以全脑分析中的差异脑区的峰值坐标为中心、半径4毫米的小球，同时采用Bonferroni校正法进行校正。

仅对符合所有必要条件的感兴趣区域(ROIs)进行中介分析。需注意，目标ROI（此处为左侧角回或右侧缘上回)与默认模式网络(DMN)之间的空间重叠并不违反中介分析的任何先决条件。首先，从生物学上，单个DMN的局部脑区是否影响整个DMN的活动并不明确。统计学上，中介分析并不要求自变量、中介变量与结果变量之间具有独立性。相反，作为先决条件，中介分析中三种变量类型应彼此呈现显著相关性。通过两种中介分析方法验证以下两个模型：(a)局部INT的缩短会引起DMN-INT的缩短，从而导致阿尔茨海默症状变化；(b)局部INT的异常足以解释DMN-INT与阿尔茨海默症症状之间的关联。为验证模型(a)，将局部INT设为自变量，并以DMN-INT作为中介变量进行分析。

为验证模型(b)，以DMN-INT作为自变量，并采用局部INT作为中介变量。在两种情况下，反映阿尔茨海默症症状的MMSE 评分均被设定为因变量。中介效应的统计显著性通过非参数自助法（10,000次迭代)进行检验。

2.6 DMN网络的灰质体积分析

为验证第三个假设，研究计算了先前分析中检测到的感兴趣区域（ROI)的灰质体积(GMV)。基于T1加权MRI图像，采用SPM12软件对每位受试者进行 GMV估算，具体步骤如下：首先使用New Segment Toolbox将MRI图像分割为灰质、白质和脑脊液区域；其次通过 DARTEL Toolbox对分割后的灰质图像进行配准、空间变换及1.5毫米各向同性体素重采样；随后采用高斯核（半高全宽=8毫米)对灰质图像进行平滑处理。

2.7 局部GMV、局部INT与DMN-INT

采用中介分析方法，探究了局部GMV、局部INT与DMN-INT之间的中介关系。在分析准备阶段，计算了这三个变量之间的皮尔逊相关系数。实际操作中，分别评估了(a)局部GMV与局部INT之间的相关系数以及(b)局部GMV与DMN-INT之间的相关系数，因为前文分析已证实局部INT与DMN-INT之间存在成对相关性。接着，以局部 GMV 作为自变量、局部INT作为中介变量、DMN-INT作为因变量，进行了非参数中介分析。中介效应的统计显著性采用自助法计算，迭代次数为10,000。

2.8 与不同认知成分的关联性分析 

最后，探究了受DMN-INT变化特异性影响的认知成分。为此，此研究对DMN-INT与以下神经心理学测试得分进行了回归分析：用于注意力测量的“数字广度测试”；用于评估处理速度的“连线测试A部分”和“数字符号测试”；用于量化执行功能的“连线测试B部分”；用于测量情景记忆的“逻辑记忆测试”；以及用于评估语言功能的“波士顿命名测试”和“类别流畅性测试”。所有测试得分均转换为Z分数。连线测试得分采用倒数转换法，即数值越高表示认知表现越好。

3 结果

3.1 DMN的INT结果

DMN-INT的结果发现，阿尔茨海默症患者DMN-INT显著短于认知对照组（CN组)（双样本t检验：t=2.33, P=0.02, η² =0.03)。且该结果与阿尔茨海默症严重程度呈显著正相关(r=0.53,P<0.001)。这些结果支持首个假设：阿尔茨海默症患者DMN区域的整体INT应缩短，且与阿尔茨海默症症状存在关联。

3.2 INT全脑分析结果

研究发现，阿尔茨海默症患者组的INT较对照组显著缩短，但仅见于左侧角回(AG)和右侧缘上回(SMG)（左侧AG：P<0.001,P_FWE <0.001;右侧SMG:P=0.002,P_FWE =0.007)。阿尔茨海默症患者与对照组相比，未发现任何脑区的INT显著延长。角回(AG)与缘上回(SMG)均属于默认模式网络(DMN)。

图2 内在神经时间尺度与认知障碍

3.3 局部INT、DMN-INT与阿尔茨海默症症状之间的中介分析结果

为探究默认模式网络内的潜在交互作用，使用非参数中介分析评估了局部INT、DMN-INT与阿尔茨海默症症状之间的关系。

首先检验三个因素间的相关性。左侧AG和右侧SMG均满足中介分析所需的所有成对相关条件：左侧角回INT与DMN-INT显著相关(r=0.80, P<0.001)，与MMSE评分显著相关(r=0.40, P=0.016)；右侧SMGINT与DMN-INT显著相关(r=0.87, P<0.001)，与MMSE评分显著相关(r=0.38, P=0.02)。

中介分析检验了两个模型：模型一评估左侧AG-INT缩短是否导致DMN-INT降低进而加重症状；模型二检验缩短的左侧AG-INT能否解释DMN-INT与阿尔茨海默症症状之间的关联。

结果支持模型一：DMN-INT介导了左侧AG-INT与阿尔茨海默症症状的关联(P = 0.01, P_Bonferroni = 0.02)。模型二未被证实：左侧AG-INT(P>0.99)和右侧缘上回INT(P=0.42,P_Bonferroni>0.99)均无法解释DMN-INT对症状的直接影响。

3.4 AG与SMG的GMV分析结果

为验证第三个假设，此研究计算了左侧AG与右侧SMG的GMV值，并证实阿尔茨海默症患者组中AG与SMG区域的GMV值均较正常对照组（CN组)显著降低。（左侧AG：t=4.05，P≤0.001，P_Bonferron≤0.001， η² =0.09；右侧SMG：t=5.77，P≤0.001，P_Bonferron≤0.001，η² =0.17，双样本t检验)。此外，阿尔茨海默患者组中左侧AG的GMV值与左侧AG-INT值呈显著正相关(r=0.47，P=0.006，P_Bonferron=0.012)。该GMV值-INT值关联性结果与既往研究结果一致。然而右侧SMG区域的GMV值与右侧SMG-INT值在阿尔茨海默症患者组中无显著相关性（r=0.19，P=0.22,P_Bonferron>0.99)。

图3局部脑区内在神经时间尺度与默认模式网络及认知障碍之间的关联

3.5 左侧AG-GMV、左侧AG-INT与DMN-INT之间的中介关系

采用非参数中介分析法探究左侧AG-GMV、左侧AG -INT与DMN-INT的关系。所有分析前提条件均满足：左侧AG-GMV与左侧AG-INT显著相关；左侧AG-INT与DMN-INT显著相关；左侧AG-GMV与DMN-INT显著相关。

中介分析结果显示，左侧AG-GMV对DMN-INT的总体效应(c=1.53，P=0.005)完全由左侧AG-INT介导(c′=0.05，P=0.91；ab=1.48，P=0.006)。这表明左侧AG-GMV的减弱会降低AG INT，进而导致DMN-INT缩短。

进一步分析显示，左侧AG-INT未显著介导AG-GMV对MMSE评分的直接影响，结合前期发现，可推断完整路径为：阿尔茨海默症患者左侧AG-GMV减少→AG-INT缩短→DMN-INT降低→最终导致认知功能障碍。

图4灰质体积与内在神经时间尺度之间的关联性

3.6 与不同认知成分关联性分析结果  

研究发现，DMN-INT仅与注意力功能呈现显著相关性(r = 0.47，P = 0.007，P<0.05，P_Bonferroni=0.035)，而与信息处理速度(P = 0.014，P<0.05，P_Bonferroni=0.07)、执行功能(P = 0.33，P_Bonferroni>0.99)、记忆能力(P = 0.68，P_Bonferroni>0.99)及语言能力(P = 0.18，P_Bonferroni=0.89)均无显著相关性。这些结果表明，阿尔茨海默症患者DMN-INT的改变与注意力系统功能变化存在关联。

图5默认模式网络内在神经时间尺度与不同认知成分之间的关联性

4 讨论

通过聚焦于内在神经时间尺度这一功能性指标，此研究提出了一个模型：左侧角回作为关键脑区，其萎缩诱发了异常的内在神经活动，进而干扰了整个默认模式网络的神经动力学，并最终导致阿尔茨海默症患者的认知损伤，尤其是注意力相关症状。鉴于内在神经时间尺度与局部信息整合能力相关，这些发现表明，左侧角回的萎缩削弱了默认模式网络整合广泛神经输入的能力，从而影响认知加工效率。

默认模式网络内在神经时间尺度缩短与阿尔茨海默症症状的关联，与先前研究一致。默认模式网络在协调老年人认知功能中起核心作用，其较长的内在神经时间尺度通常被认为有利于整合多区域神经输入以支持复杂认知过程。因此，此研究中观察到的异常缩短的内在神经时间尺度，在神经生物学角度具有合理性。

左侧角回和右侧缘上回均表现出异常的内在神经时间尺度，且两者高度相关。然而，中介分析显示，仅左侧角回的内在神经时间尺度在其灰质体积与默认模式网络内在神经时间尺度的关系中起到中介作用。这表明，尽管两区域神经动力学相似，左侧角回更可能是异常内在神经时间尺度的源头。左侧角回内在神经时间尺度与其灰质体积的显著相关性，支持了“局部神经元减少会缩短内在神经时间尺度”的假设。

角回在阿尔茨海默症中的关键作用已被多项研究证实，包括功能连接减弱、代谢减退、萎缩及蛋白沉积等。此研究进一步揭示了左侧角回萎缩如何通过影响神经动力学导致认知衰退，为连接角回的解剖结构与功能填补了空白，并提供了更整合的病理机制视角。

这一发现提示，左侧角回可能成为非侵入性脑刺激的潜在靶点。调节其内在神经时间尺度，或可改善默认模式网络功能，从而延缓阿尔茨海默症患者的认知衰退进程。

此研究采用严格筛选标准以降低组内异质性，虽样本量有限，但统计功效较高。若放宽标准，全脑水平的内在神经时间尺度差异消失，说明严格标准有助于识别疾病特异性改变。然而，结果尚不能直接推广至轻度认知障碍或早期患者。未来需更大规模、更多样化的研究验证左侧角回内在神经时间尺度作为生物标志物的潜力。