简要总结：

纤维肌痛（FM）是一种常见的慢性疼痛状况，影响着2%到8%的人口，其特征是广泛的肌肉骨骼疼痛、疲劳、睡眠质量差、情绪低落以及认知功能障碍。尽管外周因素（例如，小纤维神经病变、免疫系统）可能在FM中起一定作用，但该病被认为主要是由中枢神经系统（CNS）的异常生理学引起的，这种异常放大了疼痛感知（也称为中枢性或非神经病理性疼痛）。值得注意的是，神经影像学研究表明，FM患者表现出谷氨酸（一种兴奋性神经递质）水平升高、γ-氨基丁酸（GABA，一种抑制性神经递质）水平降低以及岛叶中GABAA受体浓度上调。此外，FM患者还表现出与促痛觉脑区的功能脑网络连接性增加和与抗痛觉脑区的连

在该研究中，特别评估了针刺治疗中体感传入的中枢神经系统作用机制，以及这些机制如何在FM中产生镇痛反应。由于真实针刺通过针刺和触诊产生体感感觉，该研究设计了一种对照假针刺程序，以缺乏所有触觉感觉的方面。许多以往的针刺试验使用了带有穴位触诊和触觉刺激的假对照，模仿真正的针刺插入和操作，从而在体感传入方面混淆了真实针刺和假针刺。

非侵入性且直接在活体内检测神经活动一直是神经影像学中的一个重大挑战。功能性磁共振成像（fMRI）极大地推动了对大脑功能的理解，但最常用的梯度回波序列获取的fMRI通常依赖于血氧水平依赖（BOLD）对比，通过T2加权实现。然而，由于其依赖于神经血管耦合，这种方式存在固有限制，包括空间和时间特异性有限。此外，由于白质的血管较少，能量需求不同，且血液动力学反应有所改变，以往的fMRI研究通常将白质的BOLD信号视为噪声，将其作为干扰因子处理。尽管有证据表明神经活动可以体现在静息态和任务fMRI中的白质BOLD信号中，但大多数研究白质BOLD信号的研究都专门针对白质激活调整了分析方法，掩盖了灰质和白质活动的同时检测。其他功能性神经影像学方法在检测白质功能方面也有一定的局限性。例如，电生理和磁脑电图的灵敏度随着距离头皮的增加而迅速衰减，无法准确绘制白质活动图。由于白质功能对神经和精神疾病具有重要的诊断价值，无法可靠地同时绘制灰质和白质图，这代表了当前非侵入性功能性成像的一个重大限制。

扩散加权功能磁共振成像（dfMRI）有可能克服这些限制，通过检测神经活动中发生的形态变化导致的水分子扩散变化。这些亚微米级的神经形态变化发生在神经细胞体、神经突起、突触末梢、星形胶质细胞突起和轴突中，这些变化在毫秒级的时间尺度上发生，但在持续放电时可以持续数秒，正如光学显微镜观察到的那样。通过dfMRI测量这些变化，可以在体内检测神经活动，其时间特异性比BOLD-fMRI更好，这从对任务刺激的早期反应和更快地恢复到基线可以看出。

扩散敏感化的自旋回波MRI信号的回波时间TE特征为

因此，传统的dfMRI采集对表观扩散系数（ADC）和T2变化均敏感，捕捉了神经形态学和神经血管BOLD波动。尽管以往有几项研究使用高b值的dfMRI采集来增加对ADC变化的敏感性，但已证明该信号仍然对BOLD效应敏感。最近，ADC被用作功能性对比，以进一步消除血管对扩散信号的贡献，增加对比度对神经活动的特异性。

ADC-fMRI旨在通过T2加权消除血管对功能对比度的影响，通过在不同b值下获取的两卷图像的比值来实现，假设
，从而得到：

血管对这一信号的额外贡献可能来自每个体素中的血液水池，其中在血液动力学反应期间血容量和血流的增加可以转化为ADC的变化。然而，通过选择两个b值均≥200 s/mm²，可以在很大程度上抑制所有扩散加权图像中的血液水信号。这种避免在ADC计算中使用灌注区域的方法之前被描述为“合成”或“移位”ADC。通过这种移位ADC方法，可以设计ADC-fMRI采集，直接测量由于神经形态学变化引起的细胞内和细胞外水扩散的变化，同时将血管源信号的污染降至最低。

由于其对神经形态学耦合的敏感性，ADC-fMRI理论上能够检测灰质和白质的活动；在临床前实验中，在视觉刺激期间，仅当线性扩散编码梯度方向与视神经纤维垂直时，小鼠视神经中才出现ADC下降，而当其与视神经纤维平行时则没有。该实验的时间分辨率（12.8分钟）仅允许在刺激前、刺激期间和刺激后估计一个ADC值，排除了对时间反应和可能的习惯效应的分析。线性ADC-fMRI采集已在临床扫描仪上引入，具有合理的fMRI时间分辨率。然而，如参考文献29所示，线性扩散编码对组织中有序白质纤维内的活动敏感性取决于扩散编码方向与纤维方向之间的角度，需要采集多个扩散方向以实现方向独立性。在该研究中，该研究使用球形b张量编码来使信号对每个信号采集的所有方向的扩散敏感。通过这种各向同性ADC-fMRI采集，该研究实现了对灰质和白质中活动驱动的微观结构波动的更均匀敏感性，以及足够的时间和空间分辨率，以在人脑中对ADC-fMRI时间过程进行体素水平的一般线性模型分析。特别是，该研究旨在检测对视觉刺激的视辐射和初级视觉皮层中的活动，以及对手部运动任务的皮质脊髓束和初级运动皮层手部区域的活动。该研究表明，ADC-fMRI比BOLD-fMRI具有更好的时间特异性，同时克服了线性ADC-fMRI对白质纤维方向的依赖性。因此，该研究提供了一种对灰质和白质中活动相关的神经形态学变化敏感的各向同性ADC-fMRI对比度，这种对比度独立于组织结构，并且与平均多个线性扩散编码方向相比，具有显著提高的时间分辨率。

2 结果

2.1 视觉刺激任务

该研究在闪烁棋盘视觉刺激任务期间（12名受试者）获取了各向同性ADC-fMRI数据。为了比较，在一部分受试者中，该研究还获取了线性ADC-fMRI（10名受试者）使用双极线性编码梯度的两次聚焦自旋回波EPI序列，以及多回波梯度回波BOLD-fMRI（n = 7）。详细的采集参数在方法部分给出。对于线性编码和各向同性编码，该研究分析了使用方程2计算的ADC-fMRI时间序列，以及分析了每个b值时间序列（b200-dfMRI和b1000-dfMRI），这些序列对ADC变化和T2-BOLD效应均敏感。使用一般线性模型，将任务建模为方波函数，该研究调查了与任务相关的ADC-fMRI中的ADC降低以及b200-dfMRI、b1000-dfMRI和BOLD-fMRI中的信号增加。空间图显示了视觉刺激任务期间的组级激活，如图1所示。为完整性起见，BOLD-fMRI组级空间图在将任务时间序列与BOLD反应函数卷积时显示，以及ADC-fMRI组级空间图在将任务时间序列与扩散反应函数卷积时显示。

图1 可视化任务组级空间地图

BOLD-fMRI空间激活定位于视觉皮层和外侧膝状体，视辐射中活跃体素较少。相反，线性和各向同性编码的ADC-fMRI空间图显示了视辐射以及视觉皮层灰质中的激活簇。然而，激活并未沿视辐射全长检测到，可能由于信噪比（SNR）限制（见补充图17和18中的SNR图）。尽管BOLD-fMRI的视辐射中的时间信噪比（tSNR）超过60，各向同性ADC-fMRI的时间信噪比从靠近皮层的30到靠近丘脑的15不等，线性ADC-fMRI的时间信噪比甚至更低。

各向同性ADC-fMRI空间图比线性ADC-fMRI更对称，反映了各向同性ADC-fMRI序列的纤维方向独立性。对于线性和各向同性编码，b200-dfMRI空间图类似于BOLD-fMRI，大多数活跃体素位于视觉皮层，而b1000-dfMRI捕捉到了ADC-fMRI图中看到的扩散性变化以及b200-dfMRI空间图中看到的变化，因此显示了灰质和白质的激活。

为了比较灰质和白质中活动的敏感性，该研究测量了受试者特定的簇校正空间图中在灰质或白质中的显著体素比例，这些灰质和白质是根据每个受试者的T1图像确定的。在BOLD-fMRI空间图中，12.4%的显著体素位于白质。在线性ADC-fMRI空间图中，43.0%的显著体素位于白质，相比之下，线性b200-dfMRI为23.5%，线性b1000-dfMRI为23.6%。在各向同性ADC-fMRI空间图中，46.0%的显著体素位于白质，相比之下，各向同性b200-dfMRI为17.5%，各向同性b1000-dfMRI为20.6%。在受试者水平进行的统计比较显示，ADC-fMRI检测到的白质体素比例显著高于BOLD-fMRI、b200-dfMRI和b1000-dfMRI，无论是线性编码还是各向同性编码。

在一项补充实验中，该研究遵循了参考文献37提出的方法，发现视辐射内平均BOLD-fMRI时间过程的功率谱在任务频率处含有显著功率（见补充材料“无模型频率分析”）。将感兴趣区域侵蚀至仅包含视辐射的核心部分，揭示了深白质中改变的BOLD反应。尽管在感兴趣区域发现了任务频率处的显著功率，但BOLD-fMRI的体素水平一般线性模型分析并未突出视辐射。

图2显示了视觉任务的平均ADC和信号响应。峰值响应幅度见补充表1，从任务开始或结束到50%激活的时间见补充表2。从任务开始到50%峰值激活的时间，对于线性ADC-fMRI（平均响应为1.3秒）和各向同性ADC-fMRI（1.5秒）均比BOLD-fMRI（4.1秒）更快。b200-dfMRI（线性1.4秒，各向同性2.6秒）和b1000-dfMRI（线性1.6秒，各向同性2.1秒）的上升时间也比BOLD-fMRI更快。然而，线性和各向同性的b200-dfMRI和b1000-dfMRI从任务结束到50%激活的下降时间（4.2–4.7秒）接近BOLD-fMRI（5.7秒）。各向同性ADC-fMRI的返回到50%激活的时间（1.8秒）略慢于线性ADC-fMRI（1.1秒），可能反映了前者由于缺乏对扩散加权梯度和易感性诱导背景梯度场之间交叉项的补偿而导致的某些血管污染。在受试者水平上对上升和下降时间进行比较显示，这些对比度之间的差异是显著的。当测量受试者特定的灰质和白质组织图内的平均响应时，白质中的平均BOLD响应幅度（1.2%）低于灰质（2.7%），反映了每种组织血管化的差异。白质中的平均线性ADC-fMRI响应幅度（-1.3%）与灰质相似。对于各向同性编码，这种响应在白质（-1.0%）与灰质（-1.2%）之间仅略小。在白质中，各向同性ADC-fMRI的平均响应幅度略低于线性ADC-fMRI（-1.0%对比-1.3%）。这可能是由于各向同性编码测量了所有空间方向上的平均ADC变化（因此包括了与纤维平行的较小变化），而线性编码测量可能仅在对纤维垂直的扩散编码方向最敏感时才显著。

图2 受试者级空间图中主动体素的视觉任务反应

2.2 方向性

该研究随后旨在确定ADC-fMRI采集对白质纤维组织的敏感性。为了测量白质纤维的方向，该研究在每个受试者中获取了多壳层扩散加权成像数据，并进行了约束球形反卷积，以获得每个体素中的纤维方向分布（FOD）。该研究将纤维方向定义为FOD峰值的最大方向，然后测量了线性ADC-fMRI采集（也用作球形b张量编码的参考方向）的扩散编码方向与纤维方向之间的角度。

在视觉刺激期间活跃的体素中，各向同性和线性ADC-fMRI的纤维角度分布不同，线性ADC-fMRI显示出对检测含有更垂直于扩散编码方向的纤维的体素的偏好（图3A）。此外，尽管各向同性ADC-fMRI在每个显著体素中测量的百分比ADC变化在纤维角度上是一致的，但线性ADC-fMRI在更高角度时产生了更大幅度的ADC变化（图3B）。这进一步说明了线性ADC-fMRI在线性ADC-fMRI中对含有垂直于扩散编码方向的纤维的体素的更高敏感性。

图3 线性与各向同性ADC fMRI对白质纤维角依赖性的比较

为了评估纤维角度对线性和各向同性ADC-fMRI测量的ADC变化的影响，该研究使用蒙特卡洛扩散模拟器在由CATERPillar工具生成的密集且真实的轴突数值白质模型上进行了计算机模拟扩散MRI实验。轴突被膨胀（其原始体积的0.25%、0.5%、0.75%和1%），并测量了ADC作为基线的百分比变化。在线性ADC-fMRI模拟中使用脉冲梯度对时，ADC变化强烈依赖于纤维群体与扩散编码方向之间的角度（图3C），随着膨胀量的增加，这种趋势变得更加陡峭。在各向同性ADC-fMRI模拟中，ADC变化在纤维角度上是一致的（图3D）。补充图10显示了模拟的细胞内和细胞外ADC变化作为轴突体积膨胀和角度的函数，分别展示了每个隔室，这表明大部分“综合”ADC变化是由细胞外水的膨胀引起的，后者也显示出更明显的依赖于纤维角度。补充图11显示了在不同纤维角度下测量的细胞内、细胞外和综合基线ADC值（即没有细胞膨胀），以及每个膨胀百分比的细胞内体积分数。这表明综合ADC下降也受到细胞内水分数增加的较小影响（与细胞外水相比，其扩散性较低）。此外，这表明在更高线性编码角度到纤维时，测量到的细胞内和细胞外水之间的ADC差异更大。因此，给定的细胞内体积分数增加将在更高角度到纤维时导致更大的ADC变化。因此，细胞膨胀影响测量ADC变化的这两种机制（细胞外扩散性的变化，以及细胞内对信号的贡献增加）都依赖于纤维方向。

2.3 运动任务

为了确认这些结果不是特定于视觉系统的，该研究还在双侧手指敲击运动任务期间（11名受试者）获取了各向同性ADC-fMRI和BOLD-fMRI。各向同性ADC-fMRI空间图显示了与左侧初级运动皮层和左侧初级体感皮层重叠的组级激活簇（图4A）。观察受试者特定的空间图（图4B）显示，双侧激活在个体中被检测到。b200-dfMRI、b1000-dfMRI和BOLD-fMRI的空间图显示了运动皮层的广泛双侧激活，BOLD-fMRI还检测到了基底神经节的激活。在颞叶也有一些激活，这可能反映了参与解释任务指令的大脑区域的激活。为了完整性，BOLD-fMRI组级空间图在将任务时间序列与血液动力学反应函数卷积时显示（补充图12），以及ADC-fMRI组级空间图在将任务时间序列与扩散反应函数卷积时显示（补充图13）。

图4 运动任务空间图

b200-dfMRI、b1000-dfMRI和BOLD-fMRI的空间图分布在Brodmann区域（BA）中，这些区域界定了初级体感皮层（BA1、BA2、BA3a、BA3b）和初级运动皮层的后部（BA4p）。ADC-fMRI激活更具体地定位于初级运动皮层的前部和后部（BA4a、BA4p），以及与手部运动相关的周围体感区域BA1和BA3b。

运动反应的时间特性（图5）反映了在视觉反应中观察到的特性，ADC-fMRI表现出快速的开始和返回基线（补充表2）。BOLD-fMRI也有类似的上升和下降时间（4.4和6.0秒），与视觉任务中的相似。然而，b200-dfMRI和b1000-dfMRI在运动任务中从任务结束到50%激活的下降时间（分别为2.6秒和1.3秒）比在视觉任务中更快。这似乎是由于任务结束时的初始陡降，随后是一个更长的尾部（低于50%激活），类似于BOLD延迟。在受试者水平上进行的比较确认了这些对比度之间的差异是显著的。BOLD-fMRI对运动任务的反应峰值幅度（补充表1）比视觉刺激小得多（1.1%对比2.5%），而ADC-fMRI的反应在两项任务中相似（-1.3%对比-1.1%）。

图5 受试者水平空间图中主动体素的运动任务反应

3 讨论

在该研究中，该研究引入了一种球形b张量编码ADC-fMRI采集方法，用于检测灰质和白质中的神经活动，独立于底层组织结构。为了实现与线性扩散编码相同的方向独立性，将需要至少获取三个正交方向，因此该研究提供了三倍的时间分辨率提升。为了抑制信号中的血管贡献，该研究采用了一种移位ADC方法，计算了b值为200和1000 s/mm²的ADC。该研究证明了各向同性ADC-fMRI在视觉和运动任务中检测到的神经活动在组水平上具有比dfMRI和BOLD-fMRI更高的时间特异性。在白质中，各向同性ADC-fMRI克服了线性ADC-fMRI表现出的对纤维方向的敏感性以及BOLD-fMRI表现出的有限敏感性。因此，各向同性ADC-fMRI提供了一种检测神经活动的方法，这种方法在以下方面是无偏的：（i）脑组织类型；（ii）体素水平的轴突/树突组织。

关于白质BOLD信号的争议仍在继续，许多早期研究由于缺乏支持信号神经起源的明确证据，简单地将其视为干扰回归因子。更多的近期工作表明，白质中的BOLD信号确实反映了神经活动，但血管较少且血液动力学反应改变，需要不同的分析方法来检测白质激活，任务依赖的激活通常只有在对感兴趣区域的BOLD信号进行平均时才变得明显。此外，血液动力学反应函数的形状已被证明会随着白质深度而变化，阻碍了使用BOLD-fMRI进行体素水平的一般线性模型分析。这在该研究的视觉和运动任务结果中很明显；尽管使用了多回波采集来估计每个体素中的T2，使BOLD采集对灰质和白质的不同T2具有鲁棒性，但BOLD-fMRI的空间图主要显示了灰质激活，尽管在白质中检测到活动是可能的，但BOLD-fMRI仍然表现出对检测灰质活动的强烈偏好。该研究对BOLD-fMRI数据的无模型频率分析结果，遵循了参考文献37中的方法，展示了这些限制；虽然BOLD-fMRI能够在任务频率处检测到白质中的活动，但这种活动在不同脑区由于血液动力学反应的异质性而有不同的反应。白质BOLD反应比灰质慢（这已经相对于潜在的神经活动有所延迟），这掩盖了灰质和白质活动的同步检测，如BOLD-fMRI的体素水平一般线性模型分析中对白质激活的低敏感性所证明的。这也阻碍了假设共变的BOLD活动源于同时发生的神经活动的分析，如静息态功能连接。

虽然BOLD-fMRI具有不同的响应函数以及在白质中的较低敏感性，但ADC-fMRI在灰质和白质中似乎具有相似的敏感性。这可能是由于两者具有可比的效应大小和更相似的响应函数，尽管这仍有待于进一步确定。被假设为引起ADC可测量变化的微观神经形态学变化发生在有髓鞘的轴突中，以及细胞体、神经突起、突触末梢和星形胶质细胞过程中。这可能解释了为什么ADC-fMRI在检测灰质或白质体素中的活动时没有表现出明显的偏好。与先前发现的活动相关扩散变化一致，该研究发现视觉和运动区域以及灰质和白质中ADC变化的幅度相当。因此，尽管BOLD反应的异质性阻碍了灰质和白质活动的同步映射，但ADC-fMRI提供了全脑活动映射，使其适用于包括白质区域在内的全脑功能连接研究（例如静息态ADC-fMRI）。在白质中，体素中的ADC变化可能受到动作电位数量和同步性的影响。可能存在沿束的动作电位的某种一致性，理论上允许追踪信息传播的方向。然而，这将在比研究中的TR小得多的时间尺度上发生。因此，该研究中测量的形态变化在空间和时间尺度上很可能代表支持块设计持续视觉或运动活动的潜在动作电位数量的整体增加。

由于白质纤维的方向组织，活动引起的微观结构变化导致与纤维垂直的水扩散率的百分比变化比与纤维平行的变化更大，这在小鼠视神经的体内实验中得到了证明。当使用线性扩散编码梯度测量时，因此测量的ADC变化取决于白质纤维与扩散编码方向之间的角度，正如该研究的计算机模拟实验所证明的。先前的研究通过平均多个具有不同扩散编码方向的体积来克服这种方向依赖性，但这大大降低了时间分辨率。球形b张量编码提供了一种在每次信号采集中测量所有方向上的平均ADC的方法。这以前已在小鼠体感激活的临床前dfMRI研究中使用。他们的分析侧重于比较灰质激活在各向同性dfMRI和BOLD-fMRI之间的差异，因此没有评估白质中的方向依赖性，也没有与线性编码进行比较。此外，参考文献48分析了各向同性扩散加权时间过程，而不是ADC时间过程，保留了T2加权，因此BOLD贡献。在该研究中，该研究在临床扫描仪上使用各向同性ADC-fMRI，表明该研究克服了线性编码观察到的方向依赖性，以及BOLD贡献的依赖性。通过测量白质中的底层纤维方向，该研究证明了ADC变化的大小与纤维方向和b张量编码的参考方向之间的角度无关。因此，除了提供无偏的灰质和白质活动映射外，ADC-fMRI还提供了无偏的白质区域活动映射，独立于纤维组织。该研究注意到，为了完整性，球形扩散编码在扩散没有时间依赖性的情况下，有效地通过扩散张量的迹对信号进行加权。在扩散具有时间依赖性的情况下，估计的ADC可能表现出整体偏差（这对于fMRI来说不是问题，因为研究检查的是基线和任务之间的相对变化）以及一些方向依赖性。然而，这种影响被估计为相对较小（最多5%），并且在临床扩散时间（50-80ms）的情况下进一步最小化，因为扩散时间依赖性已在体内脑组织中证明要么非常短（<40ms）要么非常长（>100ms）。基于该研究的波形，该研究估计该序列的扩散时间从30ms到由编码持续时间（<80ms）施加的限制。

开发BOLD的替代功能性对比的主要动机是克服对神经血管耦合的依赖。许多先前的研究使用扩散加权自旋回波时间过程来去除血管内频率偏移和血管外静态去相位的信号贡献，检测到的扩散性变化比BOLD-fMRI更早发生。临床前结果表明，使用神经血管耦合抑制，dfMRI信号依赖于神经活动，通过除神经血管耦合之外的机制。然而，高氧和高二氧化碳实验，旨在在没有神经活动的情况下触发血管反应，显示BOLD反应在扩散加权时间过程中减弱，但并未完全消除。dfMRI信号仍然对与脱氧血红蛋白浓度相关的血管外组织中的T2变化敏感（主要在毛细血管周围，因此未被自旋回波序列重新聚焦），导致返回基线的延迟。这在b200-dfMRI和b1000-dfMRI的结果中很明显，它们通过扩散加权比BOLD-fMRI更早开始（通过扩散加权），但返回基线缓慢（通过T2加权）（图2和5）。使用ADC-fMRI，这些信号贡献通过计算不同b值之间的比率来消除ADC。与许多先前的ADC-fMRI研究不同，该研究还通过采用移位ADC方法最小化了直接来自血液水的对比度贡献，计算了b值≥200s mm²的ADC。

扩散加权梯度和易感性诱导的背景场梯度之间的相互作用，这些梯度在血液动力学反应期间围绕血管变化，引入了测量ADC信号与血管反应之间的另一个潜在联系。在线性ADC-fMRI采集中，两次重新聚焦的自旋回波序列最小化了这种有效扩散加权的调制。然而，各向同性ADC-fMRI序列没有补偿交叉项，这意味着各向同性ADC-fMRI信号可能受到血管反应的一些污染。这可能解释了与线性ADC-fMRI相比，各向同性ADC-fMRI在视觉任务响应中返回基线的略微延迟。在运动任务的响应中，由于信号来自血管要小得多（如BOLD响应的较低幅度所示），这种返回基线的延迟不再明显。这种返回基线的延迟可能是由于延迟的星形胶质细胞反应。然而，这种延迟在线性ADC-fMRI响应中没有看到，并且在各向同性ADC-fMRI对运动任务的响应中不太明显，其中BOLD响应的幅度要低得多，这表明它更可能是由于各向同性ADC-fMRI序列中残留的BOLD污染。在未来，各向同性编码序列中使用的波形可以设计为补偿交叉项，以进一步消除血管污染。

在ADC-fMRI采集中，很难分离由于对比度噪声比降低导致的敏感性降低和空间特异性增加的效果。运动任务的组级各向同性ADC-fMRI空间图显示了左侧初级运动和体感皮层的单侧激活，对应于与手部运动相关的区域，在参与者的非优势手的对侧半球。这与BOLD-fMRI空间图中峰值z分数位于左侧半球一致。虽然各向同性ADC-fMRI在个体水平上检测到双侧激活，但增加的特异性（通过与手部运动区域的空间重叠来说明）以及与BOLD-fMRI相比的较差敏感性导致个体间的空间图重叠较少。因此，对于运动任务，只有单侧激活在该研究的样本大小下通过组级簇校正存活下来。相反，b200-dfMRI、b1000-dfMRI和BOLD-fMRI检测到的广泛血管反应在受试者之间提供了更多的空间重叠，但也覆盖了不特定于手部的运动区域。尽管该研究无法确定ADC-fMRI激活空间范围较小主要是由于特异性增加还是敏感性降低，但图1显示了ADC-fMRI能够检测到BOLD-fMRI未映射的视辐射中的激活区域。因此，尽管ADC-fMRI的敏感性降低，该研究已经证明它可以检测到BOLD-fMRI未映射的白质中的激活。

在视辐射中检测到的活动似乎仅限于束的后部区域，而不是沿其全长分布。同样，在皮质脊髓束中检测到的活动仅限于靠近皮层的区域。这可能是由于沿束的微观结构变化，例如轴突直径的分布，这可能引起动作电位的一致性和相对细胞内和细胞外体积变化的差异，这些变化是由动作电位放电期间的给定变形引起的，最终导致不同的ADC变化幅度。或者，这可能仅仅是由于大脑深处较低的信噪比掩盖了活动的检测（在视觉任务的各向同性ADC-fMRI数据中，丘脑附近的时间信噪比约为15，而皮层附近约为30）。从理论上讲，使用更高的b值将增加对扩散变化的敏感性，可能允许检测沿完整视辐射的激活。然而，与更高的b值相关的更低信噪比使它们在ADC-fMRI中实际上不太受欢迎（该研究在b值[1000,2000] s mm-2的线性ADC-fMRI数据中测量了整个视辐射的时间信噪比<15，并未发现任何激活簇 - 见补充材料“高b值采集和信噪比比较”）。尽管仅限于高信噪比区域，ADC-fMRI比BOLD-fMRI更能检测白质束中的活动，后者主要检测灰质区域。因此，随着硬件、采集或后处理去噪的发展，以提高大脑深处的敏感性，各向同性ADC-fMRI可能提供一种全面映射灰质和白质活动的方法。

各向同性ADC-fMRI和线性ADC-fMRI都检测到比BOLD-fMRI更多的白质体素，后者主要检测灰质活动。有趣的是，各向同性ADC-fMRI和线性ADC-fMRI在视觉任务中检测到的灰质和白质体素比例相似，尽管各向同性ADC-fMRI的方向独立性直观上会导致检测到更多的白质体素。这可能反映了由于一些残留的BOLD污染信号（如上所述），使用各向同性ADC-fMRI检测到的灰质体素的相应增加，这可能在灰质中更强，由于血管更多。另一种解释可能与线性ADC-fMRI在白质和灰质中的方向依赖性有关，这是由于皮层柱的排列。

在所有角度上，各向同性编码的激活幅度分布比线性编码的幅度低。这种趋势也可以在响应中看到，显示各向同性编码的幅度比线性编码低。这反映了各向同性编码通过扩散张量的迹对信号进行加权，同时捕获与纤维垂直的大变化和与纤维平行的相对较小的变化。这种敏感性降低，除了当前的信噪比限制外，可能是各向同性ADC-fMRI的一个潜在限制。

总之，各向同性ADC-fMRI提供了一种映射人脑活动的方法。BOLD-fMRI对血液动力学耦合的依赖在映射白质活动时施加了限制，因为血液动力学反应的异质性。通过利用神经形态学耦合，ADC-fMRI能够检测灰质和白质中的激活。因此，各向同性ADC-fMRI为无偏的全脑功能激活研究开辟了途径，例如监测白质区域在损伤后的功能性恢复（例如中风后），基于白质功能激活图和纤维追踪的神经外科规划，或灰质和白质内及之间的静息态功能连接，这仍然是功能性神经影像学的一个持续挑战。

该研究的方法部分详细描述了实验设计、数据采集、预处理、任务激活分析以及对纤维方向敏感性的评估。以下是该部分的中文翻译：

4 方法

4.1 数据

本研究已获得瑞士沃州伦理委员会（CER-VD）的批准。所有参与者均提供了书面知情同意。在视觉任务中，包括了13名健康成年人（年龄21-37岁，中位数27岁；7名女性）。在运动任务中，包括了11名健康成年人（年龄21-29岁，中位数23岁；4名女性；1名左撇子）。参与者因参与研究而得到补偿。

4.2 MRI采集

MRI数据是使用3T西门子Magnetom Prisma扫描仪，80mT/m梯度和200T/m/s的斜率，以及64通道头部线圈获取的。

获取了全脑T1加权解剖图像，用于解剖参考和分割，使用3D磁化准备快速采集梯度回波（MP2RAGE）序列，参数如下：1mm³各向同性体素；256×256mm²视野；176层；重复时间（TR）5000ms；回波时间（TE）2.98ms；反转时间（TI）700,2500ms；翻转角4°,5°；平面内加速因子3，使用广义自校准部分并行采集（GRAPPA）。

为了估计纤维方向，使用2D多切片自旋回波回波平面成像（EPI）序列获取了多壳层扩散加权成像（DWI）数据，参数如下：（2mm）³各向同性体素；232×232mm²视野；60层；TR 5000ms；TE 80ms；平面内加速因子2；多带因子26,69,70；前后相位编码。获取了三个b值：b=1000, 2000和3000s mm⁻²，分别有20, 30和48个方向。每个b值壳上的扩散编码方向根据静电排斥均匀分布。获取了四个交错的b=0体积。另外获取了两个b=0体积，使用相反的EPI相位编码方向（后前）以校正B0场不均匀性畸变。

使用球形b张量编码序列获取各向同性dfMRI数据，使用双极线性编码梯度的两次聚焦自旋回波EPI序列获取线性dfMRI。球形b张量编码波形经过数值优化并补偿了伴随梯度。dfMRI采集使用以下参数：（2.5mm）³各向同性体素；50%切片间隙；232×232mm²视野；16层；TR 1000ms；TE 82ms（各向同性dfMRI，视觉任务），84ms（各向同性dfMRI，运动任务），72ms（线性dfMRI）；翻转角90°；平面内加速因子2；部分傅里叶因子6/8；多带因子2。在dfMRI采集期间，任务开始前获取了两个b=0体积，然后在整个任务期间交替获取b=200和1000s mm⁻²的体积。选择了低b值（200s mm⁻²）以最大化信号同时最小化来自血液水信号的贡献。选择了高b值（1000s mm⁻²）以保持合理的信噪比。在线性dfMRI中，为所有体积选择了单一扩散编码方向。这被定义为等同的x,y,z加权。

为了实现短TR=1s，成像体积仅覆盖部分大脑。对于视觉任务，该块在轴向平面上对齐以包含视觉皮层和视辐射。对于运动任务，该块在冠状平面上对齐以包含运动皮层和皮质脊髓束。视觉任务使用前后相位编码，运动任务使用左右相位编码。对于每次采集，获取了两个额外的（b=0）体积，使用相反相位编码以校正B0场不均匀性畸变。

使用具有四个回波的梯度回波序列获取了多回波BOLD-fMRI数据（TE 12.60,33.22,53.84,74.46ms），翻转角62°。所有分辨率、大脑覆盖和加速参数均与dfMRI采集相匹配。获取了两个额外的体积，使用相反相位编码以校正B0场不均匀性畸变。

4.3 任务范式

视觉和运动任务的视觉刺激/提示是使用PsychoPy生成的。视觉任务由块设计组成，交替显示8Hz闪烁径向棋盘和显示固定十字的休息期。刺激块为12秒，由18秒的休息块分隔。一个完整的视觉刺激范式包括16个刺激时期，四个交错的30秒基线块，扫描持续时间为10分钟。运动任务由20秒自定步调的手指敲击块组成，由屏幕上的指示提示，由20秒显示固定十字的休息块分隔，重复15次，扫描持续时间为10分钟。在手指敲击块期间，参与者被指示用双手依次将每个手指敲击拇指，从第一个手指到小指再返回。

4.4 预处理

dfMRI。对b=200s mm⁻²时间序列和b=1000s mm⁻²时间序列分别应用幅度图像去噪，使用NORDIC，核大小7×7×7，步长1用于g因子估计和PCA去噪。对所有体积进行Gibbs去环处理后，使用FSL Topup从b=0体积估计易感性偏差场，然后用于校正所有体积中的易感性诱导畸变。对每个b值时间序列分别应用ANTs运动校正，然后将它们注册到初始b=0体积。通过将Synthstrip应用于Topup校正的b=0体积创建脑组织掩模，并用于从完整时间序列中移除非脑体素。

BOLD-fMRI。在多回波BOLD数据的第一个回波时间序列上计算ANTs运动校正，然后使用这些变换校正所有回波的时间序列。使用Tedana计算最优组合信号，从回波的加权平均（包括TEDPCA和TEDICA去噪）。从第一个回波使用FSL Topup计算易感性偏差场，然后用于校正最优组合数据中的畸变。使用Synthstrip创建脑掩模以移除非脑体素。

DWI。对DWI数据应用MP-PCA去噪，补丁大小5×5×5，随后进行Gibbs去环和FSL Topup。通过使用多组织约束球形反卷积从数据中反卷积估计的响应函数，使用MRtrix3获得归一化纤维方向分布（FOD）图像。

T1图像。使用空间自适应非局部均值滤波对T1图像进行去噪处理，使用ANTs进行头骨剥离，并使用FSL Fast进行组织分割。将灰质和白质掩模转换到每个功能采集（dfMRI和BOLD-fMRI）的图像空间中，使用ANTs进行刚体配准，以评估灰质和白质中的激活。使用Freesurfer创建受试者特定的脑室掩模，以便在任务分析中将脑室信号作为协变量（见下文）。对于组级分析，使用ANTs将T1图像非线性配准到MNI标准空间。

4.5 任务激活

该研究使用FSL FEAT版本6.00调查了BOLD-fMRI以及线性和各向同性ADC-fMRI、b200-dfMRI和b1000-dfMRI时间序列中的任务激活。在进行高通滤波以校正信号漂移（100s截止）之后，使用一般线性模型测量时间序列与任务之间的关联，平均脑室信号作为协变量。为了避免对响应函数形状的任何假设，该研究对所有对比度将任务建模为方波函数。先前推导出了一个dfMRI响应函数，旨在区分扩散响应和血液动力学响应，但由于这是从dfMRI数据而非ADC-fMRI计算得出的，因此不能完全排除扩散响应中的血液动力学贡献。为了完整性，补充结果展示了将任务建模为方波函数与扩散响应函数卷积的ADC-fMRI。此外，补充结果还展示了将任务建模为方波函数与典型血液动力学响应函数卷积的BOLD-fMRI。该研究调查了ADC-fMRI的负相关和所有其他时间序列的正相关。受试者级空间图在z ≥2.3，p <0.05处进行簇校正。组级分析使用FLAME（FMRIB的混合效应局部分析）阶段1和2进行，簇校正z ≥1.5，p <0.05。

4.6 响应

为了绘制每个对比度的任务响应，该研究将功能时间序列在受试者级簇校正空间图中的体素上平均。然后将每个时期标准化为其基线，并在时期上平均。为了表征每个对比度的响应时间，该研究将响应在受试者上平均，并线性插值到0.1s的时间步长。对于b200-dfMRI采集，其中采集时间未完全落在任务的开始和结束时间上，

精读分享

主题内容：

数据：本研究已获得瑞士沃州伦理委员会（CER-VD）的批准。所有参与者均提供了书面知情同意。在视觉任务中，包括了13名健康成年人（年龄21-37岁，中位数27岁；7名女性）。在运动任务中，包括了11名健康成年人（年龄21-29岁，中位数23岁；4名女性；1名左撇子）。参与者因参与研究而得到补偿。

方法：

该研究通过结合功能性磁共振成像（fMRI）技术，特别是利用血氧水平依赖（BOLD）信号和表观扩散系数（ADC）作为对比度，深入探究了大脑灰质和白质的活动图谱。实验中，健康成人受试者参与了视觉刺激任务和运动任务，以激活大脑相关区域，并记录这些活动。

在数据采集方面，利用3.0T西门子Magnetom Prisma扫描仪在任务执行期间同步记录大脑的BOLD信号和ADC信号，捕捉大脑活动特征。同时，通过多壳层扩散加权成像（DWI）获取纤维方向分布（FOD），以评估ADC-fMRI对白质纤维方向的敏感性。

在数据预处理阶段，对fMRI数据进行头动校正、空间标准化、去噪和空间平滑处理，以确保数据的准确性和可比性。对DWI数据进行光谱拟合和量化分析，以准确测量纤维方向分布。在分析时，提取了任务相关的神经活动，并运用一般线性模型（GLM）和混合效应模型评估这些活动在灰质和白质中的分布和时间特异性。

此外，采用计算机模拟（In silico experiments）方法，构建了数值白质模型，模拟扩散MRI实验，从而评估纤维角度对ADC变化的影响。通过比较线性ADC-fMRI和各向同性ADC-fMRI的结果，该研究揭示了各向同性ADC-fMRI在检测白质活动方面的优势，特别是其独立于纤维方向的特性，为理解大脑功能提供了新的视角。

结果：该研究通过结合功能性磁共振成像（fMRI）技术和表观扩散系数（ADC）作为新的成像对比度，对大脑灰质和白质的活动进行了深入探究。研究发现，各向同性ADC-fMRI在时间特异性方面优于传统的BOLD fMRI，并且能够更平衡地映射灰质和白质活动。神经影像学结果显示，各向同性ADC-fMRI能够独立于纤维方向检测白质活动，而线性ADC-fMRI则倾向于在纤维方向与扩散编码方向垂直的体素中检测到活动。此外，各向同性ADC-fMRI在视觉刺激和运动任务中均显示出对白质活动的高敏感性，这在BOLD-fMRI中通常难以检测到。

中介效应分析表明，各向同性ADC-fMRI提供的对比度对于理解大脑功能，尤其是在白质区域，具有重要价值。这些发现揭示了各向同性ADC-fMRI作为一种新的神经影像学工具，能够提供关于大脑活动的更全面信息，尤其是在白质功能连接性方面。该研究的结果为全脑功能成像提供了新的视角，并可能对神经科学和临床应用产生重要影响，特别是在需要精确映射灰质和白质活动的研究领域。此外，这些发现为开发新的神经影像学技术和方法提供了理论基础，有助于更好地理解大脑功能和结构。

挑战与未来展望：

挑战：该文献面临的挑战主要包括提高成像技术的灵敏度和分辨率，以及处理和分析复杂的神经影像数据。具体来说，尽管各向同性ADC-fMRI显示出了在检测白质活动方面的优势，但其信号较BOLD信号弱，这限制了其在更深层次脑区的检测能力。此外，扩散MRI数据的分析相对复杂，需要精确的模型来解释水分子在大脑组织中的扩散行为，这对于数据分析方法提出了更高的要求。同时，该研究需要进一步验证新方法在不同人群和不同疾病状态下的适用性和可靠性，以及探索如何将这些技术更好地整合到临床诊断和治疗监测中。最后，需要解决的技术问题还包括如何减少扫描时间，提高患者舒适度，以及如何处理来自不同扫描仪和不同实验设计的数据，以实现更广泛的比较和应用。

未来展望：未来展望方面，该研究的发现为开发新的神经影像学技术和方法提供了理论基础，有望推动对大脑功能和结构更深入的理解。特别是，各向同性ADC-fMRI技术的发展可能有助于揭示白质在认知功能和神经疾病中的作用，为神经科学和精神病学的研究开辟新途径。未来的研究可能会集中在提高ADC-fMRI的时间和空间分辨率，以及探索该技术在监测神经退行性疾病进展、评估治疗效果以及指导神经外科手术规划等方面的应用。此外，结合先进的图像处理和机器学习技术，可以进一步提高数据分析的自动化和精确度，从而更好地从ADC-fMRI数据中提取有关大脑功能连接和神经活动的有用信息。随着技术的不断进步和方法的不断优化，预计各向同性ADC-fMRI将在神经科学研究和临床实践中发挥越来越重要的作用。

总结：

该文献通过采用一种创新的功能性磁共振成像（fMRI）技术——各向同性表观扩散系数（ADC）fMRI，利用球形b张量编码来实现对大脑灰质和白质活动的全方位敏感化检测，显著提高了时间特异性并更平衡地映射了灰质和白质活动。研究发现，与传统的血氧水平依赖（BOLD）fMRI相比，各向同性ADC-fMRI能够更独立于纤维方向性地检测白质活动，显示出在神经活动检测中的优越性。尽管存在信号强度较弱和数据分析复杂等挑战，该技术为全脑功能成像提供了新的视角，预示着在神经科学研究和临床应用中的巨大潜力，尤其是在精确映射灰质和白质活动方面。未来的研究可能会集中在提高成像技术的灵敏度和分辨率，以及探索其在不同人群中的适用性和临床应用。

参考文献

Spencer APC, Nguyen-Duc J, De Riedmatten I, et al. Mapping Grey and White Matter Activity in the Human Brain with Isotropic ADC-fMRI. 2024.

解读：苏亚涛

审核：宋佳颖