引言

偏头痛是一种常见的慢性脑部疾病，已成为全球主要的公共卫生问题。该病发病率高且病程漫长，在神经系统疾病负担中位列第二。全球约有10.4亿人受偏头痛困扰，男性终生患病率约为10%，女性则高达22%。然而，偏头痛的病理机制至今仍不明确。

最新研究表明，作为中枢神经系统“废物清除”系统的脑脊液淋巴系统可能参与偏头痛的发病机制。在偏头痛小鼠模型中显示脑脊液淋巴流入减少，伴随水通道蛋白-4表达降低及极化功能障碍，这提示该模型存在脑脊液淋巴功能失调，针刺诱导的小鼠脑皮质扩散性抑制（CSD）导致脑脊液流动延迟且减缓。该现象似乎也能解释先兆偏头痛患者疼痛发作延迟的机制。

在功能磁共振成像（fMRI）研究中，沿血管周围间隙的扩散张量成像分析法（DTI-ALPS）被用于评估偏头痛患者的脑脊液循环系统功能。Zhang Xue等人的研究发现，慢性偏头痛患者的DTI-ALPS指数高于健康对照组及发作性偏头痛患者，研究认为偏头痛慢性化过程中脑脊液循环系统活性增强。然而另一项针对偏头痛患者的研究发现，患者与健康对照组的DTI-ALPS指数并无差异。

尽管DTI-ALPS作为描述脑淋巴系统功能的常用方法，但由于扩散张量模型在精确描述神经纤维交叉区域扩散信息方面的局限性，其反映的脑淋巴系统功能指标可能存在偏差。基于高角度分辨率扩散成像数据与约束球面去卷积技术的研究表明，脑白质90%区域存在交叉纤维，包括投射纤维与联络纤维。

方法

被试

本研究于2023年3月至2024年6月期间在三级头痛中心开展，共纳入39例偏头痛患者及29例年龄性别匹配的健康对照组（图1）。两名专攻头痛疾病的神经科医师依据国际头痛协会标准（国际头痛分类委员会，2018）评估MRI及神经心理检查结果，作出偏头痛的确诊诊断。患者须满足以下条件：(a)右利手；(b)年满十八周岁；(c)偏头痛症状持续超过六个月；(d) 每月至少出现两次头痛发作（以患者研究前自述为证）；(e)在fMRI扫描前至少三天内未经历头痛发作或服用急性偏头痛药物。排除标准包括：扫描前三日、当日及之后发生头痛发作；药物滥用史或预防性药物使用史；精神健康问题；MRI扫描禁忌症；以及处于经期或妊娠期的女性受试者。对照组受试者通过本地社区招募，均无既往神经系统疾病史，未服用任何药物且无头痛或偏头痛症状。本研究已获本校机构审查委员会批准，所有参与者在研究前均签署了书面知情同意书。

神经生理评估

人口统计学数据包括年龄、性别以及从偏头痛患者处获取的以下临床特征：病程、发作频率及相关心理测试。采用头痛影响量表-6项（HIT-6）和偏头痛失能程度评估量表（MIDAS）评估偏头痛影响。分别使用患者健康问卷-9项（PHQ-9）和广泛性焦虑障碍量表-7项（GAD-7）评估抑郁和焦虑症状。

图1 参与者入组流程图

图像采集于3.0特斯拉磁共振成像扫描仪（Ingenia Elition，飞利浦医疗，荷兰贝斯特）。MRI方案包含冠状位T2加权成像、三维T1加权成像及扩散MRI。T2加权成像用于评估脑部结构异常。

MRI数据采用单次激发EPI序列配合多壳层方案采集，参数设定如下：TR=3109毫秒，回波时间=89毫秒，采集矩阵=112×112，视野=224×224毫米²，层厚=2毫米，翻转角=90°， 扩散敏感系数(b) = 1000, 2000 s/mm²，每层b壳编码56个扩散方向，含一次b=0 s/mm²扫描(b0)，多频带因子=3；平行成像因子=1.3。采集时间为6分钟。研究者要求患者在图像采集期间保持静止并闭眼。

数据预处理

扩散MRI数据使用FSL6.0.6 (https://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/)和mrtrix3(https://www.mrtrix.org/)进行了预处理。预处理步骤包括去颅骨、涡流与头部运动校正、PCA去噪和Gibbs ringing伪影去除。基于预处理后的扩散MRI数据，研究者使用DKE（Diffusional Kurtosis Estimator）来估计扩散张量和峰度张量。

扩散峰度图像分析及周血管指数计算

DTI-ALPS与DKI-ALPS指标通过共享的Bash脚本（https://github.com/gbarisano/alps）计算得出，该方法展现出高度可靠性与可重复性（测试-复测重复性：ICC=0.89至0.95，P<0.001）。研究者提取了扩散张量及峰度张量在x、y、z轴方向的扩散系数。扩散张量扩散系数分别标记为Dxx、Dyy和Dzz。峰度张量的扩散系数分别标记为Kxxxx、Kyyyy和Kzzzz。利用将FA图像配准至标准空间的转换矩阵，研究者将扩散系数图（Dxx、Dyy、Dzz、Kxxxx、Kyyyy、Kzzzz）配准至标准空间。在JHU ICBM-FA模板上手动勾勒出四个直径5毫米的球形感兴趣区域（ROI）。其中两个ROI位于投射纤维区（proj），主纤维沿z轴延伸；另两个ROI位于联络纤维区（asso），主纤维沿y轴延伸。最终，研究者分别提取4个ROI的扩散系数与峰度扩散系数，用于计算DTI-ALPS与DKI-ALPS指标（图2）。

图2 DTI-ALPS和DKI-ALPS指数计算流程图

其中Dxxproj和Kxxxxproj是投射纤维中x轴方向的扩散系数，Dxxxxassoci和Kxxxxassoci是联络纤维中x轴方向的扩散系数，Dyyproj和Kyyyyproj是投射纤维中y轴方向的扩散系数，Dzzassoc和Kzzzzassoc分别表示联络纤维中沿z轴的扩散系数。研究者计算了左脑、右脑及全脑的DTI-ALPS 和DKI-ALPS指数。

统计分析

U检验用于比较两组的人口统计学特征，以确定是否存在显著差异。卡方检验用于比较两组的性别构成。采用Lilliefors检验评估ALPS指数是否符合正态分布。随后采用双样本t检验比较两组DTI-ALPS与DKI-ALPS指数。研究者考察了DTI-ALPS与DKI-ALPS指数与临床变量之间的相关性。统计学显著性阈值设定为p<0.05。

结果

两组在年龄（z = -4.777, p= 0.1774）、性别分布（χ2 = 2, p = 0.1573）或受教育年限（z = 5.427, p = 0.1573）方面均无显著差异。人口统计数据及相关检验的详细信息见表1。

表1人口统计学和神经心理学数据

偏头痛患者与健康对照者的弥散峰度成像分析及血管周围指标的差异：

与健康对照者相比，偏头痛患者显示出DTI-ALPS和DKI-ALPS指标升高。然而，只有右侧DKI-ALPS指标显著升高（1.6858对1.5729；p = 0.0301）（图3；表2）。

相关性分析：

DTI-ALPS和DKI-ALPS指数与临床变量之间没有显著相关性。

图3 偏头痛患者与健康对照组ALPS指数的统计比较。偏头痛患者的右侧DKI-ALPS指数显著高于健康对照组（1.6858 vs. 1.5729；p = 0.0301）

表2 偏头痛患者组与健康对照组的DTI-ALPS和DKI-ALPS指数比较

讨论

在本研究中，研究者提出使用 DKI 来计算 ALPS 指数。偏头痛患者的右侧 DKI-ALPS 指数显著高于健康对照组。

DKI的开发旨在解决神经纤维交叉问题。如前文所述，脑白质中90%存在交叉纤维，因此基于扩散张量模型的扩散系数常存在偏差。在描述体内复杂的水扩散过程时，DKI相较于扩散张量成像（DTI）提供了更全面的方法。通过估算扩散系数与峰度，该模型能显著提升神经组织磁共振扩散成像的敏感性和特异性。普遍认为，随着空间分辨率提高，含多束纤维的体素会逐渐减少。然而空间分辨率提升的同时，交叉纤维的频率也在增加。交叉纤维问题并非通过高场强、强梯度等技术手段解决，而是源于脑组织复杂性所致的扩散MRI基本局限性。因此，采用DTI-ALPS指数评估脑淋巴系统功能时始终存在潜在偏差，应同时结合DKI-ALPS指数进行综合评估。

研究发现ALPS指标与临床变量之间无显著相关性。脑淋巴系统的血流受多种因素影响，例如动静脉静水压梯度变化、血管舒张或收缩以及颅内压。脑脊液流入脑脊液系统的速率与心率呈反比关系，即心率越快，脑脊液系统功能越低。高血压亦可抑制脑脊液系统的动脉搏动，从而降低其功能。此外，ALPS指数通常基于侧脑室体部的切片计算，仅能反映脑脊液系统整体功能的局部指标。与健康对照组相比，偏头痛患者的DKI-ALPS指数升高。Zhang Xue等人的研究发现，CM患者右侧DTI-ALPS指数高于健康对照组。他们假设CM患者脑脊液淋巴系统功能增强可能与CGRP释放诱导的下游血管反应相关。然而，关于头痛患者脑淋巴系统功能的DTI-ALPS结果存在不一致性。一项基于92名健康对照组和82名偏头痛患者的研究未发现两组DTI-ALPS指数存在显著差异。此外，Kim等人的研究发现丛集性头痛患者的DTI-ALPS指数低于健康对照组。丛集性头痛的病理生理机制与偏头痛存在相似性，常与下丘脑、三叉神经及自主神经系统异常活动相关。未来研究应结合CGRP、炎症细胞因子或CSD激发等指标，深入探究偏头痛患者脑淋巴系统功能的潜在机制。

研究结果表明，偏头痛患者右侧DKI-ALPS指数高于健康对照组。采用功能磁共振成像（fMRI）的研究也发现偏头痛患者存在脑功能侧化现象。在急性疼痛刺激期间，疼痛矩阵的激活局限于右半球或明显偏向右侧。功能磁共振成像的视觉刺激研究表明，健康受试者呈现双侧视觉功能网络激活，而偏头痛患者则表现为右侧视觉功能网络激活。功能磁共振成像研究提出假说：偏头痛中右半球功能障碍占主导地位，可能源于右丘脑与参与疼痛调节的某些同侧皮层区域（初级体感皮层和运动前皮层）之间存在异常连接，。该假说的有效性尚需进一步验证。

研究的局限是：首先，DKI-ALPS方法尚未通过实验验证，需多中心大样本数据验证其可靠性与有效性；其次，本研究为回顾性设计。研究虽然证实了偏头痛患者存在脑淋巴系统功能改变，但尚不明确该改变是偏头痛的结果还是病因。第三，本研究仅关注偏头痛患者的脑脊液循环功能，而偏头痛存在不同亚型（如先兆偏头痛、慢性偏头痛等），这些亚型的脑脊液循环系统功能尚需进一步研究。

总结

研究者建议使用DKI-ALPS指数来评估脑脊液系统功能。DKI-ALPS与DTI-ALPS指数之间存在显著相关性。偏头痛患者的右侧DKI-ALPS指数明显高于健康对照组。DKI-ALPS指数是评估脑脊液系统功能的潜在指标。

精读分享

一、背景：

偏头痛是一种常见的慢性脑部疾病，全球约有10.4亿人患病，女性终生患病率约为22%，男性约为10%。尽管偏头痛的发病率高且病程长，但其病理机制仍不明确。近期研究提示，中枢神经系统的““废物清除””系统——类淋巴系统（Glymphatic System），可能参与偏头痛的发病过程。

探讨偏头痛患者的类淋巴系统功能，有助于深入理解偏头痛的发病机制，为开发新的治疗方法提供科学依据。

二、研究目的与方法

评估偏头痛患者的类淋巴系统功能，比较偏头痛患者与健康对照组之间的差异。纳入39例偏头痛患者和29例年龄、性别匹配的健康对照者。偏头痛诊断依据国际头痛协会标准。排除标准包括物质滥用史、预防性药物使用史、精神健康问题、MRI扫描禁忌症等。使用3.0特斯拉MRI扫描仪获取冠状T2加权成像、3D T1加权成像和扩散MRI数据。扩散MRI数据采用单次EPI序列，多壳层方案，参数包括重复时间=3109ms，回波时间=89ms等。使用FSL6.0.6和mrtrix3软件对扩散MRI数据进行预处理。使用扩散峰度成像（DKI）估计扩散张量和峰度张量。计算DTI-ALPS和DKI-ALPS指数，比较偏头痛患者与健康对照者之间的差异。

三、研究结果

偏头痛患者组与健康对照组在年龄、性别分布和受教育年限上无显著差异。

DTI-ALPS与DKI-ALPS指数比较：偏头痛患者的DTI-ALPS指数与健康对照组无显著差异。偏头痛患者的右侧DKI-ALPS指数显著高于健康对照组（1.6858 vs. 1.5729; p= 0.0301）。DTI-ALPS和DKI-ALPS指数与临床变量之间无显著相关性。

四、结论

DKI模型解决了神经纤维交叉问题，提供了比DTI更全面的水分子扩散描述。本研究首次将DKI-ALPS方法应用于偏头痛患者，发现右侧DKI-ALPS指数显著升高。

研究结果提示偏头痛患者的类淋巴系统功能可能增强，这与先前关于慢性偏头痛患者DTI-ALPS指数升高的研究一致。然而，类淋巴系统功能增强的具体机制及其与偏头痛发病的关系尚需进一步研究。DKI-ALPS指数有望成为评估类淋巴系统功能的潜在指标，但需进一步研究以明确其与偏头痛发病的具体关系。

参考文献

Cao Y, Huang M, Fu F, et al. Abnormally glymphatic system functional in patients with migraine: a diffusion kurtosis imaging study. J Headache Pain. 2024;25(1):118. Published 2024 Jul 22. doi:10.1186/s10194-024-01825-z

解读：姜震宇

审核：富柄淇