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1. 引言

重度抑郁症是全球儿童和青少年中常见的心理健康问题。它可导致严重后果，包括社交和学业功能受损，以及自杀、吸烟、药物滥用和肥胖风险增加。据估计，美国12-17岁青少年中有19.5%曾被诊断出至少一次重度抑郁发作，而新加坡8-12岁儿童中有16.9%表现出临床升高的抑郁症状。这些数字可能更高，因为儿童和青少年抑郁症因症状与成人标准不同而难以诊断，且可能被低估。事实上，一项研究显示，儿童期（8-10岁）、青少年期（15-17岁）和青年期（20岁）抑郁症状相关的表型和遗传结构不同。目前对儿童期起病的抑郁症的神经生物学机制了解甚少，这一差距阻碍了针对儿童抑郁症的有效靶向治疗的发展。

杏仁核和海马是边缘系统的关键脑区，已证实与抑郁症相关。它们相互连接并协同工作，调节情绪和处理情绪性重要记忆，进一步增强了它们在抑郁症中的相关性。在13-18岁青少年中的研究表明，杏仁核与海马之间的静息态功能连接（RSFC）下降与更高水平的抑郁症状相关。另一项研究显示，患有MDD的成年人在回忆负性自传体记忆时杏仁核-海马连接增强，提示情绪反应性增高。杏仁核及其功能连接区域海马也参与了人类和啮齿动物研究中的恐惧学习和应激相关疾病。来自啮齿动物模型的证据表明，早期生活压力（抑郁症的既定风险因素）会改变杏仁核-海马RSFC。同样，人类基于任务的fMRI研究揭示了心理社会应激反应中该回路连接的中断，进一步强调了杏仁核-海马连接在抑郁症发病机制中的作用。Luking等人早期的一项研究提供了初步证据，表明7-11岁患有抑郁症或有抑郁症高风险的儿童表现出杏仁核与其他边缘脑区（包括海马）之间的RSFC较弱。尽管有这些证据，但专门研究杏仁核-海马连接在儿童抑郁症中作用的研究仍然稀缺。

此外，大多数现有关于杏仁核-海马连接与抑郁症状关系的研究并未考虑这些边缘脑区潜在的复杂性。杏仁核以其功能异质性著称，由三个亚核群组成：中央内侧、基底外侧和浅表杏仁核，每个亚核具有不同的连接模式和功能，包括在抑郁症中的特定作用。例如，中央内侧杏仁核与母亲攻击行为和青少年抑郁障碍之间的关联有关。最近一项研究揭示了青少年重度抑郁症患者中杏仁核亚区之间不同的异常RSFC模式。类似地，海马在拓扑和功能上是有组织的，可分为前部和后部区域，各有不同的功能。前海马和后海马均与抑郁症相关，不仅涉及疾病易感性，还涉及治疗反应。使用动物模型的研究表明，基底外侧杏仁核和腹侧（前部）海马是慢性压力诱导的脑连接改变的关键部位，这种改变在抑郁症患者中观察到。杏仁核亚核的功能连接也随不同情绪状态而变化，其中外侧杏仁核和前海马的RSFC与抑郁症特别相关。有趣的是，Guan等人最近的一项研究揭示，青少年和成人抑郁症患者之间中央内侧杏仁核与海马之间的RSFC存在显著差异。总的来说，这些证据强调了在研究儿童和青少年抑郁症状相关的连接模式时，分别考虑杏仁核和海马亚区的重要性。

认识到性别的重要性对于剖析儿童抑郁症的异质性及其潜在的神经机制至关重要。美国国立卫生研究院也已规定将性别视为神经科学研究中的一个生物学变量。已有报道称抑郁症的发病率、症状表现以及脑结构和功能存在性别差异，主要见于成人和青少年起病的抑郁症。事实上，最近的一份报告提示，在11岁之前抑郁症状的性别差异就已出现。到青春期，女孩表现出更高水平的抑郁情绪和负性自尊，而青春期男孩则表现出更高水平的人际交往困难和快感缺乏。与男性相比，女性在杏仁核和海马中也表现出更高的局部连接。在另一项研究中，观察到杏仁核亚核RSFC存在明显的性别差异，初步证据提示雌激素水平的作用。然而，关于儿童抑郁症中的性别差异研究严重不足。目前尚不清楚杏仁核和海马亚区的连接特征是否与儿童期特定的抑郁亚症状相关，以及如果存在这种关联，男孩和女孩之间是否存在显著差异。

此外，抑郁症是一种多方面的精神障碍，受多种病因因素影响。这种复杂性提示存在其他中介变量影响杏仁核-海马连接与儿童抑郁症状之间的关联。在这些变量中，自我概念在抑郁症背景下具有重要意义，并且与杏仁核和海马的参与密切相关。根据Piers和Herzberg的定义，自我概念指一套相对持久的态度的集合，涵盖对个体自身行为和属性的描述和评价，这也可以通过Piers-Harris儿童自我概念量表进行评估。积极的自我概念促进儿童的心理发展，并与总体幸福感和积极的社会关系相关。自我概念的差异已被确定为抑郁症状和重度抑郁症易感性的预测因子。研究表明，有抑郁症状的儿童倾向于表现出比正常发育的同龄人更低的自我概念。增强的自我概念与抑郁症状的减少有关。此外，自我概念在各种变量（如父母心理控制、焦虑和抑郁症状）之间的关系中充当调节者或中介者。因此，此研究的研究也试图探讨自我概念是否能中介杏仁核-海马连接与儿童期抑郁症状之间的关联。

此研究具有深度表型的“在新加坡健康成长”出生队列，拥有大量同时具备神经影像和行为表型的儿童样本(N =319)，为此研究解决上述关键知识缺口提供了前所未有的机会。静息态fMRI在7.5岁时采集，随后在8.5岁时进行自我概念评估，并在8.5至10.5岁之间评估抑郁症状。利用这一独特数据集，此研究检验了亚核水平杏仁核-海马静息态功能连接(RSFC)与儿童抑郁症状之间的关联。RSFC指通过fMRI测量的不同脑区或网络之间自发性血氧水平依赖信号的耦合。鉴于杏仁核和海马亚区的不同作用，以及来自动物模型和成人抑郁症研究的证据，此研究假设基底外侧杏仁核和前海马的RSFC可能与儿童抑郁症状表现出更强的关联。此研究进一步假设自我概念可能中介杏仁核-海马连接与抑郁症状之间的关联。

2. 方法与材料

参与者

参与者是从新加坡的一项大型纵向出生队列研究“在新加坡健康成长”（GUSTO）中招募的。此研究共纳入319名在7.5岁时接受静息态功能磁共振成像（fMRI）扫描的儿童（平均年龄 = 7.452岁，标准差 = 0.14，年龄范围 = 7.25–8.033岁；其中女孩168名）（见图1A）。抑郁症状于8.5至10.5岁之间（平均年龄 = 9.343岁，标准差 = 0.599，年龄范围 = 8.707–10.752岁）使用儿童抑郁量表（CDI-2）进行评估。自我概念于8.5岁时使用Piers-Harris儿童自我概念量表第二版（PHCSC-2）进行评估（平均年龄 = 8.888岁，标准差 = 0.074，年龄范围 = 8.708–9.22岁；其中女孩119名，男孩105名）。研究变量的描述性统计及其性别差异见表1。

伦理批准与参与同意

GUSTO研究获得了国家医疗集团领域特定审查委员会和新保集团中央机构审查委员会的批准，并按照赫尔辛基宣言进行。所有参与此研究的儿童的监护人均提供了书面知情同意书。

行为测量

儿童抑郁量表第二版（CDI-2）。采用28项CDI-2评估儿童抑郁症状。每个项目提供三个选项，对应三个症状水平：0（无症状）、1（轻度或可能症状）或2（确定症状）。在当前分析中，使用了CDI总分，分数越高表示抑郁症状越严重。此外，为了捕捉此研究数据集中细微的抑郁亚症状，此研究基于GUSTO大样本数据通过探索性因子分析重新定义了CDI-2的新因子结构。这一修订后的结构包含四个二阶因子：负性情绪、社交孤立、负性认知和植物性症状（表2）。

Piers-Harris儿童自我概念量表第二版（PHCSC-2）。采用60项PHCSC-2评估儿童的自我概念。它涵盖六个内容量表，评估自我概念的不同方面：外貌与属性、免于焦虑、智力与学校状况、行为适应、幸福与满足感以及受欢迎程度。它还包括两个有效性量表以确保结果的准确性和可靠性。儿童用“是”或“否”回答。本分析使用该量表的总分，反映个体对自己的看法。分数越高表示自我概念越积极，分数越低表示自我概念越消极。

MRI采集

参与者在7.5岁时使用3T扫描仪进行脑MRI检查。使用磁化准备快速梯度回波序列采集3DT1加权图像，成像参数：重复时间=2000毫秒，回波时间=2.08毫秒，1毫米各向同性体素，矩阵大小=192×192，层数=192。采集一次单次激发回波平面成像静息态fMRI，参数：5.24分钟（120个时间点），重复时间=2620毫秒，回波时间=27毫秒，翻转角=90度，3毫米各向同性体素，矩阵=64×64，48层交错轴向切片，无间隔。

MRI数据预处理

静息态fMRI数据预处理使用CONN工具箱（版本20b）和SPM12在Matlab中默认流程进行。简而言之，执行了功能重排和解缠绕、层时校正、异常值识别、直接分割与归一化以及功能平滑。功能图像最初使用B样条插值重排到第一幅图像，然后校正不同切片之间的时间错位。应用CONN工具箱中的中间异常值识别设置，识别帧位移大于0.9毫米或全局BOLD信号变化超过5个标准差的扫描时间点。然后将功能和解剖数据归一化到标准MNI空间，并分割为灰质、白质和脑脊液组织类别。最后，使用6毫米半高全宽的高斯核进行空间卷积平滑。使用普通最小二乘回归去除潜在噪声混杂，并应用0.008 Hz至0.09 Hz的时域带通滤波。随后进行杏仁核功能连接分析。对于每个受试者，基于个体杏仁核感兴趣区生成独立的基于种子的连接图，通过使用血流动力学响应因子加权的广义线性模型计算BOLD时间序列的Fisher变换双变量相关系数。

感兴趣区定义

此研究共纳入八个杏仁核ROI，包括左右两侧整体杏仁核及其亚区：基底外侧杏仁核(BLA)、中央内侧杏仁核(CMA)和浅表杏仁核(SFA)。杏仁核亚区的掩膜使用SPM解剖工具箱1.8定义，基于细胞构架概率图，概率阈值为60%。然后按照先前论文中概述的方法生成非重叠的杏仁核亚区。整体杏仁核的掩膜通过组合每个半球内各自的亚区生成。前海马和后海马基于Brainnetome图谱定义。

统计分析

行为指标和人口学变量的统计分析使用SPSS Statistics 26进行。

为了探究抑郁症状与杏仁核-海马RSFC之间的关联，此研究采用了三步法。该方法包括首先在整体区域水平探索与一般抑郁症状的关联，然后进行更具体的亚区域探索。此外，此研究进行了进一步的探索性分析，以检验亚区域与特定亚症状的相关性。

具体来说，此研究使用SPM12对双侧整体杏仁核的RSFC分别进行多元回归分析。在这些分析中，CDI总分作为预测变量，同时控制无兴趣协变量，包括MRI扫描时的年龄、CDI评估时的年龄以及种族。为了确定统计显著性，此研究对双侧前海马和后海马应用了带小体积校正的T对比，体素水平阈值p<0.05（FWE校正）。随后，为了进一步阐明驱动已识别显著关联的确切杏仁核亚区，此研究采用相同的统计方法分析了左右侧BLA、CMA和SFA的RSFC。最后，此研究还探索性检验了已识别的杏仁核亚区的RSFC与基于GUSTO队列研究中CDI-2新因子结构定义的特定亚症状之间的关联。

为了探索已识别显著关联中潜在的性别效应，此研究采用SPAM中实现的MarsBaR工具箱从显著的海马团簇中提取参数估计值。利用这些参数估计值，分别对男孩和女孩进行与CDI评分的偏相关分析，包括相同的无兴趣协变量。使用R中ggplot包通过散点图进行可视化。

最后，为了评估自我概念在已识别脑-行为关联中的中介作用，此研究使用SPSS v4.2的PROCESS宏进行中介分析。

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3. 结果

描述性分析

根据已发表的因子分析结果，修正后的CDI-2因子结构分层模型具有显著改善的拟合优度（χ²(342) = 590.96，χ²/df = 1.73，GFI = 0.936，CFI = 0.910，TLI = 0.900，RMSEA = 0.034 [90% CI: 0.029, 0.039]）。在当前研究中，整个样本（样本量=319）的抑郁症状平均水平显示：CDI总分（平均=11.3，标准差=7.2），以及各子量表得分——负性情绪（平均=1.9，标准差=2.3）、社交孤立（平均=2.4，标准差=2.1）、负性认知（平均=4.8，标准差=2.9）和植物性症状（平均=2.1，标准差=1.8）。根据既定的不同严重程度临界值，此研究中有224名受试者的CDI总分低于15，被分类为无抑郁；54名受试者为轻度抑郁（15-19分）；25名为中度抑郁（20-24分）；16名为重度抑郁（得分>25分）。在整个样本中，224名儿童成功完成了Piers-Harris儿童自我概念量表，平均总分为43.3分（标准差=8.9）。表1分别列出了这些变量在男孩和女孩中的描述性统计结果。为检验性别差异进行了独立样本t检验，但在各量表得分或完成年龄上均未发现统计学显著差异（所有情况下的p值均>0.1）。

CDI总分与整体杏仁核-海马RSFC之间的关联

为了检验CDI总分与整体杏仁核-海马RSFC之间的关联，此研究对左右侧整体杏仁核RSFC分别进行了多元回归分析。以左右侧海马为ROI，此研究发现CDI总分与左侧杏仁核-海马RSFC之间存在显著的负相关（k=7, t=3.9, p=0.02, x/y/z -12/-8/-16）。进一步以左侧海马的前部和后部亚区分别作为ROI的研究揭示，这种负相关主要由前海马驱动（aHIP, k=5, t=3.9, p=0.017, x/y/z -12/-8/-16；表3）。这些结果表明，左侧杏仁核与左侧前海马之间的RSFC降低与更高水平的抑郁症状相关。值得注意的是，此研究没有发现CDI总分与右侧杏仁核-海马RSFC之间存在任何显著关联。

驱动该关联的杏仁核亚区

为了识别驱动上述关联的特定杏仁核亚区，此研究对左侧CMA、BLA和SFA的RSFC分别进行了多元回归分析。以左侧aHIP为ROI，此研究发现CDI总分与左侧SFA-左侧aHIP RSFC之间存在显著的负相关（k=3, t=3.6, p=0.045, x/y/z -20/-14/-18；表3）。这一发现表明，左侧SFA与左侧aHIP之间的RSFC降低与更高水平的抑郁症状相关。此研究未观察到左侧CMA或BLA亚区与左侧aHIP的RSFC有任何显著关联。

驱动该关联的抑郁亚症状

为了探索驱动上述关联的具体抑郁亚症状，此研究使用四个CDI亚症状分数进行了探索性分析：负性情绪、社交孤立、负性认知和植物性症状。此研究发现负性认知亚分数与左侧SFA-aHIP RSFC之间存在显著的负相关（k=12, t=3.57, p=0.048, x/y/z -20/-18/-22；表3）。这一发现表明，左侧SFA与aHIP之间的RSFC降低与更多的负性认知相关。未发现与其他三种亚症状有显著关联。

潜在性别效应的探索

为了进一步探索这些关联中潜在的性别效应，分别对男孩和女孩进行了后续的偏相关分析，控制了种族、MRI扫描年龄和CDI评估年龄。结果显示，左侧SFA-aHIP RSFC与CDI总分之间的负相关在两种性别中均显著（男孩r=-0.197, p=0.018；女孩r=-0.165, p=0.035；图2A），与负性认知亚分数的负相关在两种性别中也均显著（男孩r=-0.244, p=0.003；女孩r=-0.161, p=0.039；图2B）。在CDI总分和亚分数、MRI扫描或问卷完成年龄以及上述杏仁核-海马RSFC方面均未发现显著的性别差异。

自我概念对这些关联的中介效应

为了评估自我概念对已识别关联的影响，此研究对自我概念总分、RSFC和CDI分数进行了偏相关分析，控制了种族、MRI扫描年龄、CDI评估年龄和自我概念评估年龄。结果显示，自我概念总分与左侧整体杏仁核-左侧前海马RSFC呈正相关（r=0.168, p=0.013），与CDI总分呈负相关（r=-0.735, p<0.001），确认了中介检验的条件。使用SPSS PROCESS模型4，此研究发现一个显著的中介模型（R²=0.525, p<0.001），表明自我概念显著中介了杏仁核-前海马RSFC与儿童抑郁症状之间的关联（图3）。具体来说，通过5000样本的bootstrap程序，此研究发现中介变量自我概念对抑郁症状的间接效应显著（β=-0.123, 95% CI: -0.211至-0.034），而在总模型中从杏仁核-海马RSFC到抑郁症状的直接效应不显著（β=-0.069, p=0.141），表明自我概念发挥了完全中介作用。

4. 讨论

此研究提供了左侧杏仁核与前海马RSFC与儿童抑郁症状之间负相关的证据。此研究也是首次在亚核和亚症状水平上探究这种关联的研究，表明浅表杏仁核和负性认知是这种关联的主要驱动者。此外，此研究提供了新的证据，表明自我概念——儿童和青少年抑郁症发病机制中的一个关键因素——中介了左侧杏仁核-前海马RSFC与儿童抑郁症状之间的关联。

此研究的发现与现有文献一致，这些文献记录了抑郁症青少年中杏仁核-海马RSFC与一般抑郁症之间的负相关。抑郁高风险的儿童以及早发性抑郁症的成年人也表现出杏仁核-海马RSFC降低。这些一致的发现强调了杏仁核-海马RSFC在不同年龄组抑郁症状中的重要性。鉴于杏仁核和前海马在情绪反应和情景记忆中的作用，它们之间功能连接的增强可能促进情绪性记忆的编码和提取。相反，它们之间连接的减弱可能导致难以调节负性情绪和记忆加工偏差，特别是在负性记忆的回忆和反刍方面——这是抑郁症认知模型的一个突出特征。此研究的研究进一步证明了杏仁核-海马功能连接在成人和儿童抑郁症状出现中的重要性。

亚核水平分析揭示，杏仁核-海马连接与儿童抑郁症状之间的关联主要由浅表杏仁核和前海马驱动。具体来说，左侧SFA-前海马RSFC降低与儿童抑郁症状升高显著相关，尤其是与负性自我认知相关的症状。当分别分析男孩和女孩时，这种关联仍然存在。SFA在社会-情感处理中扮演关键角色，并与对积极社会线索的敏感性增强以及对潜在威胁信号的警觉性增高相关。SFA与额顶网络的连接有助于自上而下的情绪调节，连接减弱可能提示调节缺陷。因此，此研究的发现表明，SFA与前海马之间连接的降低可能破坏了儿童有效情绪-认知交互所需的同步功能。这种破坏可能导致与负性记忆相关的情绪调节无效，加剧负性自我认知，进而加重抑郁症状。虽然此研究的假设正确地将前海马牵涉其中，但此研究的发现强调了SFA而非BLA在儿童抑郁症状中的作用。值得注意的是，此研究的初始假设主要基于成人研究和抑郁症动物模型，可能不完全适用于当前针对儿童的研究。因此，不同的杏仁核亚区在生命全程的不同发育阶段对抑郁障碍可能发挥不同作用，这并不奇怪。杏仁核和海马等皮层下脑区对早期生活影响（如母亲心理健康和社会经济地位）的易感性，也可能部分解释儿童和成人神经回路机制的差异。研究表明，在儿童早期（3个月至5岁），杏仁核体积快速变化，SFA和BLA出现不同的连接模式。例如，在儿童中，BLA通常与海马表现出平均正连接，而SFA主要表现出平均负连接。此外，尽管SFA和BLA的功能网络都随年龄发生变化，但只有SFA显示出与皮层下区域的连接变化。

此研究观察到左侧半球杏仁核驱动了此研究中识别出的脑-行为关联。左右杏仁核均与抑郁症有关，在情绪处理中扮演不同角色。例如，左侧杏仁核参与持续和自愿的外显情绪评估，而右侧杏仁核参与快速和自动的内隐“威胁检测”类型情绪处理。此外，左侧杏仁核对与言语相关的情绪更活跃，而右侧杏仁核对与视觉相关且更直接的情绪刺激反应更强。这些差异可能解释了此研究关于左侧杏仁核RSFC与抑郁症状（尤其是负性认知，这是一种对个体经历和记忆的持续情绪评估，通常通过自我对话、内心言语或内省思维形成）关联的发现。结合海马在情绪处理和情景记忆中的作用，左侧杏仁核的参与反映了其在持续负性情绪评估和言语相关情绪反应中的角色。

正如假设的那样，自我概念显著中介了杏仁核-海马RSFC与儿童抑郁症状之间的关联。这表明儿童如何看待自己可能在神经连接与抑郁症状之间起到桥梁作用。这与先前研究一致，显示自我概念与抑郁症之间存在强关联，自我概念对抑郁症的影响比反向更强。自我概念涵盖个体对自己的信念和评价，这些与情绪记忆的加工相互作用。例如，较高的自我概念与更快提取积极自传体记忆相关。鉴于杏仁核和海马在情绪处理和记忆中的关键作用，大量神经影像研究支持它们参与自我概念。这些区域之间连接的减弱可能导致情绪调节障碍和负性经历的异常回忆，从而促成负性自我概念，并增加儿童抑郁症状的风险。与先前研究一致，这一发现指向一条可能有助于缓解儿童抑郁症状的潜在“脑-人格-症状”通路。

此研究探讨了长期被忽视的儿童抑郁症状的潜在神经机制，重点研究杏仁核与海马在亚核水平的功能连接，以精确指定儿童大脑中的相关连接。此研究还发现自我概念在杏仁核-海马RSFC与儿童抑郁症状之间的中介作用，增强了此研究对儿童抑郁症神经-心理交互作用的理解。然而，此研究有几个局限性值得考虑。虽然所有发现均经过FWE校正（p<0.05），但多重比较校正仅应用于整体杏仁核RSFC分析，未应用于亚区分析，在解释结果时应考虑到这一点。运动伪影可能会混淆基于神经影像的脑发育研究；然而，此研究通过严格的预处理和去噪方案解决了这个问题，并且此研究队列中的运动水平较低（平均绝对运动：平均=0.105，标准差=0.047）。样本仅包含新加坡儿童，限制了研究结果的普适性。未来研究应纳入更多样化的人群并检查青少年以评估发育一致性。由于此研究的发现基于相关分析，无法得出因果结论。追踪自我概念、神经连接和抑郁症状变化的纵向研究可能有助于阐明因果通路。未来的工作还可以纳入其他因素，如遗传变异、家庭动态和社会经济状况。由于此研究仅检查了功能连接，未来研究还应探索其他脑测量指标，如局部内在活动和结构-功能耦合，以提供对儿童抑郁症状神经生物学机制更全面的理解。

5. 结论

总之，此研究为杏仁核-海马RSFC、儿童抑郁症状和自我概念之间的关联提供了有价值的见解。左侧浅表杏仁核与前海马之间的功能连接可能作为识别抑郁症状的早期标志物，特别是在存在负性认知问题的儿童中。此外，杏仁核-海马RSFC减弱可能导致负性自我概念，增加抑郁症状的风险。采用纵向设计的进一步研究对于验证和扩展这些发现至关重要。