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1.引言

认知障碍是帕金森病患者中普遍存在的非运动症状，对其生活质量和独立性产生不利影响。流行病学研究表明，大约20%至40%的帕金森病患者存在轻度认知障碍，这显著增加了发展为帕金森病痴呆的风险。早期识别有认知下降风险的患者对于及时的临床干预（如个体化治疗策略或协调认知和社会支持服务）至关重要。然而，用于预测帕金森病认知轨迹的可重复、非侵入性、可量化的神经影像生物标志物仍然缺乏。

近年来，类淋巴系统因其在清除脑内代谢废物方面的潜在治疗作用而受到关注。该系统促进脑脊液与脑间质液的交换，从而清除可溶性蛋白和代谢产物。传统的使用钆基对比剂的磁共振成像评估是侵入性的。一种非侵入性的磁共振成像衍生参数——沿血管周围空间的弥散张量成像分析指数(ALPS)——量化了沿血管周围空间的水弥散性，被认为是类淋巴相关通路的间接替代指标。较低的ALPS值（一种间接标志物）已在伴有认知障碍的帕金森病中被报道，与减弱的溶质清除能力一致。

脉络丛在脑脊液产生、血-脑脊液屏障维持以及中枢-外周免疫调节中起着至关重要的作用。近期研究表明，脉络丛体积与帕金森病的严重程度密切相关，并可能作为神经退行性变的结构标志物。脉络丛体积通常随年龄增长而增加，而脑脊液产生效率和通透性可能下降。尽管脉络丛与脑脊液动力学密切相关，但脑脊液产生改变与类淋巴通路功能障碍之间的关系仍不完全清楚。

目前，关于ALPS和归一化脉络丛体积在帕金森病相关认知障碍中的作用，特别是其预测认知下降和转化的潜力，尚缺乏系统性研究。在此背景下，此研究分析了一个自收集队列和帕金森病进展标志物倡议队列，以评估帕金森病中两种推定的、间接的类淋巴相关功能的磁共振成像相关指标，并进一步分析它们与基线认知状态的关联，评估其在预测认知轨迹和认知转化风险方面的潜在效用。

2.方法  

2.1.参与者  

整体研究流程的示意图如图1所示。此研究包括一个本地招募队列和一个外部验证队列。自收集队列包括150例在广州第一人民医院临床诊断为帕金森病的患者。诊断依据英国帕金森病学会脑库标准，并由两名委员会认证的神经科医生确认。此外，招募了53名健康对照者，与帕金森病组的年龄和性别相匹配。健康对照者无神经或精神病史，脑磁共振成像结构正常，整体认知功能完好，定义为简明精神状态检查评分(MMSE)≥26。自收集队列未进行多巴胺转运体成像；然而，帕金森病的诊断由两名运动障碍专家使用标准化标准临床确定。虽然诊断确认的差异是一个潜在局限性，但PPMI队列中包含影像确诊的病例增强了此研究结果的外部效度。

对于外部验证，此研究利用了PPMI的数据，这是一个多中心、大规模、持续性的纵向观察性研究。PPMI帕金森病参与者的纳入标准包括：未经药物治疗、基线Hoehn和Yahr分期为1或2期，以及多巴胺转运体摄取异常。健康对照者的选择标准与本地队列相似，不同之处在于认知功能使用蒙特利尔认知评估进行评估，要求评分≥26。在此研究中，仅纳入PPMI队列中同时具有基线3D T1加权成像和弥散张量成像(DTI)数据的受试者进行后续分析，最终得到150例帕金森病患者和75例健康对照者。

本地招募队列的研究方案经广州市第一人民医院伦理委员会批准。PPMI涉及的每个站点均已获得各自机构审查委员会的批准。在参与研究之前，所有个体均提供了书面知情同意书。

2.2.临床评估 

在自收集研究中，对每位帕金森病个体进行了全面的人口学和临床评估。收集的数据包括年龄、性别、受教育年限、病程、认知功能和整体疾病严重程度。使用简明精神状态检查评估整体认知状态。帕金森病严重程度采用Hoehn和Yahr分期系统进行评级，而运动和非运动症状使用统一帕金森病评定量表进行评估，涵盖精神状况、日常生活活动和运动表现。

在PPMI队列中，使用结构化的神经心理学成套测试评估多个认知领域的认知功能。整体认知使用蒙特利尔认知评估进行评估，而特定认知领域使用以下工具进行测量：Benton线段方向判断测验评估视空间能力；霍普金斯词语学习测验评估情景记忆；字母数字排序测试评估工作记忆和认知灵活性；词语流畅性测验评估执行功能；符号数字模式测验评估注意力和处理速度。PPMI队列中的运动和非运动评估使用与本地队列相同的UPDRS I-III和Hoehn-Yahr量表进行。所有临床评估在五年随访期间每年重复一次。考虑的人口学变量包括性别、年龄和教育程度。

2.3.脑脊液生物标志物检测（仅PPMI队列）  

脑脊液生物标志物的定量使用先前出版物中详述的既定方案进行。淀粉样蛋白β1-42、α-突触核蛋白、总tau蛋白和磷酸化tau蛋白的浓度使用xMAP-Luminex多重检测技术测量，试剂由INNOBIA AlzBio3免疫测定试剂盒提供。

2.4.多巴胺转运体成像（仅PPMI队列）  

在基线时，通过计算双侧尾状核、壳核和整个纹状体区域的特定结合比值来分析多巴胺转运体成像数据，以枕叶皮层作为参考区域。这些摄取比值用于评估纹状体多巴胺能完整性。

2.5.磁共振成像数据采集 

详细的磁共振成像采集参数见补充材料。

2.6.归一化脉络丛体积估计 

在基线3D-T1WI上进行体积分析，使用FreeSurfer软件处理，遵循先前验证的程序。自动化流程包括运动校正、颅骨剥离、皮层下白质和深部灰质结构的组织分割、信号强度归一化、白质表面细化、拓扑校正以及小脑和皮层表面的重建。同时提取颅内总体积(TIV)和侧脑室内的体积。所有自动分割输出由一名对临床和影像数据不知情的委员会认证放射科医师进行视觉检查和验证。归一化脉络丛体积通过将脉络丛总体积除以颅内总体积计算得出。

2.7. ALPS评估 

为了推导ALPS指数，首先使用自定义开发的bash脚本将原始4D DTI数据从DICOM格式转换为NIFTI文件。该脚本还通过整合FSL和MRtrix3软件包的功能，促进了ALPS指标的后续计算。DTI数据的预处理工作流程包括几个关键步骤。  

首先，使用Marchenko-Pastur主成分分析(MP-PCA)算法进行去噪，然后通过MRtrix3命令校正Gibbs振铃伪影。随后使用FSL中的"topup"和"eddy"工具进行磁敏感性诱导畸变、涡流效应和头动的校正。

在这些校正之后，使用FSL中的"dtifit"功能生成各向异性分数(FA)和沿x、y、z轴的弥散率图，进行弥散建模。通过"flirt"线性配准工具将每位参与者的各向异性分数图配准到标准JHU-ICBM-FA模板，然后将相同的变换矩阵应用于弥散率图以保持空间一致性。此研究选择仿射对齐以避免对脑室周围微结构和局部张量方向的过度扭曲，同时保持与先前在脑室体附近使用小的、解剖学约束的感兴趣区的ALPS实施的一致性。

基于JHU-ICBM-DTI-81白质标记图谱，在侧脑室体水平的上部放射冠和上纵束内识别感兴趣区。感兴趣区定义为5 mm直径的球形掩膜，自动放置在所有弥散率图中的双侧SCR和SLF内。这些感兴趣区在JHU-ICBM-FA模板空间中的中心坐标如下：左侧SCR（116,110,99）、左侧SLF（128,110,99）、右侧SCR（64,110,99）和右侧SLF（51,110,99）。通过将变换后的FA和弥散率（Dxx/Dyy/Dzz）图叠加在侧脑室体水平进行视觉质量控制，以确认脑室对齐，并且所有5 mm的SCR/SLF感兴趣区均位于白质内，无脑脊液和灰质重叠。未通过这些检查的扫描被排除；队列级别的质量控制通过率和排除计数在结果中报告。

从这些定义的感兴趣区中，提取相应投射纤维和联络纤维区域的弥散率值——Dxx、Dyy和Dzz。随后对每个半球以及它们的平均值计算ALPS指数。计算公式如下：

其中，Dxx_proj代表投射纤维感兴趣区内的x轴弥散率，Dxx_assoc对应联络纤维中同一轴向上的弥散率。类似地，Dyy_proj指的是投射区域中的y轴弥散率，而Dzz_assoc则捕捉联络纤维区域中的z轴弥散率。

2.8.统计分析  

此研究中的所有统计程序均使用IBM SPSS Statistics和R软件进行。对于服从正态分布的连续变量，使用独立样本t检验进行组间比较。在不满足正态性假设的情况下，使用非参数替代方法——Mann-Whitney U检验。分类变量使用卡方检验进行分析。对于PPMI数据集，脑脊液生物标志物和认知评估中的缺失值通过多重插补处理。p值小于0.05被视为所有分析的统计显著性阈值。

2.9.自收集队列 

在自收集队列中，使用协方差分析对帕金森病患者与健康对照者之间的ALPS指数和NCPV进行组间比较，以年龄、性别和受教育年限作为协变量。由于影像和临床变量不符合正态分布，使用Spearman相关分析检验ALPS、NCPV与人口学或临床变量之间的关联。为了控制多重比较产生I类错误的风险，使用Benjamini-Hochberg程序进行FDR校正。

为了进一步评估影像标志物是否独立预测认知功能，以MMSE作为因变量，校正年龄、性别和受教育年限，构建了多元线性回归模型。未应用数据驱动的变量选择。使用方差膨胀因子评估多重共线性，并出于透明度进行报告；基于方差膨胀因子的生物学必要混杂因素未被移除。完整模型估计[系数、标准误、95%置信区间、p值、方差膨胀因子]在结果中报告。

早期病程亚组分析：为了与PPMI中的早期、未用药帕金森病特征保持一致，并解决分期异质性，此研究还比较了病程<1年(n=16)的帕金森病患者与健康对照者，使用协方差分析。鉴于该亚组分析中评估了两个影像结果(ALPS, NCPV)，报告p值。

2.10. PPMI队列  

在PPMI队列中，使用协方差分析对帕金森病组与健康对照组之间的ALPS和NCPV进行组间比较，校正年龄、性别和受教育年限。使用Spearman相关评估影像指标与临床量表之间的关联，并进行FDR多重比较校正。使用多元线性回归模型确定ALPS和NCPV是否与认知功能独立相关，控制年龄、性别和教育水平。

为了评估基线ALPS或NCPV是否预测随时间的认知下降，构建了线性混合效应模型。时间、影像变量及其交互项作为固定效应。受试者水平的随机截距考虑了受试者内的变异。协变量包括年龄、性别和教育程度。通过将ALPS或NCPV二分为高/低组，并使用R绘制随时间变化的估计边际均值，可视化预测的认知轨迹。为了解决纵向认知结果中的多重检验问题，使用Benjamini-Hochberg方法对线性混合效应模型的p值进行FDR校正。  

为了探讨影像生物标志物对认知转化的预后价值，进行了Kaplan-Meier生存分析和Cox比例风险回归。认知转化定义为从正常认知转化为轻度认知障碍，或从轻度认知障碍转化为痴呆。在Cox模型中，ALPS和NCPV既作为连续变量进行检验，也在Kaplan-Meier和Cox分析中作为基于中位数二分的变量进行检验。Cox模型中包含年龄、性别和受教育年限作为协变量。报告风险比及其95%置信区间。使用对数秩检验评估Kaplan-Meier曲线的组间差异。

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3.结果  

3.1.自收集队列（横断面分析）  

3.1.1.帕金森病组与健康对照组的组间比较  

DTI空间配准质量控制通过率为：150例帕金森病患者中145例通过（96.7%），53例健康对照者中53例通过（100%），两组间无差异（Fisher精确检验p = 0.178）。所有后续分析均使用质量控制后样本（帕金森病组 = 145，健康对照组 = 53）。比较了帕金森病患者与健康对照者的人口学和影像学特征。两组间在性别分布（p = 0.409）、年龄（p = 0.064）或受教育年限（p = 0.242）方面无显著差异。与健康对照者相比，帕金森病患者的NCPV显著增大（p = 0.007），ALPS指数显著降低（p = 0.037），MMSE评分显著降低（p = 0.001）（表1，图2）。

早期病程亚组分析与健康对照者相比，ALPS无组间差异（p = 0.24），NCPV显示边界效应但未达到统计学显著性（p = 0.05）（图2）。

3.2.相关分析（横断面分析） 

Spearman相关分析显示，ALPS指数与年龄 (r = -0.33, p = 0.00026)和NCPV(r =-0.58, p = 1.93 × 10⁻¹³)呈负相关。NCPV与年龄(r =0.55, p = 4.42 × 10⁻¹²)呈正相关，并与临床评分显著相关，包括与MMSE呈负相关(r = –0.20, p =0.039)，与受教育年限呈正相关(r = 0.28, p =0.003) 。所有p值均使用Benjamini-Hochberg FDR方法进行调整以控制多重比较。

3.3.多元线性回归（横断面分析）  

预设的多变量模型（MMSE ~ ALPS + NCPV + 年龄 + 性别 + 教育年限）显著（R² = 0.100，校正后 R² = 0.068；F (5,139) = 3.087，p = 0.011）。NCPV（B = -2.931，SE = 1.107，95% CI [-5.120, -0.741]，β = -0.315，p = 0.009）和男性性别（B = -1.320，SE = 0.591，95% CI [-2.489, -0.151]，β = -0.198，p = 0.027）是 MMSE 得分较低的独立预测因子，而 ALPS则不是（B = 0.602，SE = 1.876，95% CI [-3.107, 4.311]，β = 0.032，p = 0.749）。年龄和教育年限也均不显著（年龄：B = 0.019，SE = 0.044，95% CI [-0.068, 0.107]，β = 0.044，p = 0.660；教育年限：B = 0.144，SE = 0.079，95% CI [-0.012, 0.300]，β = 0.153，p = 0.070）。方差膨胀因子显示不存在多重共线性问题（范围 1.087-2.191）。

3.4. PPMI队列  

3.4.1.帕金森病组与健康对照组的组间比较（横断面分析）  

DTI空间配准质量控制通过率：150例帕金森病患者中146例(97.3 %)，75例健康对照者中73例(97.3 %)，两组间无差异。所有分析均使用质量控制后样本。对于NCPV，额外排除了5例因3D-T1运动伪影的帕金森病扫描，最终有141例帕金森病患者纳入NCPV分析。

对来自PPMI数据库的帕金森病（PD）患者和健康对照（HC）的人口学、临床及影像学特征进行了比较。两组在年龄（p = 0.264）、性别分布（p = 0.442）和教育年限（p = 0.624）方面均无显著差异。然而，PD患者的运动严重程度（Hoehn-Yahr分期，p < 0.001；UPDRS-I/II/III，所有p < 0.001）显著更差，且在符号数字模块测试（SDMT）中的认知表现也显著更低（p < 0.001）（表2），而两组在其他认知测量指标上无显著差异。  

在影像学指标方面，PD患者双侧纹状体、尾状核和壳核区域的多巴胺转运蛋白（DAT）摄取显著降低（所有p < 0.001），这与多巴胺能缺陷一致。然而，PD组与HC组在ALPS指数（p = 0.653）和NCPV（p = 0.851）方面均未观察到显著差异（表2，图2）。

3.5.相关分析（横断面分析） 

Spearman相关分析显示，ALPS指数与年龄（r = -0.27，p = 0.006）、教育年限（r = -0.21，p = 0.046）、UPDRS-II（r = -0.21，p = 0.046）、UPDRS-III（r = -0.29，p = 0.004）以及NCPV（r = -0.36，p = 9.17 × 10⁻⁵）均呈显著负相关。NCPV与年龄（r = 0.56，p = 2.25 × 10⁻¹²）和UPDRS-III（r = 0.20，p = 0.049）呈正相关，而与多项认知变量呈负相关，包括LNS（r = -0.24，p = 0.012）、SFT（r = -0.29，p = 0.002）和SDMT（r = -0.31，p = 0.00099）（图3B）。所有p值均采用Benjamini-Hochberg FDR方法进行校正，以控制多重比较。

3.6.多元线性回归（横断面分析）  

以LNS、SFT和SDMT作为因变量，影像特征作为预测因子，校正年龄、性别和受教育年限，进行了多元线性回归模型。然而，ALPS和NCPV均未作为独立预测因子保留在最终模型中。相反，人口学变量——年龄、性别和教育程度——始终与认知评分显著相关(p < 0.05)。

3.7.线性混合效应模型分析（纵向分析）  

为了探究基线水平的ALPS和NCPV是否能预测纵向认知衰退，我们构建了线性混合效应模型，纳入ALPS × 时间 和 NCPV × 时间的交互项，并校正了年龄、性别和教育年限。采用FDR法对多重比较进行校正。

对于ALPS，其与时间的交互作用在以下指标中显著：SDMT（β=2.18，p=0.002）、SFT（β=1.88，p=0.006）和BJLOT（β=0.35，p=0.036），表明基线ALPS越低，随时间的推移，认知处理速度、言语流畅性和视空间功能的下降越显著（图4A-C）。

对于NCPV，其与时间的显著交互作用见于：MoCA（β=-0.29，p=0.021）、SDMT（β=-1.63，p=0.002）、HVLT保留率（β=-0.034，p=0.002）、HVLT延迟回忆（β=-0.44，p=0.002）以及HVLT即刻回忆（β=-0.57，p=0.025）（图4D-G）。这些发现表明，基线脉络丛体积越大，整体认知能力和言语记忆表现的衰退速度越快。

3.8.认知转化分析（纵向分析）  

在5年的随访期间，有52名患者出现了认知转换。Kaplan-Meier生存分析显示，高NCPV组患者的无认知转换生存率显著低于低NCPV组（log-rank p < 0.001；图5）。

在校正年龄、性别和受教育年限的Cox比例风险模型中，当NCPV和ALPS作为连续变量建模时，与转化风险无显著关联(p > 0.05)。然而，当NCPV按中位数二分时，高NCPV组显示认知转化风险显著增加(HR = 2.15, 95 % CI: 1.08-4.28, p = 0.029; 图5)。

4.讨论  

在此研究中，整合了自建队列和PPMI数据库的数据，系统评估了与类淋巴相关的通路——通过ALPS指数和NCPV间接反映——在帕金森病（PD）相关认知损害中的作用。我们的发现可概括为三个要点。第一，在自建队列中，与健康对照相比，PD患者的NCPV显著升高，ALPS指数显著降低，且NCPV是整体认知表现（MMSE）的独立预测因子。在预先指定的极早期亚组（病程<1年）中，PD患者与健康对照在ALPS或NCPV上未显示出显著差异，这与PPMI数据库的早期未用药特征一致。第二，在PPMI队列的早期PD样本中未观察到上述横断面组间差异，提示这些MRI衍生指标的可检测变化可能受疾病分期、测量背景（如仪器敏感性、队列构成）的影响。然而，在PPMI队列的多变量模型中，这两个指标均未保持为独立预测因子。第三，纵向分析显示，较低的基线ALPS和较高的基线NCPV与处理速度、执行功能、记忆及整体认知的加速衰退相关。此外，升高的NCPV预示着随时间推移更高的认知转换风险。总体而言，这些发现提示类淋巴功能障碍可能与PD的认知恶化相关，同时需认识到ALPS/NCPV是间接且非特异性的指标。

值得注意的是，自收集队列主要由处于早期至中期的帕金森病患者组成，而PPMI队列仅包括早期、未用药的患者。因此，在自收集队列中观察到更严重的认知障碍，这与入组时疾病分期的差异一致。此外，尽管MMSE和MoCA都评估整体认知功能，但它们在认知领域覆盖和敏感性上有所不同，不应跨队列直接比较。此外，诊断确认也不同：PPMI队列使用DATscan确认，这可能相对于自收集队列的临床诊断减少了诊断异质性，并可能减弱明显的帕金森病-健康对照对比。与疾病持续时间相关的模式一致，将内部队列分析限制在病程<1年的患者中，未产生ALPS或NCPV的显著帕金森病-健康对照差异，类似于早期、未用药的PPMI队列中缺乏横断面差异。

在自收集队列中，与健康对照组相比，帕金森病患者表现出显著的NCPV增大和ALPS指数降低，这与先前研究一致。值得注意的是，在此研究中，NCPV独立预测了整体认知状态，突显其作为认知生物标志物的潜在临床价值。总之，较高的NCPV和较低的ALPS同时出现，与脑脊液-间质液动力学和脉络丛重塑的早期改变相一致，表明溶质负荷与清除之间存在间接失衡，可能促成认知网络破坏，同时认识到这些指标的非特异性。除了α-突触核蛋白病理外，共存的阿尔茨海默病相关蛋白病在伴有认知障碍的帕金森病患者中也很常见，特别是在痴呆患者中。然而，这些过程在当前研究中未被直接测量，其他机制——包括年龄相关的脑室增大或慢性神经炎症——也可能导致NCPV增大。

观察到的NCPV与ALPS指数之间的负相关可能提示脑脊液产生-清除动力学的更广泛改变。一个推测性模型是，增大的脉络丛增加脑脊液分泌，加上血管周围清除效率降低，可能升高颅内压，可能驱动进一步的脉络丛肥大。然而，这只是几种合理解释之一，此处的数据无法建立直接的因果通路。早期帕金森病中缺乏横断面差异但存在纵向预测关联，可能表明代偿机制——如替代清除通路的短暂上调——延迟了明显结构改变的表现，而预测效应随着这些机制随时间变得不足而出现。重要的是，鉴于影像指标的间接性，这些解释仍然是假设生成的。

在PPMI队列的多元模型中，NCPV和ALPS未能作为独立预测因子，这可能归因于分期组成、早期代偿机制和认知领域特异性。首先，在早期帕金森病中，类淋巴-脉络丛系统可能通过代偿性调节暂时维持认知功能，掩盖了横断面关联。其次，PPMI队列使用了多维认知评估，而NCPV和ALPS可能优先影响特定认知领域，可能稀释了它们在多元模型中的独立效应。然而，纵向分析显示，一旦代偿机制耗尽，NCPV和ALPS的预后意义变得越来越明显，反映了它们推定的分期依赖性预测价值。

纵向研究结果进一步支持了NCPV和ALPS在预后评估中的潜在价值。较低的基线ALPS可预测处理速度（SDMT）和视空间功能（BJLOT）的加速衰退，这可能与血管周围脑脊液-间质液交换效率降低有关。自主神经功能障碍在PD中常见，可能会削弱这些生理过程，导致脑实质内毒性蛋白（如α-突触核蛋白）的积累。更值得注意的是，NCPV的增大可预测记忆功能（HVLT）的下降以及认知转换风险的升高，这可能反映了脉络丛体积扩大的双重病理作用：（1）慢性炎症诱导的上皮增殖可能损害血-脑脊液屏障的选择性，使外周炎症介质浸润大脑；（2）肥大的脉络丛过度分泌脑脊液，而由于类淋巴清除功能受损，脑脊液积聚，导致脑室压力升高并触发代偿性结构重塑。综上所述，这些发现进一步提示，脑脊液淋巴循环功能障碍可能是PD认知衰退的驱动因素之一。

此研究有几个局限性。首先，自收集队列中的患者并非未用药。由于抗帕金森病药物可能影响白质微结构和脑脊液动力学，其对ALPS和NCPV测量的潜在影响不能完全排除。其次，由于成像分辨率，脉络丛分割仅限于侧脑室，可能忽略了第三和第四脑室的结构改变。虽然对比增强磁共振成像是脉络丛评估的金标准，但其侵入性限制了临床应用。未来需要采用高分辨率7T磁共振成像或先进序列的研究。第三，尽管topup/eddy校正和仿射对齐以及严格的感兴趣区/质量控制程序减轻了总体畸变，但考虑到脑室旁位置和小的感兴趣区大小，残余的配准错误和部分容积效应仍可能存在；此研究承认这是一个方法学局限性。第四，ALPS指数局限于侧脑室附近的特定投射和联络纤维区域，这种区域聚焦可能无法捕捉其他帕金森病相关区域（如基底节）的白质/血管周围改变。最后，ALPS和NCPV应被视为间接的、非特异性的影像相关指标，而非淋巴功能的直接测量。

总之，此研究表明，ALPS指数和NCPV——虽然不是淋巴功能的直接测量——可以作为与帕金森病认知下降风险相关的互补、非侵入性磁共振成像衍生特征。横断面差异在疾病更晚期的队列中更为明显，而在早期帕金森病的纵向分析中揭示了两个标志物的潜在预测价值。鉴于其间接性质和潜在的多因素影响，这些指标应被视为探索性标志物，有待通过整合更高分辨率成像、组织病理学相关性和液体生物标志物的多模式纵向研究进一步验证。