近日，二一五医院科教部李朋博士后、空军军医大学唐都医院放射诊断科尚宇轩为共同第一作者，西安交通大学第一附属医院张明教授、空军军医大学唐都医院放射诊断科王文教授为共同通讯作者，在国际期刊 《Communications Biology》（中科院1区，JCR-Q1，影响因子5.8）在线发表题为“White-matter functional network dysfunction associated with clinical phenotypes in patients with end-stage renal disease”的研究论文。该研究基于静息态功能磁共振成像（rs-fMRI），从白质功能网络视角系统揭示了终末期肾病（ESRD）患者广泛的网络功能异常及跨层级交互失衡，并发现这些异常与认知功能下降以及尿毒症毒素、钙磷代谢紊乱、贫血等ESRD相关临床因素密切相关，为理解ESRD相关认知障碍的神经机制及探索潜在神经影像标志物提供了新的研究依据。

值得一提的是，该研究在论文致谢中特别感谢了杭州脑海科技实验室（Hangzhou NaoHai Technology Laboratory），脑海科技科研平台为本研究提供了相关技术支持。此次研究围绕静息态fMRI白质功能信号开展深入分析，涉及白质功能网络构建、功能连接（FC）、功能协方差连接（FCC）、Granger因果分析（GCA）及机器学习等多层次分析方法。脑海科技长期围绕神经影像科研场景开展平台与技术研发，为脑影像数据处理、功能与结构分析、脑网络研究及多模态科研提供专业技术支持。

简要总结：

终末期肾病（ESRD）患者常伴认知功能下降，既往研究已发现广泛白质微结构损伤，但白质本身的功能网络是否异常，以及这些异常与认知和临床危险因素之间的关系仍不清楚。该研究纳入78例ESRD患者和50名健康对照，利用静息态fMRI识别出11个白质功能网络，并划分为浅层、中层和深层，结合功能连接（FC）、功能协方差连接（FCC）和Granger因果分析（GCA）从网络同步、灰白质关联模式和方向性交互三个维度评价白质功能异常。

结果显示，ESRD患者存在广泛FC和FCC降低，主要累及放射冠、中颞、额叶、中央前/后及深部白质网络，并伴随跨层级方向性交互失衡。异常白质网络与整体认知、记忆、视觉空间、注意和抑郁等表现相关，同时与贫血、尿毒症负荷、钙磷代谢异常及透析时间等ESRD特异性临床因素相关。基于白质网络指标的CBPM能够显著预测MoCA评分；机器学习中逻辑回归表现最佳，10折交叉验证准确率为74.22%，AUC为0.81。

该研究提示，ESRD相关认知障碍可能不仅源于白质微结构损伤，还涉及浅层—中层—深层白质功能网络之间的信息交互失衡。白质功能网络因此可能成为连接ESRD系统性临床风险与认知损害的候选神经影像标志物。

摘要：

背景： ESRD患者的脑白质对尿毒症毒素、钙磷代谢紊乱、肾性贫血以及透析相关血流动力学变化高度敏感。既往研究主要发现白质微结构损伤，但白质功能网络是否发生异常、这些异常是否与认知和ESRD特异性临床危险因素相关仍不清楚。

目的： 从白质功能网络角度系统刻画ESRD患者的脑网络异常，结合FC、FCC及GC三个互补指标评价白质网络间同步性、灰白质关联模式及方向性交互，并进一步分析异常白质网络与认知、临床危险因素之间的关系，以及其对MoCA评分和ESRD诊断分组的预测价值。

方法： 纳入78例维持性血液透析ESRD患者和50名健康对照。基于rs-fMRI对白质体素进行K-means聚类，得到11个白质功能网络并划分为浅层、中层和深层。分别计算FC、FCC及cGCA，组间比较控制年龄、性别、平均FD和网络间欧氏距离，并采用FDR和置换检验。进一步进行影像—临床相关、CBPM预测和6种机器学习分类，并通过更严格白质掩膜、LOOCV、时间降采样和MVGC等进行稳健性分析。

结果： ESRD患者存在广泛的FC和FCC降低，同时表现出跨层级方向性交互异常，主要表现为中层网络对浅层和深层网络的兴奋性时间预测作用减弱，以及部分浅层网络对中层网络的抑制性作用增强。异常主要涉及放射冠、中颞、额叶、中央前后及深部白质网络，并与认知下降、记忆和注意受损、抑郁症状以及肌酐、胱抑素C、血红蛋白、血细胞比容、钙磷代谢指标和透析时间等临床因素相关。CBPM能够显著预测个体MoCA评分；在6种机器学习模型中，逻辑回归表现最佳，10折交叉验证准确率为74.22%，AUC为0.81。

结论： ESRD患者存在广泛且具有层级特征的白质功能网络失衡，尿毒症毒素、贫血、钙磷代谢紊乱和透析相关因素可能参与这些异常，并进一步与认知表型联系。白质功能网络指标具有成为ESRD神经认知异常候选影像标志物的潜力，但尚需多中心、纵向及多模态研究验证。

1. 引言

终末期肾病是慢性肾脏病进展至最严重阶段后的临床状态，除肾功能严重受损及多系统并发症外，认知障碍也是这一患者群体中十分重要但容易被低估的问题。认知下降不仅影响患者的记忆、注意、执行和信息处理能力，还会直接削弱药物管理、饮食控制、透析依从性和日常自我管理，从而与长期生活质量甚至生存结局密切相关。因此，寻找ESRD相关认知功能障碍的脑机制及可量化神经影像标志具有明显的临床意义。

从脑组织脆弱性的角度看，白质是ESRD特别容易受到影响的区域。肾功能衰竭后，尿毒症毒素持续蓄积，钙磷代谢及甲状旁腺激素调控异常，促红细胞生成素不足导致肾性贫血，而维持性血液透析又会反复改变血容量、血压和脑灌注。这些因素均可能作用于脑白质。既往DTI和DKI研究已经发现ESRD患者存在广泛白质脱髓鞘和微结构破坏，异常可累及放射冠、胼胝体、上纵束、后纵束、皮质脊髓束等投射纤维、联合纤维和连合纤维。有研究还发现白质微结构损伤与认知障碍、运动异常以及血红蛋白水平有关；另一方面，血液透析又可能对部分工作记忆相关白质产生一定神经保护效应。这说明ESRD对白质的影响并非静态单向过程，而可能同时受到疾病负荷和治疗因素的共同塑造。

然而，既往研究重点基本停留在白质“结构是否损伤”。白质长期以来常被简单理解为连接不同灰质脑区的被动传导通路，传统fMRI研究也主要关注灰质神经元活动。随着对白质BOLD信号认识的深入，越来越多研究发现静息态白质同样存在可重复的低频BOLD波动，并具有空间上有组织的功能网络结构。任务fMRI研究也观察到白质信号能够随感觉、语言和运动任务发生系统性变化。Peer等通过无监督聚类证明，人脑白质中可以识别出相对稳定的内在功能网络，为利用rs-fMRI直接研究白质功能组织提供了方法学基础。

此后，白质功能网络方法开始应用于精神分裂症、皮层下血管性认知障碍、癫痫、帕金森病和双相障碍等疾病，并显示网络间白质功能连接异常能够提供传统灰质分析之外的信息。对于ESRD而言，这一思路尤其具有意义，因为白质本身就是疾病高度易感的组织。但此前尚不清楚：ESRD患者白质BOLD网络是否存在系统性功能障碍；如果存在，其异常是局限在个别网络，还是表现为浅层、中层和深层之间更广泛的层级失衡；这些改变又是否与认知下降以及尿毒症、贫血、钙磷代谢紊乱和透析等临床因素有关。

为了回答这些问题，该研究没有只采用单--FC指标，而是同时引入FC、FCC和GCA三个互补维度。传统FC直接计算两个白质网络平均BOLD时间序列的Pearson相关，用来反映两网络活动在时间上的同步程度。FCC则采用“相关的相关”思想：先计算每个白质网络与96个灰质区域之间的连接模式，再比较两个白质网络各自的灰质连接指纹是否相似。因此，FCC描述的并不是两个白质网络自身BOLD时间序列的简单同步，而是两个白质网络在整个灰质系统中的功能关联模式是否协同。GCA进一步加入时间先后信息，尝试评价一个网络过去的活动对另一个网络当前活动的统计预测作用，从而从方向性角度描述白质网络交互。

研究进一步把影像发现推进到个体预测层面。一方面采用CBPM，将个体化FC、FCC和GC指标用于预测MoCA评分，以判断白质网络特征是否包含与认知差异有关的信息；另一方面使用KNN、逻辑回归、支持向量机、AdaBoost、Categorical Naive Bayes和随机森林6种算法，评价白质网络指标区分ESRD患者和健康对照的能力。

该研究提出两个主要假设：ESRD患者存在FC、FCC和GC所反映的白质功能网络异常；这些异常与认知障碍以及尿毒症毒素负荷、钙磷稳态异常和贫血等ESRD特异性危险因素相关。真正需要关注的并不是某一条连接能否单独解释认知下降，而是ESRD是否存在一个以白质层级网络交互失衡为核心的系统性脑功能表型。

2. 方法

2.1研究对象

研究于2020年7月至2024年6月开展，最终纳入78例右利手ESRD患者，其中男性53例、女性25例，平均年龄35±10.18岁，均接受维持性血液透析且透析时间超过3个月。健康对照共50例，男性38例、女性12例，平均年龄35±8.56岁，并在人口学特征上与患者组匹配。

患者排除年龄低于18岁或高于60岁，以及存在脑出血、头部外伤、肿瘤、卒中或脑软化等脑部病变；精神或神经退行性疾病；糖尿病肾病或狼疮性肾炎；乙肝、丙肝、梅毒或获得性免疫缺陷综合征；吸烟、酒精或药物滥用；影响神经心理评估的视觉或听觉障碍；幽闭恐惧或MRI禁忌等情况。最初筛查106例年龄≥18岁的ESRD患者，其中9例根据肾脏科医师建议未进入后续招募，12例因排除标准被排除，85例接受参与邀请，2例未提供知情同意，83例正式入组；MRI阶段又有5例因头动过大被排除，最终形成78例患者样本。

2.2 临床特征和神经心理评估

78例患者中，原发肾病包括系膜增生性肾小球肾炎58例、IgA肾病12例和膜性肾病8例。所有患者每周接受3次维持性血液透析，每次约4小时，平均Kt/V大于1.268。

为尽量降低透析即时生理变化对认知和血液指标的影响，神经心理测试及抽血安排在透析前一天完成。认知评价包括华山版听觉词语学习测验（AVLT-H），评价即时、短期和长期记忆；蒙特利尔认知评估（MoCA），评价整体认知、视觉空间、注意、定向、语言、抽象和执行功能；Trail-Making Test（TMT），主要反映视觉注意和处理速度。情绪采用BDI和BAI评价抑郁及焦虑。

临床指标重点围绕ESRD相关脑损伤的几个潜在机制，包括肾功能及尿毒症毒素相关指标、血红蛋白和血细胞比容、钙、磷、甲状旁腺激素以及透析时间等。

2.3 MRI采集

使用GE Discovery MR750 3.0 T扫描仪及8通道头线圈完成。所有受试者接受T1-FLAIR、高分辨率T1结构像及rs-fMRI。

rs-fMRI采用EPI序列，TE/TR=50/2000 ms，矩阵64×64，翻转角90°，FOV=240×240 mm²，层厚4 mm，无层间隙，共45层，体素大小3.75×3.75×4 mm³，每次扫描6分10秒，共185个时间点。

高分辨率T1采用三维序列，TE/TR=3.2/8.2 ms，翻转角15°，矩阵256×256，层厚1 mm、无间隙，共140层。

2.4 影像预处理

T1图像使用SPM12 New Segment分割为灰质、白质和脑脊液，并归一化至MNI空间。rs-fMRI使用DPARSF Advanced Edition 5.4、SPM12及自定义MATLAB程序处理。首先去除前10个时间点，随后进行时间层校正、头动校正以及功能像与结构像配准。平移超过3 mm或旋转超过3°者被排除，因此5名ESRD患者因过度头动未进入最终分析。随后进行线性去趋势，并回归Friston-24头动参数以及平均全局CSF信号。研究还进行了FD＞0.5mm的去除，高头动时间点作为独立回归量并从后续白质网络指标计算中排除。平均约5%的时间点被剔除。FC和FCC使用0.01–0.15 Hz带通滤波，而GCA不进行带通滤波，以避免滤波改变原始时间先后关系。为降低灰质或脑脊液信号污染，白质及灰质分别在各自组织掩膜内进行4 mm FWHM平滑，白质功能像最终标准化并重采样为3×3×3 mm³。

2.5 白质功能网络构建

首先根据T1分割结果构建组水平白质掩膜，主分析要求某个体素在超过60%的受试者中被判定为白质。丘脑、尾状核、壳核、苍白球和伏隔核等深部灰质结构通过Harvard-Oxford图谱排除，从而尽可能避免把深部灰质误认为白质功能网络。

最终白质掩膜包含17,064个体素。为了减少计算量，采用交替网格方式降采样到4,245个节点。每位受试者计算白质体素之间的Pearson相关矩阵，然后对个体矩阵求平均形成组水平相关矩阵。

K-means聚类测试K=2–22，并采用4折交叉验证计算不同聚类数的Dice系数。结果显示K=11在保持较细网络划分的同时仍具有较高稳定性，因此确定11个白质功能网络。

图 S2 不同K值下的聚类稳定性，K=11

图 2 11个白质功能网络

2.6 FC、FCC和cGCA

FC计算11个白质网络平均BOLD时间序列之间的Pearson相关，并进行Fisher z转换，得到对称的11×11 FC矩阵。

FCC使用96个Harvard-Oxford灰质区域作为参照。首先计算每个白质网络与96个灰质区域的相关，因此每个白质网络都具有一个“灰质连接指纹”；随后再比较任意两个白质网络连接指纹的相关性，形成11×11 FCC矩阵。FCC可以理解为：两个白质网络是否以相似方式与整个灰质系统进行功能联系。

cGCA用于评价方向性时间预测关系。为降低不同区域血流动力学延迟对时序关系的影响，先采用rsHRF工具箱进行HRF估计和反卷积，再使用RESTplus计算网络间GC。正回归系数在文中定义为“兴奋性影响”，负回归系数定义为“抑制性影响”。

2.7 统计分析、临床相关和预测

FC和FCC的组间比较采用双样本t检验，控制年龄、性别、平均FD_Power及两个网络之间的欧氏距离，FDR校正P<0.05，并进行5000次置换检验。

GC方面，组内有效连接通过单样本t检验识别；组间方向性连接通过双样本t检验比较，同样控制年龄、性别、平均FD和空间距离并进行FDR及置换检验。此外计算浅、中、深三层网络的输入和输出强度。

影像—临床相关采用Pearson或Spearman分析，并进行FDR校正。研究原计划进一步进行中介分析，但先检验“临床指标—网络指标—认知评分”三者之间是否满足中介效应的基础关联条件；由于前提并未满足，因此没有强行继续中介检验。这一点在方法学上值得肯定。

CBPM以全部个体FC、FCC和GC指标预测MoCA，采用嵌套10折交叉验证及LOOCV，并进行1000次置换检验。

疾病分类使用KNN、逻辑回归、SVM、AdaBoost、Categorical Naive Bayes和随机森林。所有128人的原始FC/FCC/GC指标作为初始特征，特征筛选仅在每一个训练折内部完成，测试折在特征选择和参数优化过程中保持完全不可见，从而减少信息泄漏和循环分析。分类模型再通过5000次标签置换评价性能是否高于随机水平。

图 1 研究整体流程图

3. 结果

3.1 人口学和神经心理结果

ESRD患者与健康对照在年龄、性别和受教育程度方面没有显著差异，因此后续观察到的认知差异并不能简单归因于这些基本人口学因素。

与健康对照相比，ESRD患者在多个认知维度表现明显更差，包括MoCA总分、视觉空间、语言、命名、延迟记忆和抽象能力，以及AVLT-H即时回忆、短时回忆、长时回忆和再认成绩；TMT表现也显著异常。同时患者的焦虑和抑郁评分更高。

这些结果首先建立了影像分析所对应的临床基础：样本中的ESRD患者确实表现出广泛认知和情绪异常，而不是只存在无症状影像学改变。

3.2 白质功能网络的组间异常

K-means最终识别出11个白质功能网络，并呈现浅层、中层和深层相互交错的组织方式。

ESRD患者11个网络之间的FC出现广泛下降，涉及放射冠、额叶、中央前/后、中颞、枕叶、眶额、小脑、额顶以及深部白质网络。补充表S2显示，不少连接达到中到大效应量。例如放射冠—中颞FC的t值约−6.06、Cohen’s d约−1.08；额叶—中颞、额叶—小脑、放射冠—额叶以及多条深层连接也呈现较大的负向效应。这说明ESRD的白质网络功能障碍并不是由一两条边驱动，而具有相当广泛的网络分布。

FCC结果整体方向与FC一致，同样表现为大范围下降，尤其集中在放射冠、中颞、额叶及深层网络之间。但FCC并非全部降低：中颞—枕叶以及小脑—枕叶FCC出现局部升高。因此更准确的表述应是“广泛功能协同减弱伴局部重组”，而不是简单称为全脑白质功能降低。

图 3 FC和FCC组间差异

3.3 白质网络的方向性交互和层级失衡

正常情况下，中层和深层白质网络表现出较强的方向性交互，提示这两个层级可能在白质网络的信息整合与传递中发挥重要作用。相比健康对照，ESRD患者的整体有效连接模式明显减弱。

组间比较显示，ESRD患者多条兴奋性方向性交互显著降低，主要包括放射冠对额叶网络、放射冠对小脑网络、放射冠对深层网络、额叶网络对小脑网络以及深层网络内部的方向性作用减弱。与此同时，枕叶网络对放射冠网络的抑制性方向性交互显著增强。

从层级组织来看，ESRD患者由中层网络向浅层网络以及由中层网络向深层网络的正向信息预测作用均减弱，而由浅层网络向中层网络的负向预测作用增强，提示正常白质层级间的信息传递平衡发生改变。此外，中层白质网络的总输出强度显著降低，健康对照组为4.46±1.92，ESRD组为2.41±2.09（t=−2.276，P=0.035），进一步提示中层白质网络的信息输出能力受损。

图 S3 白质功能网络组内GC模式及组间方向性差异

3.4 白质网络异常与认知及临床指标的关系

FC结果首先显示，认知损害越明显，多条网络FC越弱。短期和长期记忆与放射冠—额叶FC呈正相关；TMT表现与中颞—深层和放射冠—额叶等连接有关；记忆指标还与额叶—深层、小脑—深层等网络相关。

从临床危险因素看，较低血细胞比容与放射冠—中颞、中央前/后—深层及小脑—枕叶FC减弱相关；较高胱抑素C与放射冠—额顶连接异常相关；透析时间越长，中颞—眶额FC越弱。

图 S4 FC异常与认知和临床指标相关

FCC与临床表型的联系更加广泛。短期和长期记忆以及抑郁与额叶—中颞、中颞—额顶、放射冠—深层、额叶—深层及中颞—深层FCC相关。

贫血相关指标同样表现突出：血红蛋白和血细胞比容越低，放射冠—中颞、中央前/后—小脑及小脑—枕叶等FCC越弱。

尿毒症和矿物质代谢指标也与FCC异常相关。肌酐增高与中颞—深层等网络协变降低相关；钙、磷和甲状旁腺激素异常与中央前/后—小脑、放射冠—深层以及其他深层网络FCC异常相关。

图 S5 FCC异常与认知和临床指标相关

方向性GC同样与临床及神经心理表型存在显著关联。视觉空间能力越差，放射冠网络对深层网络的正向预测作用越弱；抑郁症状越严重，枕叶网络对放射冠网络的负向预测作用越强。此外，胱抑素C水平越高，放射冠网络对深层网络以及深层网络内部的兴奋性方向性交互越弱，提示肾功能损害程度可能与中深层白质网络之间方向性信息传递受损有关。

图 S6 GC异常与认知和临床指标相关

这些相关结果的整体意义不是证明某一个生化指标直接导致某一条脑连接异常，而是说明白质功能网络失衡与ESRD典型的系统性危险因素具有一致的临床对应关系。

3.5 CBPM对个体MoCA评分的预测

基于个体化FC、FCC和GC指标构建的CBPM能够显著预测ESRD患者的MoCA评分。10折交叉验证结果显示，无论使用正向特征、负向特征还是二者联合建模，模型预测值与实际MoCA评分之间均存在显著正相关，其中联合模型的预测表现最好，相关系数为0.30（P=0.001，置换P=0.001）；正向模型和负向模型的相关系数分别为0.29和0.20。进一步采用留一法交叉验证后，结果仍保持一致，联合模型相关系数同样达到0.30，正向和负向模型分别为0.27和0.20，且均通过1000次置换检验。由此说明，白质功能网络的个体差异能够提供与整体认知水平相关的信息，但预测效应量仍属于中等偏低水平，因此更适合被理解为具有一定认知预测潜力，而不是已经达到高精度个体预测。

图 4 10折交叉验证下CBPM对MoCA评分的预测结果

图 S7 LOOCV下CBPM对MoCA评分的预测及置换检验

3.6 白质功能网络特征的机器学习分类结果

为进一步评价白质功能网络异常对ESRD与健康对照的区分能力，研究同时比较了K近邻、逻辑回归、支持向量机、AdaBoost、Categorical Naive Bayes和随机森林6种分类模型。所有FC、FCC和GC指标均作为初始特征输入，并且特征筛选仅在每个训练折内部完成，未预先根据全体样本的组间差异筛选特征，从而减少数据泄漏和循环分析风险。10折交叉验证结果显示，逻辑回归的综合判别表现最佳，准确率为74.22%，敏感度为67.95%，特异度为84.00%，精确率为86.89%，AUC为0.81。随机森林的总体准确率略低，为72.66%，但敏感度达到80.77%，说明不同算法在病例识别能力和整体判别性能之间存在一定差异。

逻辑回归中贡献较高的特征主要集中在枕叶—深层、中颞—枕叶、放射冠—中颞以及放射冠—额叶等白质网络连接，其中既包含FC，也包含FCC指标。这些重要特征与前述组间差异和临床相关分析中反复出现的核心网络较为一致，再次突出放射冠、中颞和深部白质网络在ESRD脑功能异常中的重要作用。5000次标签置换检验进一步用于验证分类性能是否显著高于随机水平。

图 5  6种机器学习模型的ROC曲线、逻辑回归重要特征及置换检验

3.7 稳健性和敏感性分析

首先，将组水平白质掩膜由主分析的>60%提高到>70%和>80%，FC和FCC主要异常模式仍然保持一致。

图 S9 70%和80%白质掩膜下FC/FCC结果

患者男女之间的白质FC/FCC未发现显著差异，不同ESRD原发病因之间也没有明显网络连接差异。

头动方面，ESRD和HC的平均FD_Power及最大FD_Power均无显著差异。

图 S10 两组平均FD_Power

图 S11 两组最大FD_Power

分类模型进一步采用LOOCV验证。逻辑回归LOOCV准确率77.34%，AUC 0.82，与10折交叉验证的74.22%和0.81高度接近；随机森林LOOCV准确率同样达到77.34%。

图 S12 LOOCV机器学习分类结果

图 S13 LOOCV下其他分类模型置换检验

GC结果的敏感性分析显示，在不同时间降采样条件下，大多数核心方向性交互模式仍能够重复出现，说明主要GC结果对时间分辨率变化具有一定稳定性。相比之下，中层白质网络的总输出强度在部分降采样条件下仍达到统计学显著，但在TR=6 s条件下未能保持显著，因此该整体层级指标的稳健性相对弱于那些在不同时间分辨率下反复出现的具体方向性连接。

此外，采用独立的MVGC工具箱重新计算后，主要方向性交互异常再次得到验证，包括放射冠网络对额叶网络、放射冠网络对小脑网络、放射冠网络对深层网络、额叶网络对小脑网络以及深层网络内部的方向性作用减弱，同时枕叶网络对放射冠网络的抑制性方向性交互增强。MVGC分析中，中层白质网络的总输出强度也显著降低。总体而言，具体GC连接在时间降采样和跨工具分析中表现出较好的一致性，而中层网络总输出强度的稳定性相对有限。

4. 讨论

4.1 ESRD的白质异常不只是微结构损伤，而是功能网络整体失衡

该研究最重要的推进，是把ESRD白质研究从“纤维束结构受损”推进到“白质网络如何进行功能性交互”。既往DTI已经反复报告放射冠、胼胝体、上纵束、皮质脊髓束等白质损伤，但结构异常本身不能说明不同白质系统当前如何协同工作。

FC和FCC同时大范围下降表明，ESRD患者不仅部分纤维束组织完整性下降，白质网络之间的时间同步和灰质连接指纹也发生了广泛失配。因此可以把ESRD脑白质异常理解为一个“结构易损基础上的功能网络解整合”过程。

4.2 放射冠可能是白质功能失衡中的关键中层枢纽

放射冠网络在多项分析中反复出现。ESRD患者中，放射冠与额叶、中颞、额顶及深部白质网络之间均存在明显的FC或FCC异常，同时还参与多条方向性交互改变，并与认知及临床指标存在相关。这种跨分析方法的一致性提示，放射冠可能是ESRD白质功能网络受损的重要节点之一。

从解剖功能上看，放射冠由大量连接大脑皮层与丘脑、基底节及脑干的投射纤维组成，是感觉信息上行传递以及运动、认知和执行控制信息下行传递的重要通路。因此，放射冠异常可能同时影响感觉运动功能和高级认知过程。

在该研究建立的三层白质网络结构中，放射冠被划分为中层网络。ESRD患者表现为中层网络对浅层和深层网络的正向时间预测作用减弱，同时中层网络整体输出强度下降。这提示放射冠相关异常可能不仅代表某些局部连接受损，还可能反映中层白质网络作为不同层级之间信息中转枢纽的功能减弱。

4.3 中颞和深部白质网络与认知表型密切相关

除放射冠外，中颞和深部白质网络也是该研究中反复出现的核心异常网络。组间比较、临床相关和机器学习分析均显示，这些网络及其相关连接在ESRD患者中具有较为突出的变化。

深部白质网络主要涉及后丘脑辐射、内囊以及纵向联合纤维等重要传导通路。既往ESRD影像研究已经发现这些深部纤维束存在微结构损伤，而本研究进一步从功能角度发现深部网络与放射冠、中颞、额叶及其他白质网络之间的交互也出现异常。由于深部白质血供相对脆弱，对慢性低灌注和低氧状态较为敏感，这可能使其成为ESRD脑损伤的重要易感区域。

中颞白质网络则包含颞叶相关纤维及钩束等结构，与记忆和高级认知功能关系密切。研究发现，中颞网络与放射冠、深部及眶额网络之间的连接异常不仅与认知和临床指标相关，同时也是机器学习分类中的重要特征。因此，中颞相关认知系统与中层、深层白质传导通路之间的功能失配，可能是ESRD认知功能下降的重要组成部分。

4.4 白质三层组织揭示ESRD的跨层级功能异常

正常情况下，浅层白质更靠近皮层，与灰质功能网络具有较强的功能联系；中层和深层白质则更多承担长距离信息整合和不同纤维系统之间的传递。健康对照中，中层和深层网络表现出相对较强且稳定的方向性交互，提示二者可能在白质功能组织中承担重要的信息整合作用。

ESRD患者的这种层级组织出现明显改变，主要表现为中层网络对浅层和深层网络的正向时间预测作用减弱，而浅层网络对中层网络的负向预测作用增强。同时，中层网络的整体输出强度也有所下降。由此可见，ESRD的白质功能异常并非简单表现为所有连接普遍减弱，而更可能涉及不同白质层级之间正常输入与输出平衡的破坏。

这种跨层级失衡可能削弱皮层相关信息通过中层白质向深部通路传递的效率，同时影响深部网络与高级认知系统之间的协调。不过，GC结果需要谨慎理解。fMRI中的时间先后关系不仅受到神经活动影响，也受到区域血流动力学反应差异的影响，因此文中所谓“兴奋性”和“抑制性”主要是对方向性统计关系的描述，不能直接等同于神经元或突触水平的兴奋与抑制。

4.5 肾性贫血可能与白质网络功能受损有关

贫血是ESRD患者常见的系统性并发症。随着肾功能下降，促红细胞生成素不足以及铁代谢、炎症和营养状态异常均可能导致血红蛋白和血细胞比容下降，从而降低脑组织的氧输送能力。

该研究发现，血红蛋白和血细胞比容较低与多条白质网络FC和FCC减弱有关，其中涉及放射冠与中颞网络、中央前后区域相关白质网络、小脑及枕叶网络等。 由于白质尤其是深部白质对长期低灌注和慢性低氧较为敏感，这些结果提示肾性贫血可能是ESRD白质功能网络异常的重要临床相关因素。

从机制上看，可以推测慢性脑供氧不足可能加重髓鞘和轴突功能异常，并进一步影响网络间的信息传递和认知功能。但由于该研究属于横断面相关分析，目前只能说明贫血程度与白质网络异常存在联系，尚不能证明纠正贫血能够直接恢复相应功能连接。

4.6 钙磷代谢紊乱和甲状旁腺激素异常可能参与白质功能改变

ESRD患者常伴有钙磷稳态失衡和继发性甲状旁腺功能异常。钙离子稳态以及甲状旁腺激素变化可能影响神经细胞功能、突触可塑性及脑内信息传递，因此矿物质代谢异常也可能参与ESRD相关神经系统损害。

该研究发现，钙、磷和甲状旁腺激素水平与多条白质FCC异常存在显著关系，涉及中央前后相关网络与小脑网络、放射冠与深部网络以及多个深层白质网络之间的功能协变。 这些结果从白质功能网络层面为矿物质代谢异常可能参与ESRD脑功能改变提供了支持。

不过，钙、磷和甲状旁腺激素之间本身存在较强的生理联系，而且这些指标同时受到肾功能严重程度和治疗状态影响，因此不宜将每一项相关关系分别解释为独立的病理机制。

4.7 尿毒症负荷和肾功能损害与深层白质网络异常相关

研究还发现，肌酐和胱抑素C等反映肾功能及尿毒症负荷的指标与多项白质网络异常相关。较高的胱抑素C水平与放射冠对深层网络以及深层网络内部的正向时间预测作用减弱有关；肌酐升高则与多条FCC减弱相关，其中包括中颞和深部白质网络之间的功能协变。

这些发现提示，随着肾功能损害和尿毒症负荷加重，中层及深层白质网络的功能异常可能同步加重。但肌酐和胱抑素C只能代表部分肾功能和尿毒症状态，并不能覆盖全部具有潜在神经毒性的尿毒症物质。因此，目前更适合将这些结果表述为白质网络异常与尿毒症负荷相关，而不能据此确定某一种具体毒素直接造成脑网络损伤。

4.8 长期透析可能与白质网络功能改变有关

血液透析是ESRD患者维持生命的重要治疗方式，但长期反复透析同时伴随着血容量、血压和脑灌注状态的周期性变化，部分患者还可能发生透析过程中低血压，因此长期治疗过程可能对脑白质产生复杂影响。

研究发现，透析时间越长，中颞网络与眶额网络之间的FC越弱。 由于深部及中层白质对低灌注和缺氧相对敏感，这一结果与长期血流动力学波动可能参与白质功能损伤的解释具有一定一致性。

但透析时间同时与疾病持续时间、累计尿毒症暴露以及其他临床因素密切相关，因此不能简单将这一相关关系解释为透析本身造成脑连接下降。未来需要结合纵向随访、透析前后重复扫描以及血压和脑灌注监测，进一步区分透析治疗的潜在神经保护作用与长期血流动力学负担。

4.9 白质功能网络的潜在个体判别价值

基于FC、FCC和GC指标构建的机器学习模型能够在一定程度上区分ESRD患者与健康对照。其中逻辑回归在10折交叉验证中的准确率为74.22%，AUC为0.81；在LOOCV分析中，准确率为77.34%，AUC为0.82，两种交叉验证方式获得了较为接近的结果。

值得注意的是，具有较高判别贡献的特征主要集中在枕叶与深部网络、中颞与枕叶网络、放射冠与中颞网络以及放射冠与额叶网络之间。这些网络与前面的组间差异和临床相关结果存在较好的对应，再次提示放射冠、中颞及深部白质网络可能构成ESRD较为重要的功能异常系统。

该研究在机器学习流程上还特别注意避免信息泄漏。全部FC、FCC和GC指标作为初始特征输入，特征筛选仅在每一个训练折内部完成，而不是先利用全体样本筛选显著组间差异后再进行分类，这提高了模型性能评估的可信度。

5. 研究局限性与未来方向

该研究仍存在一定局限。首先，横断面设计无法确定ESRD、白质功能网络异常与认知损害之间的因果关系；部分药物、社会经济因素、衰弱和疲劳等潜在影响因素也未得到充分控制。其次，研究为单中心、小样本设计，仅纳入右利手受试者，CBPM和机器学习结果仍缺乏独立外部验证。临床指标主要集中于常规肾功能和代谢指标，部分具有潜在神经毒性的尿毒症毒素以及扫描期间的血压变化未被纳入。

此外，白质BOLD信号的生理来源仍存在一定不确定性，可能同时受到神经活动和血流动力学因素影响；GC结果也受HRF差异和时间分辨率限制，因此只能解释为探索性的方向性时间关联，而不能直接代表神经生物学因果关系。未来应开展更大样本、多中心和纵向研究，并结合扩散MRI、ASL、MRS或PET等多模态影像，对白质功能网络异常及其认知预测价值进行进一步验证。

6. 结论

该研究从白质功能网络层面揭示了ESRD患者广泛而具有层级特征的脑功能异常。ESRD患者不仅表现为白质网络间FC和FCC普遍减弱，还存在中层和深层网络方向性交互失衡，这些异常主要涉及放射冠、中颞、额叶、中央前后及深部白质网络，并与认知障碍、尿毒症负荷、贫血及钙磷代谢异常等临床表型密切相关。

进一步的CBPM和机器学习分析表明，白质功能网络指标能够在一定程度上预测个体认知水平，并具有区分ESRD患者与健康对照的潜在价值。总体而言，这些结果提示，ESRD相关认知损害可能与白质网络内部及不同层级之间的信息交互失衡密切相关，白质功能网络有望成为连接系统性疾病负荷与脑认知异常的候选神经影像表型，但其临床应用价值仍需在更大样本、多中心及纵向研究中进一步验证。

精读分享

研究背景

ESRD患者常伴认知障碍，脑白质又是尿毒症毒素、贫血、钙磷代谢紊乱和透析相关血流动力学变化的高易感组织。既往DTI主要发现白质微结构损伤，但无法回答白质本身是否存在功能网络失衡，以及这种异常能否解释认知和临床表型。随着rs-fMRI对白质BOLD信号及功能网络的研究逐渐成熟，直接分析白质网络交互为理解ESRD脑损伤提供了新的角度。

研究目的

构建ESRD患者白质功能网络，从FC、FCC和GC三个维度评价网络间同步性、灰白质功能关联模式和方向性交互；进一步明确这些异常与认知障碍、尿毒症负荷、贫血、钙磷代谢紊乱和透析因素的关系，并评价白质网络指标对个体MoCA评分及ESRD/HC分组的预测能力。

研究方法

纳入78例维持性血液透析ESRD患者和50名健康对照，基于rs-fMRI对白质体素进行K-means聚类，确定11个稳定网络，并划分为浅层、中层和深层。分别计算FC、FCC和cGCA；组间比较控制年龄、性别、平均头动和网络间距离并进行FDR及置换校正。进一步进行影像—临床相关、CBPM认知预测和6种机器学习分类，并利用更严格白质掩膜、LOOCV、时间降采样及MVGC进行敏感性验证。

研究结果

ESRD患者11个白质功能网络之间表现出广泛的FC和FCC降低，其中放射冠、中颞、额叶、中央前后及深层网络受累最为突出，同时伴有少量局部FCC增强。方向性分析进一步显示，中层网络对浅层和深层网络的正向时间预测作用减弱，而浅层网络对中层网络的负向预测作用增强，同时中层网络的整体输出强度下降。上述白质功能网络异常与整体认知、记忆、视觉空间、注意及抑郁等神经心理表现相关，并与肌酐、胱抑素C、血红蛋白、血细胞比容、钙、磷、甲状旁腺激素及透析时间等临床指标存在显著关联。CBPM分析显示，综合白质网络特征能够显著预测MoCA评分，10折交叉验证下预测值与实际评分的相关系数为0.30；机器学习分类中，逻辑回归模型在10折交叉验证中的准确率为74.22%，AUC为0.81，在LOOCV中分别达到77.34%和0.82。

研究结论

ESRD相关认知障碍可能不仅源于局部白质微结构损伤，还涉及浅层—中层—深层白质功能网络之间更广泛的信息交互失衡。放射冠、中颞和深部白质可能构成关键易损网络。ESRD特异性危险因素与这些网络功能异常相联系，提示白质功能网络有潜力成为连接系统性肾病负荷与脑认知表型的候选神经影像指标。

研究局限性和未来方向

横断面、单中心和较小样本限制了因果和泛化推断；药物、社会经济状况、疲劳衰弱、非常规尿毒症毒素和扫描中血压等因素控制不足；WM BOLD的神经与血管来源仍存在争议，GC不能解释为真实神经因果，且较低空间和时间分辨率带来部分容积和方向性偏差。未来需要多中心纵向样本、更完整临床与血流动力学采集、独立机器学习验证，并将白质功能网络与扩散结构连接、灌注、代谢及其他多模态影像整合。

解读 | 李佳骏

参考文献：

Li P, Shang Y-X, Zhang J, et al. White-matter functional network dysfunction associated with clinical phenotypes in patients with end-stage renal disease. Communications Biology. 2026; doi: 10.1038/s42003-026-10752-5.