简要总结

该研究围绕慢性疼痛患者的自发性疼痛体验，提出了一种基于功能磁共振成像（fMRI）与机器学习的个体化脑解码方法。研究在扫描过程中同步采集被试的疼痛主观评分，并利用全脑体素水平的活动信号建立大脑活动与疼痛强度之间的预测模型。不同于传统依赖群体平均的分析策略，该研究强调在个体内部建模，通过交叉验证评估模型对同一被试疼痛波动的预测能力。结果表明，该方法能够较准确地解码个体自发性疼痛变化，且预测性能优于群体模型。同时，不同个体之间的脑-疼痛映射模式存在显著差异，提示疼痛的神经表征具有高度个体特异性。研究还发现，尽管部分经典疼痛相关脑区在多个个体中被重复识别，但其具体作用模式并不一致。总体而言，该研究为慢性疼痛的客观评估提供了新的技术路径，强调了个体化分析在疼痛神经机制研究中的重要价值，但仍需更大样本和纵向数据进一步验证其稳定性与临床应用潜力。

摘要：自发性疼痛是慢性疼痛疾病的一个标志，但由于缺乏客观的生物标志物，其评估仍然受到限制。在这里，我们使用从两个慢性疼痛患者半年多时间收集的精确功能磁共振成像数据来开发自发性疼痛的个性化大脑解码模型。个性化解码模型准确地跟踪了每次run、session和分钟内自发疼痛强度的波动（参与者1：预测-结果相关性，r=0.40-0.61；参与者2：r=0.51-0.65），并有效地区分中位二分法的高疼痛状态与低疼痛状态（参与者1：曲线下面积=0.71-0.87；参与者2：曲线下面积=0.76–0.93)。模型性能随着训练数据的增加而提高，而传统的数据量无法实现显著的预测准确性。此外，每个模型都依赖于个体独特的大脑特征，并且不能在参与者之间推广。这项研究表明功能性磁共振成像可以评估自发性疼痛，强调需要针对患者的精确方法。

1. 引言

慢性疼痛是最普遍的医疗保健问题之一，也是导致残疾的主要原因。它的特点是存在自发性疼痛，这种疼痛在没有明显的有害刺激的情况下发生，并且在多个时间尺度上波动。目前对慢性疼痛的临床评估很大程度上依赖于自我报告的强度评级，这种测量既不完全可靠，也不提供有关潜在神经生理机制的信息。

基于大脑特征的疼痛生物标志物可以通过提供有关疼痛的额外信息来补充自我报告的测量结果，从而提供多元化的疼痛评估方法。这些生物标志物还可以提高我们对疼痛神经机制的理解，并为更有效的诊断和治疗提供基础。迄今为止，还没有基于大脑的生物标志物显示出作为主观疼痛报告替代品的临床潜力。尽管一些神经影像学研究发现了跟踪健康参与者自我报告的刺激诱发疼痛强度等级的大脑模式，但它们对临床人群中无刺激自发疼痛的普遍性仍不清楚。此外，临床上有用的替代终点应该理想地捕获个体内疼痛的时间波动，而无需通过预测在单个时间点测量的疼痛严重程度的横断面研究来解决。

个性化大脑解码可能有望解决这一未满足的需求。这种方法涉及对个体进行密集的纵向采样，以开发精确的、针对个人的大脑标记，为直接追踪个体内部自发疼痛的变化提供了独特的机会。重要的是，个性化大脑解码利用个体的密集采样数据，同时考虑大脑表征中个体间的异质性，从而可能增强预测能力。这种方法在肢体运动、言语和抑郁等领域显示出了有希望的结果。然而，开发自发性疼痛的个性化生物标志物的进展仍然有限。

所有现有模型的主要目标是区分自发疼痛的简化二元状态（即高与低），并且未能成功预测连续的自我报告疼痛评级，从而限制了它们的临床应用，其中对疼痛逐渐变化的敏感性至关重要。此外，以前的个性化解码模型依赖于来自有限数量的大脑区域的颅内神经记录，这对于解码疼痛来说可能不是最佳的，因为疼痛涉及分布式大脑网络。相比之下，功能磁共振成像（fMRI）提供了具有合理时空分辨率的全脑测量，并在识别与自我报告的自发性疼痛相关的分布式大脑模式方面显示出了前景。此外，功能磁共振成像是非侵入性的，使得更广泛的慢性疼痛患者可以使用它。因此，功能磁共振成像比需要手术植入的颅内记录具有优势。

在这里，我们研究了基于功能磁共振成像的个性化大脑解码模型是否可以预测自发疼痛强度的波动。为此，我们对慢性疼痛患者进行了一项为期半年多的深入纵向研究，反复测量自我报告的疼痛和全脑活动。通过利用这些密集采样的数据，我们的目标是开发精确的、针对个人的模型，能够跟踪自发疼痛的每时每刻的变化。

2. 结果

自发性疼痛强度的大脑解码

我们检查了一系列患有纤维肌痛的患者（n=3，其中两名纳入最终分析），纤维肌痛是一种普遍存在的慢性疼痛状况，其特征是广泛的自发性疼痛。为了实现对个体大脑活动的广泛采样，参与者在不同日期的多个会话中进行纵向功能磁共振成像扫描（图1a）。三名注册参与者中的两名完成了超过必需的15节课程（参与者1：23节课；参与者2：28节课），并且是本研究的重点（参与者3的结果参见补充图1）。每个疗程由3次10分钟的fMRI运行组成，在此期间，参与者提供了自发疼痛的连续自我报告（图1b；所有运行和疗程的连续疼痛评级请参见补充图2）。在第二次跑步之前，进行了个性化的操作，以引起自然但可忍受的疼痛波动（参与者1：肌肉收紧；参与者2：直腿抬高；补充方法）。

图1 研究概述

a，参与者接受了纵向、多次功能磁共振成像扫描。每个session由3次10分钟的run组成。b，参与者在扫描仪中提供了自发疼痛强度评级的连续自我报告。左：评级说明和量表。右：疼痛报告轨迹示例。c，大脑功能连接模式的时间变化被估计为边缘时间序列，代表每对大脑区域之间功能磁共振成像信号的时刻共波动。d，训练机器学习模型以根据相应的大脑连接模式预测自发疼痛报告。生成的模型在未用于训练的单独数据集上进行了测试。e，每个会话的预测结果是从在所有其他会话上训练的模型中获得的（即交叉验证），并对所有会话重复该模型。预测疼痛报告的连续时间序列被平均分为1分钟、2分钟、一次run和一次session的时间段。然后使用实际疼痛报告和预测疼痛报告之间的皮尔逊相关性或中位二分高疼痛与低疼痛之间的分类准确性来评估预测性能。VAS，视觉模拟量表；否定，否定；Pos，正值；LASSO-PCR、最小绝对收缩和选择算子正则化主成分回归。

我们根据fMRI数据估计了大脑功能连接（即边缘时间序列）的并发、瞬时变化（图1c）。请注意，我们使用了个体特定的大脑地块来导出连通性特征，排除可能受任务相关视觉处理影响的地块，以最大限度地减少混淆（参见补充图3排除的地块，补充图4未排除的解码结果，补充图5只使用排除的视觉相关地块的解码结果）。利用这些连接模式，我们训练了针对特定人员的机器学习模型来预测参与者的疼痛等级（图1d）。我们使用交叉验证来分离训练和测试数据来生成模型预测，并通过改变时间平均的单位来评估跨多个时间尺度的预测性能（图1e；有关所有跑步和训练的时间平均疼痛评级，请参见补充图6）。

个性化解码模型准确地跟踪自发疼痛评级的每时每刻变化（图2a、b）。对于1分钟的时间尺度，参与者1的实际疼痛评级与预测疼痛评级之间的Pearson相关系数为0.40（95% CI，0.23–0.55，P<0.001），参与者2的0.51（95% CI，0.37–0.63，P<0.001）。随着时间尺度的延长，两者的预测性能均单调提高。参与者1（对于2分钟、运行和会话的时间尺度，分别r=0.47、0.59、0.61）和参与者2（对于相同时间尺度，分别r=0.56、0.63、0.65），这可能反映了由于更大的时间平均而导致的信噪比增加。

图2 预测性能

 a,b，参与者1(a)和参与者2(b)的实际疼痛报告与预测疼痛报告。颜色代表平均单位（即时间段的长度）。图中显示了实际疼痛报告和预测疼痛报告之间的Pearson相关性（对于1分钟、2分钟、run和session，参与者1：95%CI0.23–0.55、0.27–0.65、0.29–0.82和0.17–0.89；参与者2：95%CI0.37–0.63，0.40–0.70、0.45–0.79和0.46–0.82（对于相同的时间尺度）。c,d，用于对参与者1(c)和参与者2(d)的中位二分高疼痛状态和低疼痛状态进行分类的受试者工作特征(ROC)曲线。颜色代表平均的单位。AUC值显示在图中（对于1分钟、2分钟、run和session的时间尺度，参与者1：95%CI分别为0.62–0.79、0.65–0.86、0.63–0.94和0.69–1.00；参与者2：95%CI0.68–0.84，0.71–0.88、0.70–0.94和0.82–1.00（对于相同的时间尺度）。使用双尾引导测试确定统计显着性。

尽管个性化解码模型没有经过专门的分类训练，但该模型可以使用预测的疼痛等级有效地区分中位二分法的高疼痛状态和低疼痛状态（图2c，d）。对于1分钟的时间尺度，参与者1的受试者工作特征曲线下面积(AUC)为0.71(95% CI，0.62–0.79，P<0.001)，参与者2的受试者工作特征曲线下面积(AUC)为0.76(95% CI，0.68–0.84，P<0.001)。随着时间尺度的延长，分类性能也单调提高。参与者1（对于2分钟、运行和会话的时间尺度，AUC分别=0.76、0.81、0.87）和参与者2（对于相同时间尺度，AUC=0.80、0.84、0.93）。

此外，仅使用第一次运行进行评估时，个性化疼痛解码模型显示出显着的预测性能，并且不受疼痛加剧操作的影响。该模型还能够根据静息态fMRI数据预测自发疼痛评级的每次变化，该数据不涉及任何评级程序，也未用于模型训练。此外，当仅使用与视觉相关的地块时，模型没有表现出显着的性能。

个性化疼痛解码模型不仅对多个会话之间的变化敏感，而且对运行内和会话内的变化也敏感。此外，模型预测与头部运动没有显着相关。基于群体水平大脑分区的解码也产生了显着的预测性能。然而，持续疼痛的先验解码模型——强直性疼痛特征，其开发目的是为了捕获可在群体水平上推广的功能连接模式——在任何一个参与者中都没有显示出显着的预测性能。总之，这些发现支持个性化功能磁共振成像模型在捕捉持续的自发疼痛方面的有效性。

训练数据大小对解码性能的影响

为了评估训练数据量如何影响解码准确性，我们系统地改变了用于训练个性化模型的fMRI会话的数量。对于每个训练规模，我们在每次交叉验证期间从完整训练集中随机选择会话，重复此过程100次以确保稳定性和鲁棒性。然后，我们计算每次迭代的实际疼痛评级和预测疼痛评级之间的皮尔逊相关系数，并检查这些相关性如何随着训练数据的增加而变化。

解码性能随着训练数据大小的增加而提高（图3）。我们发现参与者1的训练课程数量与所有100次随机子采样迭代的平均相关系数之间存在显着的线性关系（对于1分钟、2分钟，run和session的时间尺度，β^=57.48,50.18,37.53,36.70和t₁₉=17.15,17.46,20.07,27.47；下标表示自由度；所有P值<0.001)和参与者2(对于相同的时间尺度，β^=47.51,42.56,37.22,34.89和t₂₄=12.06,12.19,11.92,11.79；下标表示自由度；所有P值<0.001）。

图3 训练数据大小对解码性能的影响

a,b，根据参与者 1 (a) 和参与者 2 (b) 的不同数据量训练的个性化解码模型的实际疼痛报告和预测疼痛报告之间的 Pearson 相关性。每个点代表 100 次随机子采样迭代的平均相关系数。误差线表示 95% CI。颜色代表平均的单位。在 100 次迭代中超过一半产生显着解码性能的会话数被标记为绘图 x 轴上方的彩色水平线。

在超过一半的100次迭代中实现显着解码性能所需的最小会话数为8、9、12和20（参与者1的时间尺度为1分钟、2分钟、run和session），以及参与者2的相同时间尺度的6、6、7和7。这些数字超过了以前关于慢性疼痛的纵向研究中fMRI会话的典型数量（例如，4或5），强调了广泛抽样的重要性。

为了进一步检验数据变异性在数量之外的作用，我们还使用前12个会话训练模型，而不是从完整数据集中随机对相同数量的会话进行二次采样。我们选择12个会话，因为这与参与者3可用的会话总数相匹配，从而可以进行直接比较。有趣的是，尽管使用相同数量的训练数据，这些模型对于参与者1或参与者2都没有表现出显着的预测性能。这一发现表明模型泛化不仅取决于数据集大小，还取决于训练数据的多样性和代表性。从较大的数据集中进行随机子采样可能有助于捕获数据中更广泛的变异性，这似乎对于成功解码和泛化性至关重要，并且也可以解释在参与者3中观察到的较差的解码性能。

特定于人的模型权重和大脑特征

为了研究我们的个性化大脑解码模型的个体特异性，我们首先使用基于排列的特征重要性分析来确定有助于每个参与者自发疼痛预测的关键大脑特征。当与该区域的所有连接随机排列时，该方法通过量化模型性能的下降来评估每个大脑区域的贡献。

结果表明，个性化解码模型依赖于个体不同的大脑特征进行预测（图4）。对于参与者1来说，具有高特征重要性的大脑区域包括左颞极和右后海马，已知这些区域参与语义和情景记忆，并且可能在疼痛的学习和记忆方面发挥作用。相比之下，参与者2的重要大脑区域包括左前运动皮质和初级躯体运动皮质，这些区域在之前的文献中主要与疼痛的感觉辨别方面相关。为了进一步帮助解释，我们将每个参与者的重要区域映射到个性化规范功能大脑网络上。这些区域分布在多个网络中，这些网络在参与者之间有所不同，这表明自发疼痛可能是由跨越多个功能域的各个不同的大脑系统解码的。我们还在补充图16中展示了使用疼痛强度作为自变量的单变量一般线性模型分析结果。

图4 特征重要性图

a,b，参与者 1 (a) 和参与者 2 (b) 的个性化疼痛解码模型的基于排列的特征重要性图。排列后预测-结果相关性的平均下降 (−Δcorr) 被用作特征重要性的度量。为了优化可视化，具有负特征重要性的大脑区域被设置为零。突出显示了特征重要性最高的前五个大脑区域。

为了进一步评估特征图视觉检查之外的个体特异性，我们对个性化大脑解码模型进行了交叉测试（图5）。具体来说，我们使用在参与者2上训练的模型来预测参与者1的疼痛评级，反之亦然。每个参与者的模型都未能预测另一个参与者的疼痛，导致预测结果相关性（在所有时间尺度上，r=-0.05至0.04和r=-0.27至-0.07）和分类性能（在所有时间尺度上，AUC=0.49–0.56和AUC=0.48–0.52）不显着，表明模型的个体特异性。对源自群体水平脑分区的模型的交叉测试也产生了不显着的结果，这表明这种个体特异性不仅仅归因于个性化脑分区的使用。

图5 个性化解码模型的交叉测试

我们使用参与者2的解码模型预测参与者1的疼痛报告，使用参与者1的解码模型预测参与者2的疼痛报告。a,b，参与者1(a)和参与者2(b)的实际疼痛报告与预测疼痛报告。颜色代表平均的单位。实际疼痛报告与预测疼痛报告之间的Pearson相关性如图所示（对于1分钟、2分钟、run和session时间尺度，参与者1：95%CI-0.16至0.06、-0.20至0.11、-0.24至0.31和-0.36至0.39；参与者2：95%CI-0.24至0.12、-0.29至0.14、-0.42至0.21和-0.59至0.14（对于相同的时间尺度）。c,d，用于对参与者1(c)和参与者2(d)的中位二分高疼痛状态和低疼痛状态进行分类的ROC曲线。颜色代表平均的单位。AUC值显示在图中（对于1分钟、2分钟、run和session的时间尺度，参与者1：95%CI分别为0.42–0.56、0.40–0.60、0.35–0.75和0.29–0.80；参与者2：95%CI0.38–0.58，0.36–0.62、0.30–0.66和0.29–0.75（对于相同的时间尺度）。使用双尾引导测试确定统计显着性。

3. 讨论

在这项研究中，我们基于密集采样的功能磁共振成像数据开发了自发性疼痛的个性化解码模型。这些模型预测了疼痛等级的变化，并在从几分钟到几天的时间尺度上区分高疼痛状态和低疼痛状态。预测准确性与训练数据大小相关，传统数据量无法实现显着的预测。模型依赖于个体特定的大脑特征，无法预测其他参与者的疼痛等级，突出了他们在个体层面的特异性。

尽管疼痛处理具有分布式性质，但以前对自发疼痛的个性化解码仅限于从几个选定的大脑区域进行记录。这项研究利用功能磁共振成像来识别与自发性疼痛相关的全脑相互作用模式，从而解决了这一局限性。对跨多个时间尺度的自发疼痛评级的显着解码（这在局部颅内记录中并不成功）凸显了慢性疼痛中全局大脑活动建模的重要性。这些发现进一步表明神经影像学有潜力为慢性疼痛的疾病进展和治疗反应提供客观评估，从而做出更明智的临床决策并指导靶向治疗的开发。

我们证明了功能磁共振成像数据的广泛采样对于准确预测至关重要。然而，由于活动受限、长时间扫描带来的不适以及MRI的高昂费用，并非所有慢性疼痛患者都可以接受多次功能磁共振成像治疗。因此，考虑这种方法临床转化的可行性和临床实用性非常重要。此外，用于获取高质量数据的更省时的方法，例如多回波fMRI，可以帮助扩大对更广泛患者群体的可及性。预测模型的个体特异性强调了慢性疼痛的异质性和个性化方法的重要性。例如，我们观察到记忆相关区域，包括海马和颞极，对参与者1很重要，而感觉运动相关区域，包括运动前皮层和初级躯体运动皮层，对参与者2很重要。一种可能性是疼痛持续时间的差异（参与者1：7年与参与者2：10个月）可能导致疼痛相关记忆和感觉运动功能对疼痛的不同影响，这值得进一步调查。

值得注意的是，我们研究背景中的解码模型可能依赖于非疼痛特异性的神经信号，因为我们的研究在模型训练和测试期间不包括特异性条件。因此，这些模型可以利用分布在大脑中的任何可靠的推论信息，可能包括与记忆、显着性、自我监控和疼痛内省评估相关的信号。从这个意义上说，我们的解码图可能比疼痛编码图或明确针对疼痛特异性训练的解码图更具个体特异性和空间分布性。因此，在我们的解码模型中观察到的高度个体特异性可能不仅反映了疼痛相关神经处理本身的异质性，而且还反映了塑造可用解码信号的个人特异性因素。这些因素可能包括疼痛慢性程度、过去的经验和记忆的差异，以及任务相关疼痛内省的变异性、持续的药物使用和更广泛的疾病相关神经可塑性。

尽管存在这种个体特异性，但在患者的某些亚型中仍然可能存在普遍的大脑表征。然而，鉴于本研究的参与者数量较少，我们无法识别潜在的亚型或系统地检查这种变异性的来源。解决这些问题代表了未来研究的一个有希望的方向，并且需要更大的样本和实验设计来进行因果测试。

总的来说，我们的研究提供了一个新的机会来识别自发性疼痛的个性化生物标志物，对单个患者具有临床有效性，这可能会促进慢性疼痛的诊断和治疗。

4. 方法

被试

我们研究了纤维肌痛患者，纤维肌痛是一种常见的慢性疼痛疾病，主要特征是慢性广泛性疼痛。如果参与者确诊为纤维肌痛并且疼痛持续六个月以上，并且视觉模拟量表上的平均强度大于4/10，则他们有资格参加。我们排除了患有慢性继发性疼痛（例如，自身免疫性疾病、肿瘤、骨折或感染）、物质使用障碍史、MRI禁忌症、左撇子或既往有心理干预经验的参与者。通过网络广告和电话采访从韩国公众中招募了三名符合纳入和排除标准的参与者。

参与者1是一位44岁的女性，她从小就经历过疼痛。她的第一次疼痛发作之前没有身体伤害，她在入组前七年被诊断出患有纤维肌痛。参与者2是一名37岁的女性，她在入组前一年零四个月的一次交通事故后出现疼痛，尽管事故发生时的身体和放射检查没有显示身体受伤的迹象。她在入组前十个月被确诊为纤维肌痛。参与者3是一名37岁的女性，她报告说她在分娩后一周开始疼痛，并在入组前七年被诊断出患有纤维肌痛。

参与者1、参与者2和参与者3入组时的视觉模拟评分分别为5分（满分10分）、7分（满分10分）和7分（满分10分）。所有参与者均服用药物来控制症状（参与者1：普瑞巴林、曲马多、米那普仑、塞来昔布；参与者2：普瑞巴林、塞来考昔、曲唑酮、舍曲林、阿普唑仑；参与者3：抗抑郁药和抗焦虑药（拒绝具体说明具体药物））。所有参与者均提供了书面知情同意书。成均馆大学机构审查委员会批准了该研究（批准号2021-08-013）。

研究设计

我们进行了纵向、多会话功能磁共振成像扫描（有关数据采集和预处理的详细信息，请参阅补充方法）。计划的fMRI会话总数为30次，至少需要15次才能纳入研究。鼓励参与者完成尽可能多的课程。三名登记参与者中的两名完成了超过15次fMRI会话（参与者1：23次会话；参与者2：28次会话；参与者3：12次会话）；因此，我们在这里展示参与者1和2的分析结果（图1a；参与者3的结果参见补充图1）。

每个fMRI会话都包含一个休息条件和三个不同的实验任务。在本研究中，我们使用自发疼痛评级任务数据来训练和测试个性化疼痛解码模型。自发疼痛评级任务由3次各10分钟的运行组成。在此任务期间，参与者使用轨迹球鼠标不断报告他们每时每刻的自发疼痛强度（图1b）。为了以自然且可忍受的方式引起自发疼痛的波动，参与者在第二次跑步前躺在床上进行了个性化的身体动作。参与者被指示继续服药以确保安全参与实验。

个性化疼痛解码

模型的训练和评估

我们开发了自发疼痛的个性化解码模型如下。首先，我们删除了最初的66卷（30秒）fMRI图像，这些图像可能会受到初始评级运动的影响，并将这些图像的时间移动13卷（6秒）以考虑血流动力学延迟。然后，我们对个体特定脑块内的体素功能磁共振成像数据进行平均。我们从进一步分析中排除了枕骨区域的地块和分配给视觉网络的地块，以减轻评级栏视觉处理中潜在的混淆。

然后，我们通过计算每对脑区之间z标准化fMRI信号的帧乘积来估计每时每刻的全脑协同波动。这种方法被称为“边缘时间序列”，提供了瞬时区域间连接性的测量（图1c）。通过将每次运行中的疼痛评级分类为十个疼痛强度级别，将边缘时间序列和相应的自发疼痛评级分类为十分位数。然后，我们对每个箱内的边缘时间序列和疼痛评级进行平均，以将它们用作模型训练中的因变量和自变量。我们训练解码模型，使用最小绝对收缩和选择算子正则化主成分回归算法，根据分箱平均边缘时间序列数据预测分箱平均疼痛评级（图1d；补充方法）。

我们在未用于模型训练的边缘时间序列数据上测试了模型（图1e）。训练数据和测试数据的分离基于留一会话交叉验证，这可以提供较少偏差的预测性能估计，同时最大化训练样本大小。然后将预测的连续疼痛评级平均到时间仓中。我们使用基于时间的分箱而不是基于强度的分箱，因为它不需要分箱的评级信息，使其更适合无偏测试。平均单位为每次运行10个bin（1分钟）、每次运行5个bin（2分钟）、一次run（10分钟）和一个session（30分钟），每个代表不同时间尺度的解码结果。我们通过计算实际疼痛报告和预测疼痛报告之间的皮尔逊相关性来评估预测性能。对于其他指标，包括决定系数(R²)和平均绝对误差，请参阅补充表1。我们还通过计算AUC来评估中位二分高痛与低痛状态的分类性能。

训练大小依赖性

为了检查训练数据大小对预测性能的影响，我们在改变训练会话数量的同时训练解码模型。对于留一会话交叉验证的每次迭代，我们从训练集中随机选择给定数量的会话，而不是使用所有可用会话。我们针对每个训练集大小，每次交叉验证迭代重复此随机子采样过程100次。我们保持每次迭代的正则化参数与原始模型中的相同。然后，我们计算每次随机子采样迭代的实际疼痛报告和预测疼痛报告之间的相关系数。我们使用线性回归评估了所有100次迭代中训练次数与平均相关系数之间的线性关系。我们还确定了在100次迭代中一半以上产生统计显着相关系数(P<0.05)的最小训练次数。

特征重要性

为了确定解码个体自发疼痛的关键大脑特征，我们从个性化解码模型中测量了基于排列的特征重要性。在这种方法中，我们随机排列了最终模型中的一组大脑特征，并测量了预测性能的变化。性能的大幅下降表明排列后的特征对预测有重要贡献。我们通过从解码模型中删除每个大脑区域与该区域的所有连接（即边缘时间序列），并使用留一会话交叉验证来计算10-bins-per-run（即一分钟级别）测试数据的预测性能的下降，从而评估每个大脑区域的排列特征重要性。我们重复排列程序执行10,000次，并使用平均性能下降作为特征重要性得分。

统计分析

我们设置15个会话作为主要分析的最低要求。这个最小会话数确保了80%的功效来检测r=0.66的相关性，该相关性代表前额叶伽马振荡和自发疼痛强度之间的个体水平相关系数的中位数。这15次训练提供了7.5小时的fMRI数据，这相当于个性化解码模型达到性能平台所需的最低训练数据，如之前的研究报告。

我们使用10,000次迭代的引导测试计算了95%置信区间(CI)以及相关系数和AUC的统计显着性。为了解释纵向数据的依赖性，我们在数据层次结构的每个级别（例如会话、运行和时间仓）按顺序获取引导样本。对于运行级别预测，我们首先从会话中获取引导样本，然后从所选会话中的运行中获取引导样本。对于时间仓级别的预测，我们还从会话、所选会话的运行以及所选运行内的时间仓中顺序获取引导样本。

精读分享

研究目的

提出并验证一种能够对慢性疼痛患者“自发性疼痛”进行个体化解码的脑影像分析方法。区别于传统依赖群体平均的分析思路，该研究旨在构建个体水平的疼痛预测模型，以提高对主观疼痛体验的客观刻画能力，并探索其在精准医学中的应用潜力。

方法与数据

数据来源：纳入慢性疼痛患者（具体类型如慢性背痛/神经性疼痛等，文中根据实验设计而定），在静息态或任务态fMRI扫描过程中，多次采集其自发性疼痛评分（通常为连续或间断的主观评分）。

分析方法：研究基于功能磁共振成像数据，提取全脑体素水平的时间序列信号，并将其与个体在扫描过程中报告的疼痛强度进行配对，进而利用多变量机器学习方法建立脑活动与疼痛体验之间的映射关系。不同于传统跨被试建模方式，该研究在每个被试内部独立训练预测模型，通过交叉验证评估模型在同一被试内的泛化能力，从而实现对个体自发性疼痛波动的预测。同时，模型参数的空间分布被用于识别与疼痛相关的关键脑区，以探索个体间神经表征的差异性。

主要发现

成功构建了能够预测个体自发性疼痛波动的脑活动模型，且该模型在个体内部具有较高的预测准确性，说明大脑活动信号可以较好地反映同一被试的疼痛变化趋势。研究还发现，不同个体之间的脑-疼痛映射模式存在明显差异，提示疼痛的神经表征具有显著的个体特异性。与传统基于群体平均的模型相比，个体化模型在预测性能上表现更优。尽管一些经典疼痛相关脑区（如岛叶和前扣带皮层）在多个个体中反复出现，但其具体权重和模式分布存在差异。

意义与局限性

意义：为慢性疼痛研究提供了从群体平均走向个体精准的新视角，有助于建立客观化的疼痛神经标志物，对精准医疗具有重要意义，例如在个体化治疗方案制定和疗效评估中具有潜在应用价值。同时，该研究从理论上支持疼痛体验的分布式编码及其显著个体差异。

局限性：样本量相对有限，且主要为横断面研究，缺乏对模型长期稳定性的验证；疼痛评分依赖主观报告，可能引入测量偏差；模型主要在个体内有效，其跨个体泛化能力仍有待提升；此外，研究未结合多模态数据进行综合分析，限制了结果的解释深度。

结论

该研究表明，通过fMRI结合机器学习方法可以在个体层面有效解码慢性疼痛患者的自发性疼痛体验。个体化脑解码模型在预测性能上优于传统群体方法，强调了疼痛神经机制的个体差异性，为慢性疼痛的精准评估与干预提供了重要依据。

解读：李孜怡

审核：王淳

参考文献：Lee, J. J., Jo, S., Cho, S., & Woo, C. W. (2026). Personalized brain decoding of spontaneous pain in individuals with chronic pain. Nature neuroscience, 29(4), 957–963.