简要总结：

该研究是一篇以帕金森病（Parkinson’s disease, PD）丘脑底核深部脑刺激（subthalamic nucleus deep brain stimulation, STN-DBS）为核心的资源型研究。作者利用3T MRI兼容DBS系统与高密度、纵向、个体化精准神经影像技术，对14例接受STN-DBS的PD患者进行了术前及术后1个月、3个月、6个月、12个月共5个时间点的系统采集。每例患者累计获得11.7小时fMRI、2.2小时结构MRI、1.3小时弥散MRI以及多条件UPDRS-III运动评估，同时纳入27名年龄匹配健康对照用于比较。研究重点不是单纯证明DBS有效，而是从“DBS如何改变患者脑网络”的角度，解析刺激对静息态功能连接、DBS即时诱发反应、不同频率刺激效应以及长期随访变化的影响。

核心发现包括：1）DBS开启后显著改善运动症状，高频刺激（HFS, 130 Hz）疗效优于低频刺激（LFS, 60 Hz）和变频刺激（VFS, 130/60 Hz交替）；2）基于患者自身术前功能连接得到的STN(VTA)-皮层连接图，比基于健康对照的规范模板更能预测术后运动改善；3）STN-DBS会选择性“正常化”体感-认知动作网络（somatocognitive action network, SCAN）相关连接，同时使效应器特异网络（手、足、口等运动效应网络）的部分连接进一步偏离健康对照；4）区块设计fMRI揭示DBS可稳定诱发两个相对独立的皮质-皮质下环路反应，即M1环路和苍白球（globus pallidus, GP）环路，其中GP环路表现出频率依赖性，而M1环路表现出时间依赖性。总体而言，该研究为“个体化DBS靶点选择、参数优化和疗效追踪”提供了高质量公开数据和机制依据。

摘要：

背景: 深部脑刺激（DBS）是治疗帕金森病的重要方法，但其神经机制仍未完全明确。要理解DBS机制，需要在同一个体内精准刻画不同刺激条件下脑功能反应的差异。

方法: 作者使用3T MRI兼容DBS系统和精准神经影像方法，采集14名接受DBS治疗的PD患者纵向多模态数据。每名患者在1年内完成5个时间点扫描：术前1个月，以及术后1个月、3个月、6个月和12个月。每名患者在7种刺激条件下完成总计11.7小时fMRI，同时完成结构MRI、弥散加权MRI和神经系统评估。另采集27名健康对照的影像数据用于比较。

结果: STN-DBS改善PD运动症状，并在SCAN中使异常连接向健康对照水平靠近；同时DBS诱发两个不同神经环路反应：一个以初级运动皮层（M1）及相关结构为主，另一个以苍白球和丘脑为主。个体化目标-皮层功能连接可预测临床疗效，并可追踪术后不同时间点和不同刺激频率下的运动症状改善。

研究背景：

既往证据

DBS已被广泛用于治疗药物难治性PD，也被探索用于抑郁症、阿尔茨海默病等神经精神疾病。然而，DBS临床疗效稳定存在，但其作用机制并不完全清楚。传统电生理记录可以反映局部或部分网络活动，却难以提供全脑水平的刺激反应图谱；功能MRI能够覆盖全脑网络，但以往DBS-fMRI研究常受安全性、扫描时长、样本量和电极附近伪影限制，导致个体水平可靠性不足。

该研究的附加价值:

该研究利用3T MRI兼容DBS设备，突破了传统DBS患者MRI扫描时间短、数据量不足的问题。作者在每名患者身上获得长时程、多条件、纵向fMRI数据，并以个体化功能分区、个体化功能连接、VTA定位和区块设计DBS诱发反应为主要分析框架，从而能够在单个患者层面稳定识别DBS调节的功能网络。

全部现有证据的启示:

现有证据提示DBS疗效与刺激位置、刺激参数及患者自身脑网络有关。该研究进一步说明，临床上依靠试错调整DBS参数的模式有望被个体化神经影像指标辅助优化。例如，术前患者自身STN(VTA)-SCAN功能连接、实际刺激位置与功能定义最优靶点的距离，均可能成为预测疗效和指导触点选择的重要指标。

1. 引言

深部脑刺激是治疗难治性帕金森病最有效的治疗方式之一，同时也被认为可能应用于多种神经和精神疾病。尽管DBS临床效果明确，但该技术仍面临两个关键挑战。第一，神经调控的生物学机制尚未被充分解释，尤其是不同刺激频率、不同刺激时间和不同随访阶段如何影响患者个人的功能脑网络仍不清楚。第二，DBS治疗需要精准个体化。由于不同人的功能脑网络组织存在显著差异，同一刺激位置或同一刺激参数并不一定适用于所有患者。

目前临床DBS参数调整通常依赖经验和试错。医生需要在术后反复调节触点、频率、脉宽和幅度，以平衡运动改善与副作用。如果能够在患者个体水平上稳定测量刺激靶点与皮层网络的连接，并观察不同刺激条件下的全脑反应，就可能为DBS参数优化提供客观影像学依据。

功能MRI能够从全脑尺度观察DBS对大尺度功能网络的调节，是研究神经调控机制的重要工具。但DBS植入后MRI扫描存在潜在安全问题，如导线附近升温、位移力、射频相关风险和图像伪影。近年来，3T MRI兼容DBS系统的发展使研究者能够在安全条件下进行更长时间的DBS-fMRI采集。该研究正是基于这一技术条件，在14名STN-DBS治疗的PD患者中开展系统、纵向、个体聚焦的fMRI研究。

该研究的主要目标是：1）建立一个高密度、可公开共享的人体DBS多模态影像数据集；2）验证DBS条件下能否获得可靠的个体化功能网络指标；3）识别STN-DBS调节的关键皮层-皮质下环路；4）评估患者个体化靶点-皮层静息态功能连接能否预测和追踪DBS后运动症状改善。

2. 方法

该研究采用纵向、个体化、多模态神经影像设计。PD患者在DBS植入前后多次接受结构MRI、弥散MRI、静息态fMRI、区块设计fMRI和UPDRS-III运动评估；健康对照接受结构MRI和静息态fMRI，用于与患者进行功能连接比较。

2.1 研究对象

患者组: 纳入14名运动迟缓-强直型为主的特发性PD患者，来源于北京天坛医院、北京协和医院和山东大学齐鲁医院。患者年龄为54.9±7.7岁，范围40–67岁，其中女性5名、男性9名。纳入标准包括：年龄18–75岁；MMSE>24；服药OFF状态Hoehn and Yahr分期>2；PD病程>5年；对多巴胺能药物反应明确，左旋多巴后UPDRS-III运动部分改善至少30%；且能够完成知情同意。排除标准包括不适合DBS手术、既往脑积水/脑萎缩/脑梗死/脑血管病、无法遵从口头指令、存在严重慢性疾病影响结果解释、MRI禁忌或无法完成MRI。

健康对照组: 招募28名年龄匹配健康受试者，最终纳入27名，另1名因MRI扫描不适被排除。健康对照用于提供规范静息态功能连接图谱，并与患者术前术后功能连接进行比较。

2.2 DBS手术与刺激系统

所有患者均接受标准框架立体定向DBS植入术。DBS靶点为双侧丘脑底核（STN）。靶点定位依据术前结构MRI、术中电生理记录以及术中刺激后运动症状改善情况综合确定。每名患者双侧STN植入四触点DBS电极（L301C, Pins Medical Co., Ltd），并连接低场电位传感神经刺激器（G106R）和延长导线（E202C）。该MRI兼容DBS系统已获得中国国家药品监督管理部门批准。

DBS参数在术后约2周由两名经验丰富的神经内科医生进行初始程控。主要参数包括刺激频率、脉宽、刺激幅度和激活触点。每次术后随访时，医生根据UPDRS-III、患者反馈和副作用重新评估并必要时调整刺激设置。

2.3 MRI安全性

在人群MRI扫描前，研究团队系统评估了该DBS系统在长时间3T MRI中的物理安全性，包括位移力、扭矩、振动和升温。最大位移力、扭矩和振动均低于安全阈值；电极附近平均升温约0.4°C，低于1°C安全限制；动物组织学分析也未显示3T MRI后出现细胞损伤。该部分是本研究能够进行长时程DBS-fMRI采集的重要前提。

2.4 数据采集

PD患者共进行5次访视：术前约1个月，术后1个月、3个月、6个月和12个月。术前访视包括30分钟rsfMRI、26分钟结构MRI、16分钟dMRI和UPDRS-III评估；术后每次访视包括172分钟fMRI（7种刺激条件）、26分钟结构MRI、16分钟dMRI和4种刺激条件下UPDRS-III评估。健康对照进行一次访视，采集T1加权MRI和18.4分钟rsfMRI。

MRI扫描设备为3T Philips Achieva TX全身MRI系统，配备32通道头线圈。结构MRI包括T1w、T2w FLAIR、T2w冠状位与横断位、QSM和MRA；弥散MRI采用NODDI；功能MRI采用BOLD序列。术后1个月采集CT用于DBS电极定位。

2.5 刺激条件

术后fMRI包含7种刺激条件：1）DBS OFF；2）连续高频刺激HFS，130 Hz；3）连续低频刺激LFS，60 Hz；4）连续变频刺激VFS，在130 Hz与60 Hz之间交替；5）区块设计HFS；6）区块设计LFS；7）区块设计VFS。区块设计采用36秒刺激ON和24秒OFF交替，用于观察DBS即时诱发的BOLD反应。UPDRS-III评估只在DBS OFF及三种连续刺激条件下进行，因为区块设计刺激下UPDRS-III难以解释。

2.6 影像预处理与个体化分析

为了减少DBS相关噪声，作者在rsfMRI预处理中采用background component-based noise correction（bCompCor）方法。随后通过迭代算法将每名患者大脑皮层分割为152个个体化功能区，并将这些区域归入18个大尺度功能网络，包括17个经典网络和新近提出的SCAN。功能连接矩阵以这些个体化功能区为节点计算。

电极定位通过术前结构MRI和术后CT配准完成，并估计刺激电场激活组织体积（volume of tissue activated, VTA）。随后以STN(VTA)为种子区，分别使用健康对照规范数据和患者自身术前rsfMRI数据计算STN(VTA)-皮层RSFC图。

2.7 统计分析

临床疗效主要通过 UPDRS-III 评分变化进行评估。为分析刺激条件、随访时间及二者交互作用对运动症状的影响，采用线性混合效应模型（linear mixed-effects model, LME），并将个体作为随机截距纳入模型，以控制同一受试者重复测量所带来的个体差异。刺激频率和随访时间的主效应及交互效应采用重复测量 ANOVA 或 LME 进行检验，用于评估不同刺激参数下症状改善是否随时间发生变化。

两名评分医生之间的一致性采用组内相关系数（intraclass correlation coefficient, ICC）进行评估；对于重复测量数据中临床指标与影像或行为指标之间的个体内相关关系，采用重复测量相关分析（repeated-measures correlation, rmcorr）进行评估。体化分区和功能连接的可靠性通过 test-retest 分析进行验证，其中体化分区的一致性采用 Dice 系数评估，功能连接的一致性采用 Pearson 相关分析评估。

临床结局预测采用 leave-one-subject-out cross-validation（LOSOCV）进行验证，即每次留出一名患者作为测试集，其余患者用于生成理想连接图并建立预测模型，再预测留出患者的 UPDRS-III 改善程度。多重比较采用 Bonferroni 校正，以降低重复检验导致的第一类错误风险。

3. 结果

3.1 数据集总体情况

作者在14名PD患者中完成术前至术后1年的纵向采集。每名患者累计获得2.2小时结构MRI、1.3小时dMRI和11.7小时fMRI。术后每次随访采集7种刺激条件下fMRI。健康对照提供T1w和rsfMRI数据。该数据量远高于传统DBS-fMRI研究，适合个体水平分析。

图1 数据集设计

3.2 不同刺激协议的治疗效果

UPDRS-III评分由两名神经科医生独立评估，结果显示评分者间一致性很高：rmcorr=0.94，P<0.001；ICC=0.94。这说明临床评分可靠，后续疗效分析具有较好基础。

与DBS OFF相比，DBS ON状态下患者运动症状显著改善。线性混合效应模型显示刺激效应显著，F(1, 179.13)=134.93，P=2.2×10−16。所有刺激频率均有效：HFS、VFS和LFS相对OFF均显著改善运动症状。总体上，DBS ON在术后随访中平均带来约51%的运动症状改善；具体为术后1个月47%、3个月49%、6个月59%、12个月53%。

不同频率之间也存在差异。HFS（130 Hz）下UPDRS-III评分显著低于VFS和LFS，提示高频刺激的临床效果最好。VFS与LFS之间无显著差异。DBS OFF状态下UPDRS-III在术后6个月较基线略有升高，但未达到统计学显著性。

图2 运动症状评分可靠性和STN-DBS临床疗效

3.3 个体化功能网络可被可靠刻画

为实现个体化DBS机制分析，研究者首先检验能否在DBS患者中获得稳定的个体功能网络。每名患者皮层被分割为152个个体化功能区域，并归入18个大尺度网络。结果显示，同一患者两半数据得到的功能分区高度一致，Dice系数为0.88±0.02，显著高于不同患者之间的相似性0.64±0.01。

功能连接组也表现出高可靠性。同一患者两半数据功能连接矩阵相似性为Pearson r=0.96±0.01，显著高于不同患者之间的相似性r=0.77±0.03。这说明DBS患者在fMRI中既能获得可靠个体化网络，也保留明显个体差异。

图3 个体化功能分区和功能连接的可靠性

3.4 个体化STN(VTA)-皮层连接可预测临床结局

作者利用术前结构MRI和术后CT定位DBS导线，并估计每名患者实际被刺激的VTA。随后以STN(VTA)作为种子区，计算其与全皮层的RSFC。作者比较了两种连接图：一种来自健康对照的规范连接图，另一种来自患者自身术前rsfMRI的个体化连接图。

结果显示，规范连接图和患者个体化连接图总体相似，但在中央沟附近的SCAN区域存在明显差异。个体化图谱中STN(VTA)与SCAN的连接显著强于规范图谱，t(13)=4.77，P=0.004，Bonferroni校正后仍显著。

进一步分析显示，患者术前个体化STN(VTA)-皮层连接可以显著预测术后UPDRS-III改善，Spearman ρ=0.573，P=0.031；而使用健康对照规范连接预测时，仅呈边缘趋势且不显著，ρ=0.500，P=0.067。术后不同时间点和不同刺激条件下，个体化STN(VTA)-皮层RSFC也能追踪实际运动症状变化，LME: F(1, 138.58)=15.92，P=1.06×10−4。

图4 电极定位、VTA估计与刺激靶点静息态功能连接

3.5 STN-DBS对感觉运动和视觉皮层RSFC的调节

作者进一步分析STN-DBS如何改变感觉运动皮层和视觉皮层之间的RSFC。在这些区域中，共发现29条RSFC边受到DBS显著调节。其中9条边在DBS后更接近健康对照，被定义为“正常化连接”；20条边在DBS后进一步偏离健康对照，被定义为“去正常化连接”。

正常化连接主要位于感觉运动皮层内，并高度重叠SCAN。术前这些连接在PD患者中显著弱于健康对照；DBS ON后连接强度显著增强，并向健康对照水平靠近。该正常化效应具有频率依赖性：HFS带来的改善强于VFS和LFS。

去正常化连接主要位于效应器特异网络和视觉皮层之间。DBS ON后这些连接强度显著下降，与健康对照差异更大。该效应不表现出显著频率依赖性，也未表现出随访时间依赖性。作者认为，去正常化连接未必直接代表运动改善机制，也可能与DBS治疗后某些非运动视觉相关体验或网络副效应有关，但需要更多数据验证。

图5 STN-DBS对感觉运动皮层RSFC的调制

3.6 区块设计刺激揭示可靠的DBS即时诱发反应

为研究DBS的即时效应，作者在术后随访中采用区块设计fMRI，即刺激ON和OFF交替。DBS诱发响应图在个体层面显示明显个体差异，但在组水平上可以识别两个主要反应环路：M1环路和GP环路。

M1环路以初级运动皮层、后部壳核和小脑前叶等去激活为主；GP环路以苍白球和丘脑激活为主。M1与GP的BOLD时间序列分别与模型化血流动力学反应呈强相关或强负相关，支持这两个环路是真实DBS诱发反应，而非随机噪声。

可靠性分析显示，M1与GP区域的DBS诱发反应test-retest一致性很高：M1 rmcorr=0.82，ICC=0.83；GP rmcorr=0.93，ICC=0.93。全脑响应图的同一患者相似性也显著高于不同患者相似性。这说明区块设计DBS-fMRI可以在个体水平可靠刻画刺激诱发脑反应。

图6 个体DBS诱发反应的可靠性

3.7 M1环路与GP环路具有不同的频率效应和时间效应

作者进一步比较了 HFS、VFS 和 LFS 在 M1 环路和 GP 环路中的 DBS 诱发反应。结果显示，STN-DBS 对两条环路的调控具有明显分离特征：GP 环路主要表现为 DBS 诱发激活，并呈显著频率依赖性，其中 HFS 诱发的 GP 环路激活最强，显著高于 VFS 和 LFS，且 VFS 也强于 LFS；相反，M1 环路主要表现为 DBS 诱发去激活，但不受刺激频率显著影响。

与频率效应不同，随访时间效应主要体现在 M1 环路。从术后 1 个月到 12 个月，M1 环路的 DBS 诱发去激活逐渐增强，提示长期 STN-DBS 可能逐步重塑皮质运动相关环路；而 GP 环路激活在不同随访时间点之间相对稳定，未表现出显著时间依赖性。上述结果说明，STN-DBS 对 GP 环路的调控更依赖于刺激频率，而对 M1 环路的影响更体现为随治疗时间逐渐增强的长期塑形效应。

图7 两个环路的频率依赖性与时间依赖性

3.8 SCAN与效应器网络的皮层反应及白质微结构

进一步分析显示，在皮层层面，DBS诱发反应在SCAN中比足、手、口等效应器网络更强，尤其表现为更强去激活。这提示SCAN可能是STN-DBS影响运动控制与多感觉整合的核心皮层网络。

弥散MRI结果显示，术前SCAN的FA值显著高于效应器网络，提示其白质微结构具有特殊性。术后随访中，SCAN和效应器网络FA均随时间逐渐下降。作者将这些结果与SCAN在运动协调和多感觉整合中的作用联系起来，认为SCAN可能是DBS优化的重要候选网络。

扩展图8 SCAN与效应器网络的DBS诱发皮层反应

4. 讨论

该研究的讨论可概括为四个层面。第一，3T MRI兼容DBS系统和长时程采集使个体水平DBS-fMRI成为可能。以往研究常因扫描时长短、样本少、电极伪影和安全顾虑导致结果不稳定，本研究通过bCompCor、稀疏噪声建模和大量重复采集提高了可靠性。

第二，个体化功能连接对DBS个体化治疗具有重要价值。研究发现患者自身STN(VTA)-皮层连接与健康对照规范连接存在差异，尤其在SCAN中更明显。个体化连接图能够预测和追踪运动改善，而规范模板预测能力不足。这说明DBS疗效不能完全由解剖靶点位置解释，还需要考虑每名患者的功能网络结构。

第三，STN-DBS对感觉运动系统的调制并不均一。DBS可使SCAN相关连接正常化，同时使效应器特异网络部分连接去正常化。作者认为，SCAN可能代表一个与动作控制、多感觉整合和运动协调相关的核心网络。该网络与STN、黑质、丘脑等PD治疗靶点存在特殊连接关系，因此可能成为优化DBS的重要网络靶标。

第四，DBS诱发的即时反应具有环路特异性。GP环路对刺激频率敏感，HFS诱发更强激活；M1环路随术后时间延长去激活逐渐增强。这提示DBS疗效可能由“即时频率调制”和“长期网络重塑”共同构成。不同症状对不同频率反应不一致，可能与这些环路差异有关。

5. 局限性

1）样本量较小。尽管每名患者数据量很大，但总样本只有14名PD患者，且部分患者存在缺失随访，因此结果仍需更大样本验证。

2）患者类型相对集中。研究对象主要为运动迟缓-强直型特发性PD患者，结果是否适用于震颤为主型、PIGD型或其他DBS靶点患者仍需进一步研究。

3）影像技术门槛较高。研究依赖特定3T MRI兼容DBS系统和长时间多条件fMRI采集，短期内不一定能在普通临床中心广泛实施。

4）UPDRS-III未在区块设计刺激条件下评估。由于区块设计ON/OFF交替状态下临床评分难以解释，研究无法直接把bdfMRI瞬时反应与同一状态下即时临床症状逐一对应。

5）非运动症状和认知/情绪维度分析有限。DBS可能影响认知、情绪、视觉体验和其他非运动症状，本文主要围绕运动改善和运动网络机制展开。

6. 结论

该研究表明，基于3T MRI兼容DBS系统的长时程、多条件、纵向fMRI采集可以在人体PD患者中可靠刻画DBS调节的个体化脑网络。STN-DBS可改善运动症状、正常化SCAN相关连接，并诱发M1与GP两个不同功能环路反应。个体化STN(VTA)-皮层RSFC比规范模板更能预测临床结局，提示精准神经影像有望成为未来个体化DBS靶点选择、参数优化和疗效追踪的重要工具。

精读分享

研究背景

帕金森病DBS疗效已经得到广泛认可，但临床上仍存在“为什么有效、对谁最有效、哪些参数最合适”的问题。由于每位患者的功能脑网络不同，仅依靠标准解剖靶点和经验性程控不能完全解释疗效差异。因此，本研究以精准神经影像为工具，试图在人体中直接观察STN-DBS对全脑功能环路的调节。

研究目的

本研究旨在利用3T MRI兼容DBS与长时程fMRI，建立PD患者STN-DBS纵向多模态数据集，识别DBS调节的关键脑网络和皮质-皮质下环路，并评估患者个体化功能连接是否能够预测DBS后的运动症状改善。

研究方法

研究纳入14例接受STN-DBS的PD患者和27名健康对照。PD患者在术前及术后1、3、6、12个月接受多模态MRI和UPDRS-III评估；术后fMRI包括DBS OFF、连续HFS、连续LFS、连续VFS以及三种区块设计刺激。作者通过个体化功能分区、VTA定位、STN(VTA)-皮层RSFC、区块设计DBS响应图和弥散FA分析，系统评估DBS对脑网络的影响。

研究结果

研究结果可以概括为四点：第一，DBS ON显著改善运动症状，HFS疗效优于LFS和VFS；第二，个体化功能分区和功能连接在DBS患者中具有很高可靠性；第三，患者自身STN(VTA)-皮层RSFC可以预测和追踪UPDRS-III改善，优于健康对照规范连接模板；第四，STN-DBS主要调节SCAN、M1环路和GP环路，其中SCAN相关连接表现为正常化，GP环路表现出频率依赖性，M1环路表现出随时间增强的长期调制效应。

研究结论

该研究强调DBS治疗机制具有网络性和个体特异性。STN-DBS不只是刺激一个解剖点，而是通过患者特定的STN-皮层连接影响多个功能网络。精准神经影像有潜力帮助医生选择更合适的刺激触点和参数，从而推动DBS从经验程控走向影像辅助的个体化治疗。

未来方向

未来研究可进一步扩大样本量，纳入不同PD临床亚型和不同DBS靶点；结合局部场电位、行为任务和非运动症状评估；建立可临床转化的术前连接预测模型；并探索以SCAN或其他个体化功能网络为导向的DBS程控策略

解读 | 李佳骏

审核 | 姜震宇

参考文献：

Ren J, Jiang C, Zhang W, et al. Circuit response to neuromodulation characterized with simultaneous deep brain stimulation and precision neuroimaging in humans. Nature Neuroscience. 2026. doi: 10.1038/s41593-026-02228-w.