简要总结：

本研究通过对49名重度抑郁症患者进行为期4周的开创性间歇性θ波爆发刺激（iTBS）治疗，结合面部表情识别行为任务与功能磁共振成像（fMRI），首次直接检验了TMS治疗是否通过改变情绪信息处理偏倚来发挥疗效。结果发现，治疗早期（第2周）出现的对积极信息关注度的增加够显著预测第4周的治疗结局。行为层面上，治疗应答者更倾向于将模糊表情判定为积极情绪；神经层面上，临床改善与喙部前扣带回（rACC）对积极面孔的去激活增强以及rACC与默认模式网络的功能连接增强密切相关。机器学习模型进一步证实，这些早期的神经认知变化对最终疗效的预测效力超越了单纯的早期症状缓解。本研究为TMS治疗抑郁症提供了具体的神经认知作用机制证据，并提示其作用通路可能与传统的抗抑郁药物有所不同。

摘要：

经颅磁刺激是一种获批用于治疗难治性抑郁症的新型疗法。关于其神经认知作用机制知之甚少。现有文献主要集中在静息态神经影像上。因此，目前仍不清楚TMS在治疗过程中诱导了何种信息加工变化来驱动情绪改变。该研究检验了以下假说：经颅磁刺激治疗会改变情绪偏倚，增加对积极（相对于消极）信息加工的侧重。49名重度抑郁症患者接受了为期20天的开放标签间歇性θ波爆发刺激，作用于左侧背外侧前额叶皮层。情绪偏倚通过行为学和功能磁共振成像的情绪面孔加工任务进行测量，分别在基线期和治疗8天后进行评估。该研究检验了治疗第一周后这些指标的早期变化是否能预测治疗结束（4周）时的临床结局。与预测一致，治疗一周后行为学和神经学正偏倚指标的增加能够预测治疗四周后的临床应答。

行为学上，对TMS治疗的应答与倾向于将模糊面部表情解读为积极的偏倚相关。神经学上，临床改善与喙部前扣带回皮层对积极与消极情绪面孔对比的神经影像反应增加有关，并且与rACC和后部默认模式网络之间的任务相关功能连接的正偏倚有关。这些早期的神经认知变化能够预测治疗四周后的临床结局，且其预测作用超越了早期的症状缓解。因此，对TMS治疗的临床应答与治疗早期情绪加工中正偏倚的增加相关联，这可能代表了TMS抑郁症治疗的一种神经认知机制，且在神经层面可能与抗抑郁药物存在潜在差异。

1. 引言

抑郁症是全球成人致残的主要原因。对于约30%对药物等一线治疗无效的患者而言，应用于左侧背外侧前额叶皮层的经颅磁刺激是一种替代疗法，在治疗抵抗患者中约有50%/30%的应答/缓解率。然而，关于TMS治疗如何起效，目前知之甚少。

抑郁症与对负性信息相对于正性信息的关注增加（即认知-情感偏倚）有关，这被认为促进了抑郁症状的发展和维持。抗抑郁治疗（药物、CBT）被假设部分通过治疗早期增加对正性与负性信息处理的相对关注来发挥作用。虽然抗抑郁作用的神经心理学理论是基于药物研究的证据发展起来的，但正偏倚的增加已被提议作为跨不同治疗模式的共同作用机制。迄今为止，该理论尚未针对TMS治疗进行直接检验。

抑郁症中的负性偏倚被假设源于皮层下区域（杏仁核、膝下扣带回）对负性刺激的过度激活，同时伴随来自DLPFC的自上而下的情绪调节控制减弱。静息态神经影像研究表明，TMS抑郁症治疗可能使皮层-边缘功能障碍正常化，然而，此类研究是在没有认知任务的情况下进行的，因此无法提供治疗期间信息加工如何变化的见解。单次实验表明TMS可能改变情绪偏倚，但尚不清楚TMS治疗是否或如何以与临床结局相关的方式改变情绪加工。识别全性全色腺炎患者的脑状态维持、过渡概率和激活特征，可能为澄清潜在机制并最终制定新的治疗靶点提供重要见解。例如，在负面情绪处理过程中维持特定状态的程度可以作为衡量治疗效果的指标，如认知行为疗法，该疗法对某些个体有效管理全性焦虑症状，但对其他人无效。识别焦虑患者在社会情绪处理过程中大脑如何转变和维持激活状态，是决定是否应探索这些治疗途径的第一步。

神经心理学理论的关键在于，信息加工的早期变化先于并导致临床改善。然而，迄今为止大多数TMS治疗研究仅比较了基线（“抑郁”状态）与治疗后（“非抑郁”状态）的指标。至关重要的是，这种设计无法提供关于治疗期间诱导的、驱动情绪从“抑郁”向“非抑郁”转变的神经认知变化的信息。

为解决这一问题，该研究检验了以下假说：治疗早期TMS诱导的行为和神经正偏倚指标的增加将预测治疗后的临床结局。49名重度抑郁障碍患者接受了开放标签的TMS治疗，包括20次每日的间歇性θ波爆发刺激（iTBS）。正偏倚通过情绪面孔加工中的外显行为任务（面部表情识别任务，FERT ）和内隐功能磁共振成像任务进行测量。这两种范式均已被证明能够捕捉抑郁症中的负性偏倚，并对抗抑郁药物敏感。FERT中的正偏倚定义为识别积极与消极情绪面孔的准确性、速度或反应偏倚的增加。fMRI中的正偏倚定义为在任务阳性网络（即对面孔刺激的正BOLD反应）或任务阴性网络（如默认模式网络，即负BOLD反应）中对快乐与恐惧面孔的血氧水平依赖反应增加。

2. 材料与方法

2.1 样本

巴西-英格兰iTBS治疗机制与疗效预测因子研究 (BRAEN-MAP研究) 于2021年8月至2022年11月在巴西圣保罗大学医学院临床医院精神科研究所进行。参与者通过社交媒体广告、谷歌广告及临床医院公告板上张贴的传单招募。共52人参与研究（样本量论证见补充材料）。3名参与者在iTBS治疗两周后退出研究，最终样本量为49人（性别：女性41人，男性8人；种族：黑人7人，混血12人，白人27人，黄种/亚裔2人，1人未声明）。参与者纳入标准为：年龄18至65岁，汉密尔顿抑郁量表 (HAM-D)评分14分或以上，并经简明国际神经精神访谈 (MINI) 确认当前符合重度抑郁症诊断（不一定是难治性抑郁症）。排除标准包括：当前诊断为物质依赖、严重临床或神经系统疾病、有自杀意念、精神病性症状或躁狂症状（杨氏躁狂评定量表 > 8分）。有TMS或MRI禁忌症者（如体内金属植入物或癫痫诊断）被排除。难治性抑郁症（通常定义为至少两次既往治疗失败）并非本研究的纳入或排除标准。30名参与者在服用精神活性药物。人口统计学及临床基线特征见表1。参与者平均经历6次抑郁发作，当前发作持续时间平均约36.5个月。本研究获巴西国家伦理委员会批准(CAEE: 52384921.6.0000.0068)，所有参与者均根据赫尔辛基宣言签署了书面知情同意书。

表1 基线特征

采用Welch双样本t检验和Fisher精确检验来检验有效者和无效者之间的基线差异。所有检验均无统计学意义。HAM-D：汉密尔顿抑郁量表；MADRS：蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表；YMRS：杨氏躁狂评定量表；PANAS：正性负性情绪量表；STAI：状态-特质焦虑问卷。

2.2 研究流程

参与者被邀请参加“基线”实验阶段，包括临床评估、行为学任务（面部表情识别任务，FERT）以及MRI扫描（包括结构像T1扫描和任务态fMRI）（图1）。完成基线阶段后，参与者开始iTBS治疗。TMS治疗包括在四周内（周一至周五）进行20次iTBS疗程。方案包括每次疗程在100%静息运动阈值强度下给予1800次脉冲。静息运动阈值定义为在运动热点上施加5次TMS脉冲，至少有3次能引发第一骨间背侧肌收缩所需的最低刺激强度。静息运动阈值在每周治疗的前两天进行评估。如果两天之间阈值变化超过5个百分点，则在第三天（或之后）重新评估，直到逐日之间无显著变化。

图1 实验流程

参与者完成基线实验阶段，包括临床评估、面部表情识别任务和MRI扫描（包括任务态fMRI）。在大约8次每日iTBS疗程后，进行第二次实验阶段（第2周），内容与基线阶段相同。参与者在4周内共接受20次iTBS疗程。在整个治疗期间每周获取临床评估，包括治疗结束时（第4周）和随访时（第6周）。主要结局指标时间点为治疗结束（第4周）。

2.3 临床结局指标

主要结局指标是从基线到治疗结束（第4周）时汉密尔顿抑郁量表 (17项版本)(HAM-D)[27] 评分的变化。临床有效定义为分类变量，即HAM-D评分从基线到第4周减少至少50%（“有效者”），或减少少于50%（“无效者”）。为提高统计效能，HAM-D变化也被编码为连续变量，即HAM-D改善值（即基线HAM-D减去第4周HAM-D，正值表示症状减轻）。使用HAM-D评分的差值（而非变化百分比）是基于其统计学优势（分析中对基线HAM-D评分进行了控制）。

一名参与者的第4周HAM-D评分缺失（有第6周评分）。对该参与者，通过将指数衰减函数拟合至剩余的HAM-D减分值（第0-3周），估算其第4周HAM-D评分的减少情况。

2.4 面部表情识别任务(FERT)

FERT改编自Young等人。任务共包含250个试次，分为两个62试次的组块和两个63试次的组块。每个试次中，一张带有情绪表情的面孔呈现500毫秒。参与者需通过按下标记键盘上相应的键，尽可能快且准确地指出面孔的情绪。情绪包括快乐、惊讶、愤怒、恐惧、悲伤、厌恶和中性。每种情绪（中性除外）由四位不同的表演者以10种不同的强度呈现（即每种情绪4位表演者 × 10张图片）。同时包含10张中性面孔。

作为结局指标，基于不同的表现度量定义了四种正偏倚指标。这些表现度量分别针对积极情绪（快乐、惊讶）和消极情绪（恐惧、愤怒、悲伤、厌恶）进行计算。正偏倚指标定义为积极与消极刺激的每种表现度量之比，并进行对数转换以确保对称性和可解释性。所有正偏倚指标均以较高值表示更正性的偏倚。

正偏倚无偏中率：无偏击中率（基于信号检测论）衡量参与者准确识别每种情绪的程度。它考虑了每种情绪被正确识别的频率，也考虑了每种情绪被错误选择的频率。计算公式为：无偏击中率 = 情绪被正确识别的百分比 * (该情绪被正确选择的试次数 / 选择该情绪的试次数)。兴趣指标是正偏倚无偏击中率，定义为积极情绪（快乐、惊讶）平均无偏击中率除以消极情绪（恐惧、悲伤、愤怒、厌恶）平均无偏击中率的对数转换比值。

正偏倚反应时间：对于每种情绪，计算所有正确识别该情绪的试次中反应时间的中位数。正偏倚反应时间计算为消极情绪反应时间中位数除以积极情绪反应时间中位数的对数转换比值。

正偏倚效率：效率将准确性和速度结合为一个指标，计算为无偏击中率除以反应时间中位数。正偏倚效率定义为积极情绪效率除以消极情绪效率的对数转换比值。

正偏倚错误分类：每种情绪的错误分类数是指该情绪被错误选择的次数。正偏倚错误分类定义为被错误分类为积极情绪的次数除以被错误分类为消极情绪的次数的对数转换比值（这与正确的情绪是积极还是消极无关）。与上述捕捉识别情绪能力的偏倚指标不同，此指标捕捉的是反应标准的偏倚（即倾向于指出是积极情绪还是消极情绪的一般倾向），并已被发现对抗抑郁药物的效应敏感。

为了检验正偏倚的变化是否与临床疗效相关，对每个正偏倚指标作为因变量进行方差分析 (ANOVA)，时间（基线 vs. 第2周）作为被试内因素，临床疗效（有效者 vs. 无效者）作为被试间因素。显著结果通过逻辑回归分析预测临床疗效进行交叉验证。正偏倚的变化作为兴趣回归量，基线HAM-D、年龄、性别、精神活性药物使用情况（是/否）以及（“第2周”时间点前的）iTBS疗程次数作为控制回归量。显著的临床疗效与时间交互效应通过ANOVA进行事后检验，以考察效应是否由特定情绪驱动（正偏倚变化作为因变量，情绪（快乐、惊讶、恐惧、愤怒、悲伤、厌恶）和时间作为被试内因素，临床疗效作为被试间因素）。

为检验正偏倚的变化是否能作为连续变量预测HAM-D改善，对每个正偏倚指标分别进行线性回归分析，以HAM-D改善为因变量，正偏倚变化为预测变量。基线HAM-D、年龄、性别、精神活性药物使用情况及iTBS疗程次数作为控制回归量。

报告的p值为未校正值，或使用Bonferroni校正法对多重比较（由于有四个正偏倚指标，故进行四次比较）进行校正后的值（Pcorr）。

2.5 情绪面孔fMRI任务

参与者完成一项性别辨别任务，该任务涉及对情绪面部表情的被动加工。任务包括四个快乐面孔组块和四个恐惧面孔组块，中间穿插九个仅显示注视十字的组块。总共呈现120张恐惧面孔和120张快乐面孔，每张呈现100毫秒。参与者需通过按键报告所见面孔的性别。尽管面孔的情绪表达与任务无关，但该任务已被证明能激活情绪加工网络。

对每个参与者，分别计算快乐面孔和恐惧面孔（仅正确反应）的中位反应时间 (RT)。准确性定义为对快乐或恐惧面孔正确反应的百分比。使用重复测量方差分析对RT和准确性进行分析，自变量包括阶段、情绪和临床疗效。此外，进行回归分析预测HAM-D改善，将RT或准确性作为兴趣回归量，同时将基线HAM-D、年龄、性别、精神活性药物使用情况及（第二次实验阶段前的）iTBS疗程次数作为控制回归量。

2.7 回归分析与弹性网络回归

使用FSL（FMRIB软件库）分析fMRI数据。在FEAT（FMRI专家分析工具）中使用一般线性模型 (GLM) 对数据和任务设计进行建模，通过将伽马血液动力学响应函数与快乐和恐惧面孔呈现的任务回归量进行卷积。时间导数作为额外的回归量加入。在第一水平，主要兴趣对比是“快乐 > 恐惧”，但同时也分析了“快乐 > 注视”和“恐惧 > 注视”这两个组成对比。作为运动校正的附加方法，来自MCFLIRT的每个个体运动参数估计值被纳入GLM（旋转或平移的6个附加回归量）。在第二水平，对每个个体运行固定效应分析，评估从基线到第2周的BOLD反应增加（第2周 > 基线）。

在第三水平，使用混合效应分析将所有参与者的数据合并，以检验从基线到第2周正偏倚增加与第4周临床结局之间的关系。正偏倚的变化可能在任务正激活网络（正BOLD反应）或任务负激活网络（负BOLD反应）中观察到。我们将任务负激活网络中负向激活程度的增加（即更负的BOLD信号）称为“负BOLD反应增加”（此术语沿用自先前文献）。请注意，正偏倚的增加也可以解释为相反方向负偏倚的改变（例如，“快乐 > 恐惧”的增加等同于“恐惧 > 快乐”的减少）。

使用Randomise（FSL的非参数推断工具）[35]和无阈值聚类增强 (TFCE)[36]进行统计推断，将族系错误率控制在0.05。GLM包含HAM-D改善作为连续回归量，以检验其与脑活动变化的相关性。

另外的分析将临床疗效作为分类回归量（替代HAM-D改善），得到了相似的结果（见补充材料及补充图S5）。所有分析均将基线HAM-D、年龄、性别、精神活性药物使用情况及（第二次fMRI扫描前的）iTBS疗程次数作为非兴趣控制回归量。所有回归量均已去均值

除全脑分析外，还对我们先验定义的感兴趣区 (ROI)（左、右杏仁核，左、右脑岛，前扣带皮层 (ACC)，腹侧纹状体）进行了ROI分析。基于上述GLM，使用基于FSL中哈佛-牛津结构图谱的解剖掩模（阈值 = 50%，即所有属于该ROI概率至少为50%的体素）进行小体积校正分析。腹侧纹状体的掩模来自牛津-GSK-Imanova结构解剖纹状体图谱。在解剖掩模内的显著性使用TFCE和Randomise进行评估。为校正六个ROI间的多重比较，α水平设为0.05 / 6 = 0.0083（图谱阈值设定为 1 - p = 0.9917）。

为可视化结果，从第一水平统计图谱中提取了显著簇的个体参数估计值（使用Featquery）。

为进一步探究我们的主要发现——临床改善与rACC中“快乐 > 恐惧”的负BOLD反应增加之间的相关性，我们以rACC显著簇为种子区，进行了心理生理交互 (PPI) 分析。基于rACC显著簇创建了一个二值掩模，并将其配准到个体被试空间。使用fslmeants工具提取每个参与者每个session在掩模内的时间序列信号。第一水平设计矩阵包括：恐惧和快乐面孔呈现的回归量、一个代表从rACC掩模提取的平均时间序列的回归量、一个针对快乐面孔的PPI回归量（快乐回归量与rACC时间序列的交互项）、以及一个针对恐惧面孔的PPI回归量（恐惧回归量与rACC时间序列的交互项）。兴趣对比为“快乐 > 恐惧”，即寻找在呈现快乐面孔（相较于恐惧面孔）时与rACC表现出更高功能连接（即正偏倚连接）的脑区。与上述任务fMRI分析一致，第二水平为每个参与者合并了基线和第2周session，以计算两者间的变化（第2周 > 基线）。在第三水平，使用临床改善作为兴趣回归量评估组水平统计。分析包含了基线HAM-D、年龄、性别、精神活性药物使用情况及（第二次fMRI扫描前的）iTBS疗程次数作为非兴趣控制回归量。

为确保结果未被不同session或组间头动变化所混淆，我们分析了绝对或相对头动估计值是否随时间改变，以及与临床结局是否存在关系。未发现此类潜在混淆因素的证据。

2.6 fMRI分析

为检验正偏倚指标的变化能否在超越早期HAM-D变化和人口统计学变量的基础上预测HAM-D改善，使用Python (版本 3.11.3) 的Scikit-Learn (版本 1.5.2) 训练了两个弹性网络回归模型。第一个模型包含早期HAM-D变化（第2周）、基线HAM-D、年龄、性别和精神活性药物使用情况作为预测变量。第二个模型额外包含了所有被发现与临床结局相关的正偏倚指标的变化。模型在嵌套交叉验证流程中使用R²评分作为评估指标进行训练和评估。为了在控制回归量数量的同时比较两个模型的拟合度，我们计算了赤池信息准则 (AIC)和贝叶斯信息准则 (BIC)，并根据正则化调整了自由度。

3. 结果

3.1TMS治疗过程中抑郁评分改善

图2显示了情绪随时间的变化。33名患者被分类为有效者，16名为无效者。

图2HAM-D评分及正偏倚指标在治疗过程中的变化

A, B HAM-D评分从基线（第0周）到治疗结束（第4周）及第6周随访的时间进程。A原始HAM-D评分。BHAM-D评分相对于基线的百分比变化（即 100 * (HAM-D - 基线HAM-D) / 基线HAM-D）。负值表示HAM-D评分随时间降低。主要结局变量是从基线到第4周的HAM-D变化（竖线标记）。根据从基线到第4周HAM-D评分的减少百分比，33名参与者被分类为有效者（HAM-D评分减少 ≥ 50%），16名为无效者。粗黑线代表组平均值。C-FFERT中正偏倚指标从基线到第2周的变化随临床疗效不同而变化。有效者的正偏倚错误分类相对增加幅度大于无效者，即他们表现出更强的将模糊面部表情解释为积极的倾向（C）。所有正偏倚指标均定义为对数转换比值（见方法），C-F图中的y轴显示这些对数转换比值从基线到第2周的变化。正值表示随时间推移正偏倚增加。**表示0.001 < p < 0.01。PB = 正偏倚，RT = 反应时间，UBH = 无偏击中率。误差线代表均值的标准误 (SEM)。

3.2临床疗效与情绪面孔分类中的正偏倚相关

为评估FERT的早期变化是否与临床结局相关，我们检验了四种不同表现度量的正偏倚。唯一显著的度量是正偏倚错误分类，它反映的是反应标准，即更倾向于指出积极情绪（而非消极情绪）的趋势。该指标从基线到第2周的变化随临床疗效不同而变化（临床疗效 × 阶段交互作用：F(1, 44) = 10.5，p = 0.002，Pcorr= 0.009）。有效者表现出正偏倚错误分类的相对增加，即倾向于将模糊面孔判断为积极（图2C），而无效者则表现出轻微的减少。交叉验证逻辑回归分析证实，正偏倚错误分类的增加显著预测了临床疗效（β = 0.96，z= 2.32, p= 0.020）。该指标的变化与HAM-D改善作为连续变量无显著关联（β = 1.17， t(38) = 0.68, p= 0.50）。事后分析显示，该效应并非由某种特定情绪驱动（情绪 × 时间 × 临床疗效交互作用：F(5, 200) = 1.23, p= 0.29）。其他三种正偏倚指标（无偏击中率、反应时间、效率）均未显示出与临床疗效或HAM-D改善有显著关联（所有p> 0.13；见图2D-F）。

3.3临床改善与任务态脑活动及连接性的早期正偏倚变化相关

全脑fMRI分析揭示了临床改善与从基线到第2周“快乐 > 恐惧”对比的负BOLD反应变化（即任务诱发的负激活增加）之间的显著正相关。此效应出现在多个脑区，包括喙部前扣带皮层 (rACC)、楔前叶、角回以及外侧枕叶皮层（图3C）。这意味着，在治疗早期，面对快乐面孔相较于恐惧面孔时，这些脑区表现出更强的负向激活（即更负的BOLD信号），与更好的临床结局相关联。提取的参数估计值散点图（图3D）进一步说明了这一关系。在“快乐 > 注视”或“恐惧 > 注视”的简单效应对比中，未观察到显著簇（全脑水平校正后）。

在先验定义的ROI的小体积校正分析中，未发现任何ROI内的效应能通过多重比较校正（即p< 0.0083）。然而，在未校正水平（p< 0.05），在右侧杏仁核和左侧脑岛中观察到了效应趋势。

为了进一步探究主要发现——即HAM-D改善与rACC对“快乐 > 恐惧”面孔的负BOLD反应增加之间的相关性——我们进行了心理生理交互 (PPI) 分析。PPI分析识别在特定任务心理背景下，与选定种子区功能连接（即信息交流）增强的脑区。该研究以rACC的显著簇为种子区，基于“快乐 > 恐惧”对比进行了全脑PPI分析。这揭示了在呈现快乐相较于恐惧面孔时，与rACC表现出更强相关性（即连接的正偏倚）的脑区。

结果显示，HAM-D改善与PPI（“快乐 > 恐惧”对比）随时间（第2周 - 基线）的增加呈正相关，涉及DMN的多个区域（楔前叶、后扣带皮层）、感觉运动区及视觉区（图3E）。这表明HAM-D改善更大的个体，在呈现快乐面孔时，识别区域与rACC之间的连接性相对增加，而在呈现恐惧面孔时连接性相对减少，即连接的正偏倚增加。

图3 临床改善与早期任务态脑活动及连接性变化之间的关联

组平均任务激活：A任务正激活网络（对快乐和恐惧面孔的平均BOLD反应）。任务激活了一个跨越多个脑区的单一大簇（簇大小：82,062个体素）。峰值位于左侧颞枕梭状回 (tmax = 16.5，x = -38，y = -50，z = -22，p < 0.001)。B任务负激活网络（对快乐和恐惧面孔的平均负反应）。在执行任务期间，七个簇显示出负BOLD反应，包括内侧前额叶皮层、后扣带皮层/楔前叶、双侧角回等，这些区域属于默认模式网络 (DMN)。图片显示的是DMN中最显著簇的激活图。C全脑分析显示，HAM-D改善（连续变量）与从基线到第2周“快乐 > 恐惧”对比的负BOLD反应变化（即更负的BOLD信号）之间存在显著正相关。显著簇位于喙部前扣带皮层 (rACC)、楔前叶、角回和外侧枕叶皮层。D从C图中显著rACC簇（红线轮廓内）提取的参数估计值与HAM-D改善的散点图，显示了正相关关系。EPPI分析结果：以C图中的rACC簇为种子区，寻找在“快乐 > 恐惧”对比下，连接性随时间（第2周 > 基线）增加与HAM-D改善相关的脑区。显著簇出现在DMN后部（楔前叶、后扣带皮层）、感觉运动区和视觉区。这表明临床改善更大的患者在观看快乐（相较于恐惧）面孔时，这些区域与rACC的功能连接性增加更多。所有显示的脑图谱均采用TFCE校正，p < 0.05。彩色条代表t值。

3.4神经认知改变预测HAM-D改善的能力超越早期症状减轻

上述分析报告了TMS治疗10天后观察到的哪些大脑和行为变化与后期临床结局相关。然而，由于第2周时HAM-D评分已经改善，尚不清楚这些认知改变是先于并导致临床改善，还是这些正偏倚的改变仅仅反映了早期症状的改善（图4A）。如果是后者，那么早期正偏倚指标的变化在控制早期HAM-D减轻后，不应再能预测临床改善。

因此，分析的最后一部分旨在检验早期正偏倚指标的变化是否能超越早期HAM-D减少而预测临床改善。与上述分析不同，此分析将正偏倚指标的变化作为预测变量，临床改善作为结局变量（上述分析中，临床改善作为自变量，正偏倚变化作为因变量，因为这是fMRI分析软件的标准实施方式）。重要的是，这最后一项分析控制了第2周的早期临床变化（请注意，第2周的HAM-D评分与临床改善高度相关；在上述分析中若将第2周HAM-D评分作为额外回归量，会降低检测HAM-D改善与脑活动变化之间关系的统计效能）。

该文章通过训练两个机器学习模型（弹性网络回归，见方法）来检验这一假设：一个模型包含早期HAM-D变化和基线人口学数据作为预测变量，第二个模型则额外包含了先前分析中发现与临床改善显著相关的正偏倚指标的变化。此分析旨在检验正偏倚指标是否能解释早期临床变化之外额外的方差（而非解读实际的预测准确性）。加入正偏倚指标后，留出数据中的解释方差 (R²) 从19% (SD = 24%) 提高到了52% (SD = 22%)（图4B，补充图10）。AIC和BIC评分均表明，即使在控制回归量数量的情况下，更复杂的模型（即包含正偏倚指标的模型）对数据的拟合优度更好，显示正偏倚指标确实解释了额外的方差（并非仅由回归量数量增加所致）（临床模型：AIC = 332.9，BIC = 336.7；偏倚变化模型：AIC = 310.7，BIC = 320.2；值越低表示拟合越好）。这证明早期正偏倚的变化解释了治疗结局中超越早期HAM-D变化的方差。虽然此分析不能提供因果证据，但它表明早期神经认知变化不太可能仅仅是早期临床变化的一个表象。

图4 正偏倚指标的变化预测HAM-D改善的能力超越早期临床变化

A神经认知理论认为早期的神经认知改变驱动临床康复。我们研究结果的另一种解释可能是，早期正偏倚变化可能是早期临床变化的结果，而与治疗结束时的临床结局无关。为了排除这种可能性，我们训练了两个机器学习模型（弹性网络回归），以检验早期正偏倚变化是否能超越早期临床变化来预测临床结局。B一个“临床”模型基于人口学和临床数据（包括HAM-D评分的早期变化（第2周））进行训练。在模型中加入行为和神经正偏倚指标的变化显著提高了预测能力（R²从0.19提高到0.52）。这一结果不支持替代解释，并支持早期神经认知变化与临床结局之间存在因果关系的假设。

4. 讨论

本项开放性iTBS治疗研究的目的是首次检验TMS抑郁治疗是否能在治疗早期增加行为和神经层面的正偏倚指标，以及这些变化是否能预测治疗结束时的临床结局。在行为学上，临床疗效与将面部表情解读为积极的倾向增加有关。在神经学上，临床改善与任务相关的默认模式网络活动和连接中正偏倚的增加有关。这些神经改变预测临床结局的能力超越了早期临床改善。

负偏倚的信息处理被认为参与并维持了抑郁症的发展。使用FERT评估对积极或消极面部表情的偏倚，我们发现，与无效者相比，有效者在面部表情错误分类方面表现出正偏倚的相对增加（然而，HAM-D改善与正偏倚变化之间无显著线性关系）。这可以解释为将模糊面部表情解读为积极的倾向增加。类似的正偏倚增加在其他抗抑郁治疗中也有报道，并可能通过中断消极思维模式来促进症状减轻。

使用呈现快乐与恐惧面孔的fMRI任务，我们发现，rACC、楔前叶和角回中负BOLD反应正偏倚的早期增加与更好的情绪结局相关。rACC的治疗前活动及其体积的增加均与TMS治疗反应有关。这三个区域均是默认模式网络的一部分，该网络在执行简单认知任务时通常会负激活。抑郁症与DMN对外部刺激，尤其是积极刺激的负BOLD反应减弱有关，这被认为驱动了反刍思维和对外部刺激投入的减少。我们的结果提示，TMS可能在治疗早期使这一缺陷正常化。楔前叶的变化与性别辨别任务中对快乐面孔反应时间的增加（即注意捕获）相关，表明神经层面的改变转化为了同时发生的行为层面正偏倚的增加。

对TMS治疗的反应进一步与任务相关功能连接（即不同脑区间的信息交流）的正偏倚有关。HAM-D改善与种子区rACC和后部DMN、感觉运动区及视觉区之间连接正偏倚的增加相关。换言之，那些在积极（相较于消极）面孔呈现期间，早期表现出rACC与多个皮层区域任务相关连接性增加的患者，其治疗结局更好。这些连接性变化与性别辨别任务中同时发生的正偏倚增加相关。抑郁症与rACC至后部DMN及感觉运动区的连接性减弱有关。我们的数据表明，TMS治疗可能使这些损伤正常化，从而潜在地增强对积极信息的加工和情绪调节。

该研究旨在探究TMS治疗潜在的神经认知机制。到第2周时，HAM-D评分已经改善，因此尚不清楚第2周观察到的正偏倚的行为和神经变化是否先于早期临床改善。然而，机器学习模型表明，神经指标预测治疗结束时临床改善的能力超越了早期临床变化。虽然这不足以建立因果关系，但此结果表明，神经层面的变化并不仅仅反映早期症状减轻，而可能代表了TMS治疗的一个潜在机制。未来研究需检验情绪处理的早期变化是否与临床疗效有因果关系。

文章中的结果提供了证据，表明抗抑郁作用的神经心理学理论可能推广至TMS治疗。通常报道抗抑郁药物会在突显网络区域（如背侧ACC、脑岛和杏仁核）诱导正偏倚。有趣的是，我们在本研究中未发现此类效应。虽然我们的研究未包含与药物干预的直接比较，但这提出了一种可能性，即两者的神经机制可能存在差异。药物可能主要影响突显网络，而TMS可能主要通过DLPFC与膝下ACC之间的负性功能耦合来影响DMN。

此外，治疗反应与腹侧纹状体的变化无关。对奖赏和积极刺激的反应低下与抑郁症状，特别是快感缺乏有关。抗抑郁药物已被发现能调节腹侧纹状体的活动。关于TMS治疗，治疗前纹状体的连接性与临床疗效相关。未来研究可以纳入奖赏学习任务，这类任务可能比情绪加工任务对纹状体活动更敏感。

该研究存在若干局限性。首先，研究未设对照组（如伪刺激组），无法量化安慰剂效应。因此，不能排除观察到的变化可能与安慰剂效应或疾病自然病程的差异有关。其次，由于症状在8次治疗后已有显著改善，尚不明确情绪处理的变化是否先于（并导致）临床改善。第三，样本中许多患者正在服用稳定剂量的精神活性药物（分析中已控制），故不能排除观察到的效应部分与药物相互作用有关。第四，样本严重偏向女性。需要进行重复性研究来评估我们发现在更多样化人群（包括男性）中的可重复性和普适性。未来研究最重要的一点是增加对照组（如伪TMS组）。这将有助于控制安慰剂效应或自然恢复的影响。此外，纳入多个更早期的测试时间点将有助于确定正偏倚的变化是何时以及如何随时间展开的。为探究TMS治疗机制与抗抑郁药物机制可能存在的差异，可以增设其他治疗组（药物/安慰剂）以进行直接比较。

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主题内容：

数据：

该研究的据集来自49名重度抑郁症患者（女性41名，男性8名），均接受了为期4周共20次针对左侧背外侧前额叶的iTBS治疗。在基线期和治疗第2周（约8次治疗后），参与者完成了面部表情识别任务和情绪面孔fMRI扫描（性别判断任务）。主要临床结局为第4周汉密尔顿抑郁量表减分率（应答定义为减分≥50%）。

方法：

该研究采用开放标签临床试验设计，通过纵向追踪观察治疗早期的神经认知变化。行为学上定义了四种“积极偏倚”指标，重点分析误分类偏倚（判断倾向）。神经影像学分析聚焦于“快乐>恐惧”对比下的脑区激活变化，并使用心理生理交互作用（PPI）分析以rACC为种子点的功能连接变化。为区分因果方向，研究运用弹性网络机器学习回归模型，检验早期偏倚变化是否能在控制早期症状改善的基础上预测最终疗效。

结果：

行为学结果显示，治疗应答者在第2周表现出显著的正偏倚误分类增加，即更倾向于将面部表情判断为积极类别。神经影像学结果显示，较大的临床改善与rACC在观看积极面孔时更强的负激活（去激活）相关，同时与rACC和后部默认模式网络（楔前叶、后扣带回）之间更强的任务特异性功能连接相关。关键验证：包含早期神经认知变化的模型对第4周HAM-D改善的解释方差（52%）远高于仅包含早期症状变化的模型（19%）。

挑战与未来展望：

挑战：

该研究缺乏假刺激对照组，无法完全排除安慰剂效应；早期测量时间点（第2周）时症状已开始改善，因果时序的推断受限；样本女性比例过高，且合并用药情况普遍。

未来展望：

未来需引入随机假刺激对照及药物对照，直接比较TMS与SSRI的神经机制差异；增加更早期的测量时间点（如治疗后第1-2天）以建立明确的因果链；开发基于正偏倚的认知训练与TMS联合干预方案以提高疗效。

总结：

该研究是一项关于经颅磁刺激治疗抑郁症神经认知机制的纵向神经影像学研究，旨在探究治疗早期积极情绪加工偏倚的变化是否能够预测最终临床应答。研究对49名重度抑郁症患者进行了为期4周的左侧背外侧前额叶间歇性θ波爆发刺激治疗，并在基线和治疗第2周采集面部表情识别行为任务与情绪面孔功能磁共振成像数据。研究发现，治疗应答者在早期即表现出对积极信息加工的正偏倚增加，行为上体现为更倾向于将模糊表情归类为积极，神经影像上体现为喙部前扣带回对积极面孔的去激活增强及其与后部默认模式网络的功能连接增强。弹性网络模型进一步证实，这些早期神经认知变化对第4周临床改善的预测效力显著超越了早期症状缓解本身。这些发现表明，TMS治疗抑郁症的疗效机制涉及默认模式网络在积极情绪加工中适应性抑制的修复，为理解非药物神经调控治疗的作用通路提供了新的证据，并为开发基于正偏倚增强的联合干预策略提供了潜在的神经靶点。

解读 | 邹极聪

审核 | 柴逸凡

参考文献：

Sarrazin, V., Suen, P., Cavendish, B. et al. Positive bias in brain and behaviour as a mechanism of transcranial magnetic stimulation depression treatment. Mol Psychiatry 2026).