简要总结：

该研究基于Personalized Parkinson Project的大样本纵向数据，围绕帕金森病（Parkinson’s disease, PD）运动迟缓（bradykinesia）进展的机制展开。传统观点认为PD运动迟缓主要由黑质-纹状体多巴胺细胞丢失导致，但既往纵向研究发现，纹状体多巴胺变化与运动迟缓加重之间的关系并不密切。因此，作者提出另一个关键机制：临床进展可能不仅由黑质-纹状体损伤决定，还受到大脑皮层代偿功能变化的影响。

研究纳入351名早期PD患者和60名健康对照，在基线和2年随访时完成临床评估、动作选择任务fMRI和弥散MRI。fMRI用于测量运动相关活动以及动作选择相关活动；弥散MRI用于获得后部黑质自由水（free water, FW）和皮层平均弥散率（mean diffusivity, MD）等结构指标。结果显示，PD患者确实存在典型黑质-纹状体异常，如壳核运动相关活动降低、后部黑质FW升高，以及皮层结构退变；但这些指标并不能解释运动迟缓2年内的进展。

该研究最核心的发现是：运动迟缓进展越快，动作选择相关的背侧前运动皮层（dorsal premotor cortex, PMd）活动下降越明显；即使控制壳核功能变化和后部黑质结构变化后，右侧PMd结果仍然显著。作者据此认为，黑质-纹状体损伤可能是PD运动症状出现的基础，但症状进展速度更大程度上由皮层代偿能否维持所塑造。该研究为通过运动训练、生活方式干预或靶向神经调控来保存皮层代偿、延缓PD进展提供了重要理论依据。

摘要：

背景：帕金森病是一种常见且致残的神经退行性疾病，其特征之一是运动减慢，即运动迟缓。运动迟缓通常被认为主要源于黑质-纹状体多巴胺细胞丢失。然而，矛盾的是，纹状体多巴胺的纵向变化与运动迟缓的进展关系较弱，这提示其他病理生理机制也参与其中。与此一致，横断面研究显示，运动表型更良性的PD患者具有更高的顶叶-前运动皮层活动，这被认为反映了大脑代偿。然而，大脑代偿在疾病进展中的作用仍不清楚。

方法：作者使用经过验证的动作选择任务结合功能MRI，在351名PD患者（病程≤5年）和60名健康对照中测量与最受累手相关的运动相关脑活动和选择相关脑活动。此外，研究使用弥散加权MRI获得黑质和大脑皮层完整性的结构指标。所有测量均在基线和2年随访时完成，从而比较患者与对照脑指标的纵向变化，并分析这些脑指标变化与运动迟缓临床进展之间的关系。

结果：与假设一致，运动迟缓进展与选择相关的背侧前运动皮层活动纵向变化呈负相关，说明皮层代偿丧失越快，症状恶化越快。重要的是，在调整黑质-纹状体系统功能和结构完整性的纵向变化后，这种关系仍然存在，提示运动迟缓进展可以由皮层代偿丧失独立解释。在纵向组间比较中，PD患者表现出壳核活动整体降低，但并未随时间进一步下降；同时，黑质和前运动皮层结构下降加速。尽管这些指标显示出符合PD病理的改变，但它们均未与运动迟缓进展相关。

结论：PD运动迟缓的进展由代偿性前运动皮层功能的纵向变化决定。这为开发新的延缓疾病进展干预策略提供了机会，即将重点放在保存和增强皮层代偿上。

1 引言

帕金森病是一种越来越常见的神经退行性疾病，其症状之一是进行性运动减慢，即运动迟缓。运动迟缓会逐渐损害患者参与日常活动的能力。当前迫切需要疾病修饰治疗，但其研发受到一个关键问题限制：缺乏能够充分监测推动症状进展病理生理机制的生物标志物。汇聚证据表明，PD临床进展部分由大脑皮层代偿性高活动变化决定，而不仅仅由黑质-纹状体功能障碍决定。黑质-纹状体功能障碍是PD的病理生理标志，但皮层代偿为发展新的进展监测标志物和治疗策略提供了可能。

PD的运动症状，尤其是运动迟缓，传统上被归因于黑质多巴胺细胞丢失以及纹状体多巴胺耗竭，尤其是后部壳核运动区的多巴胺耗竭。纹状体多巴胺减少会导致基底节核团输出过度抑制，从而限制编码运动力度的皮层-纹状体通路激活。虽然这一模型能够解释运动迟缓为什么会出现，但黑质-纹状体细胞丢失可能只在有限程度上决定PD临床进展。纹状体多巴胺耗竭在运动迟缓出现前数年就已经开始，并且在诊断后4年内后部壳核多巴胺耗竭已大体完成，因此通常不能很好预测症状恶化。

最近数据表明，只有较少受累侧运动症状的进展与纹状体多巴胺耗竭存在显著但较弱的相关，而最受累侧并没有这种关系。这强烈提示，运动迟缓进展必须受到其他病理生理机制塑造。

PD相关黑质-纹状体系统缺陷发展缓慢，并且会持续受到脑功能代偿性适应的抵消。这些代偿尤其涉及疾病早期相对不受神经退变影响的脑区，这可能解释为什么后部壳核约60%多巴胺丢失后才出现运动症状。随着黑质-纹状体功能障碍加重以及神经退变在全脑扩散，代偿性适应逐渐无法维持运动功能，症状随之恶化。因此，代偿下降可能是临床进展的重要指标，也可能成为疾病修饰治疗的潜在靶点。

近期证据提示，代偿下降可以通过功能MRI测量。fMRI研究一致显示，PD患者在运动相关任务中顶叶和前运动皮层存在高活动，这可能具有代偿性质。作者此前使用一种能够诱发PD相关代偿的视觉运动任务结合fMRI，证明顶叶-前运动高活动与运动迟缓严重度呈负相关；同时，运动迟缓严重度与基底节活动没有关系，而基底节活动在PD患者中相对于健康对照稳定降低。这些横断面发现提示，顶叶-前运动高活动可能通过补偿基底节活动降低来维持运动表现。

基于此，作者在本文中结合纵向任务态fMRI和临床评估，研究2年内PD临床进展个体差异背后的神经机制，尤其关注皮层代偿纵向变化的作用。结果提示，运动迟缓进展速度由皮层代偿丧失塑造，而不是由黑质-纹状体功能障碍进一步加重单独决定。

2 方法

2.1 研究对象

研究最初纳入367名特发性帕金森病患者和60名健康对照，均完成基线 MRI 和临床评估。2年随访时，338名患者和56名健康对照返回完成评估。由于部分受试者在基线或随访时被重新诊断为其他疾病，例如多系统萎缩、进行性核上性麻痹或其他帕金森综合征，最终纳入分析的患者为基线 351 名、随访329名。所有数据来自 Personalized Parkinson Project 数据库。患者总体处于早期阶段，病程 ≤5 年，平均病程约 2.9 年。对照组与患者均有基线和随访数据。基线时，患者MoCA低于对照，提示认知表现已有轻度下降；患者 MDS-UPDRS III评分在OFF和ON药物状态下均被记录。

2.2 临床测量

运动症状采用 MDS-UPDRS III 评估，并分别在 OFF 药物状态和 ON 药物状态下完成。OFF 状态为清晨停药小于 12 小时后评估；ON 状态为服药约 1 小时后、患者主观改善较佳时评估。

运动迟缓严重程度定义为 MDS-UPDRS III 中 11 个相关条目的总分。运动迟缓进展定义为 2 年随访评分减去基线评分，即 Δ 值。由于影像扫描在 ON 药物状态下完成，因此主要相关分析使用 ON 状态下的运动迟缓进展作为主要结局。作者同时说明，ON 与 OFF 状态下运动迟缓进展高度相关，因此该选择具有合理性。

认知症状采用 MoCA 评估；药物剂量用左旋多巴等效日剂量（LEDD）表示；运动波动使用 MDS-UPDRS IV 中 4.4 和 4.5 条目评估。

2.3 动作选择任务

该研究使用动作选择任务来诱发与帕金森病代偿相关的脑活动。任务中，受试者需要根据屏幕中高亮的线索尽快且准确地按键，并尽量均衡使用所有可用反应选项。高亮线索数量分为单选择、二选择和三选择条件。

单选择条件主要反映基础运动执行；多选择条件要求受试者在多个同等相关的反应选项之间选择，增加轻度认知负荷。作者认为，这种选择负荷会进一步挑战已经受损的基底节运动网络，从而诱发相对保留脑区的代偿性招募。

行为指标包括反应时、错误率、漏反应次数、反应切换和反应变异性。主要指标是反应时。为了便于影像-临床相关分析，作者将行为表现进一步概括为运动相关表现（各选择条件均值）和选择相关表现（多选择 > 单选择）。患者用最受累侧手反应，对照的反应手与患者匹配。

图1 研究设计

2.4 影像采集

所有 MRI 扫描均使用 Siemens MAGNETOM Prisma 3T 扫描仪和 32 通道头线圈完成。患者在 ON 药物状态下扫描。

结构像采用 T1 加权 MPRAGE 序列：TR/TE/TI = 2000/2/880 ms，翻转角 8°，体素大小 1.0 mm × 1.0 mm × 1.0 mm，扫描时间约 5 min。

弥散 MRI 采用多带加速 EPI 序列：TR/TE = 3600/92 ms，翻转角 90°，加速因子 3，b 值为 0、1000、2000 s/mm²，体素大小 2.0 mm × 2.0 mm × 2.0 mm，扩散方向 104 个，扫描时间约 6.5 min。

任务态 fMRI 在动作选择任务执行过程中采集，采用 T2* 加权多带序列：TR/TE = 1000/34 ms，加速因子 6，翻转角 60°，体素大小 2.0 mm × 2.0 mm × 2.0 mm，扫描时间约 9–10 min。

2.5 功能 MRI 处理

fMRI 数据使用 fMRIPrep 预处理，包括头动校正、层间时间校正、配准到 T1 空间、非线性标准化到 MNI152NLin6Asym 空间以及 6 mm FWHM 高斯平滑。

一级分析在 SPM12 中完成。模型中加入解剖和头动相关噪声协变量。作者设置了单选择 > 基线、多选择 > 基线、运动相关激活（所有选择均值 > 基线）以及选择相关激活（多选择 > 单选择）等对比。对于左手反应者，图像进行左右翻转，使患者最受累侧在分析中统一位于右侧。

2.6 结构 MRI 处理

弥散 MRI 使用 QSIPrep 预处理，包括 Marchenko-Pastur PCA 去噪、Gibbs去环、头动校正、涡流校正和磁敏感伪影校正。随后重采样到2 mm各向同性 ACPC 空间，并拟合弥散张量，得到 FA、MD 和自由水（free water, FW）图像。

后部黑质退变通过后部黑质自由水（posterior substantia nigra free water, pSN FW）衡量。皮层结构退变通过皮层表面平均弥散率（surface-based mean diffusivity, MD）衡量，作者还进行了自由水校正后的MD分析，以增强对微结构损伤的特异性。

2.7 感兴趣区

功能 MRI 的核心ROI来源于作者既往发表的基线分析结果，包含与帕金森病基底节功能障碍和皮层代偿相关的区域。基底节功能障碍区域包括双侧壳核、左侧初级运动皮层和右侧小脑 IV–V 小叶；皮层代偿区域包括双侧顶上小叶、顶内沟、额上回、左侧额中回和旁扣带回等顶叶-运动前网络区域。

结构 MRI 中，黑质前部和后部掩膜在研究特异性 b0 模板上手动绘制，用于提取自由水值；皮层MD值则从 Desikan-Killiany 图谱中的 9 个皮层区域提取。

3 统计分析

3.1 影像指标的组间差异分析

临床严重程度和行为表现的纵向变化采用 R 中 lme4 包进行线性混合效应模型分析。年龄、性别和教育年限作为无关协变量；在需要时加入病程和反应手优势性。重复测量通过受试者随机截距建模，个体进展速率差异通过受试者时间随机斜率建模。

脑活动组间比较使用 AFNI 的 3dLMEr 函数。模型包括组别、时间和选择条件，重点考察患者与对照在基线和随访之间脑活动变化是否不同。涉及时间效应的分析限制在图1C 所示的ROI中。统计阈值采用 cluster-forming threshold P < 0.001，多重比较校正采用 3dClustSim 得到的簇水平校正阈值，显著性为 P < 0.05。

后部黑质FW和皮层MD的组间比较同样使用线性混合效应模型。皮层 MD 涉及多个 ROI，因此采用FDR方法校正。

3.2 与运动迟缓进展的关联

作者使用多元线性回归分析运动迟缓进展与行为、脑活动和脑结构纵向变化之间的关系。为了确保分析反映个体内部变化，而不是基线差异或回归到均值，模型中纳入结局变量和预测变量的基线值作为协变量。年龄、性别、教育年限、病程和反应手优势性也作为协变量。

为了更专门地解释运动迟缓进展，作者进一步校正认知变化（MoCA）和药物剂量变化（LEDD）。脑活动与运动迟缓进展的体素水平相关分析使用 FSL randomize 进行非参数置换检验，并结合 threshold-free cluster enhancement 进行多重比较校正。

4 结果

4.1 临床进展和行为表现

2 年内，患者运动迟缓评分显著加重，平均增加约3分；药物治疗可显著降低运动迟缓评分，但 ON 与 OFF 状态下的进展速度没有显著差异。ON 与 OFF 状态下的运动迟缓进展高度相关，因此作者后续主要使用 ON 状态进展作为结局。

认知方面，MoCA 随时间下降，说明患者在 2 年内存在认知表现下降；药物剂量（LEDD）随时间增加，反映临床治疗过程中药物逐渐调整。由于认知下降与运动迟缓进展相关，作者在后续相关分析中将认知变化作为协变量，以避免把认知下降造成的影响误解释为运动迟缓特异性机制。

行为任务方面，帕金森病患者总体反应慢于健康对照；随着选择需求增加，所有受试者反应时间都会延长。更重要的是，运动迟缓进展越快的患者，其平均反应时的纵向延长越明显。也就是说，任务行为指标可以在一定程度上反映临床运动迟缓的严重程度和进展。

图2 临床进展和行为表现

4.2 任务相关脑活动

与健康对照相比，帕金森病患者在运动相关加工中表现出壳核活动降低。这一效应在基线和2年随访时均能观察到，说明壳核功能异常是稳定存在的帕金森病相关特征。

当动作选择负荷增加时，多选择条件相较于单选择条件会激活顶叶-前额叶网络，并伴随默认模式网络去激活。这一选择相关激活模式在患者和对照中均存在，提示该任务能够有效诱发动作选择相关脑活动。

不过，在组间纵向比较中，作者没有发现患者的选择相关活动相较于对照出现一致下降。这一点非常重要：它说明皮层代偿并不是所有患者以同一方向、同一速度下降，而可能存在显著个体差异。因此，后续需要从个体进展速度角度分析皮层活动变化，而不是只看组平均效应。

图3 任务相关效应和脑-临床相关的可重复性

4.3 核心结果：运动迟缓进展与运动前皮层代偿下降相关

本文最关键的发现是：运动迟缓进展与选择相关背侧运动前皮层活动的纵向变化呈负相关。换句话说，患者 2 年内运动迟缓加重越明显，其背侧运动前皮层在多选择相对于单选择任务中的活动下降越明显。

这支持作者的核心假设，即背侧运动前皮层的增强活动具有代偿意义。若该区域活动能够维持，患者运动表现相对更稳定；若该区域代偿性活动下降，症状进展更快。为了排除黑质纹状体系统的影响，作者进一步把壳核选择相关活动变化和后部黑质 FW 变化纳入协变量。校正后，右侧背侧运动前皮层的相关仍然显著。这说明运动迟缓进展不是单纯由黑质或壳核退变解释，皮层代偿下降具有独立贡献。

图4 运动迟缓进展与选择相关运动前皮层活动变化的纵向相关

4.4 脑结构纵向变化

结构指标方面，帕金森病患者后部黑质 FW 随时间增加，提示后部黑质结构完整性下降。进一步分析显示，临床最受累身体侧对侧的后部黑质 FW 更高，说明黑质损伤与症状侧化具有对应关系。

然而，后部黑质FW的纵向变化并不与运动迟缓进展相关。也就是说，黑质退变确实存在，并且符合帕金森病经典病理，但它不能很好解释 2 年内运动迟缓加重速度的个体差异。

皮层结构方面，9个皮层 ROI 中有6个在PD患者中表现出较健康对照更明显的 MD 纵向升高；自由水校正后，FW-corrected MD 的纵向升高限制在 4 个 ROI，主要包括尾侧额中回、中央旁小叶、楔前叶、缘上回和额上回等区域。经过自由水校正后，皮层 MD 升高仍集中在部分区域。然而，皮层结构变化同样没有与运动迟缓进展显著相关，也没有与运动前皮层活动下降显著相关。

图5 帕金森病对脑结构纵向变化的影响

5 讨论

该研究验证了一个核心假设：帕金森病患者 2 年内运动症状加重，与大脑皮层代偿功能逐渐下降有关，而且这种关系不能完全由黑质纹状体退变解释。具体来说，选择相关的顶叶—运动前皮层活动在基线和随访时均与运动迟缓严重程度呈负相关，说明该网络活动越强，患者运动迟缓症状越轻；从纵向变化来看，背侧运动前皮层活动下降越明显，运动迟缓进展越快。这一结果支持皮层代偿的解释：增强的皮层功能可能有助于维持运动表现，而代偿能力下降则会导致症状更快恶化。

该研究并未否定黑质纹状体系统在帕金森病中的重要作用。患者确实表现出壳核运动相关活动降低、后部黑质自由水（FW）升高，并且后部黑质损伤与症状侧化方向一致。这说明黑质纹状体损伤仍然是帕金森病运动症状产生的重要基础。但是，黑质纹状体相关指标并不能很好解释运动迟缓进展速度。这可能与帕金森病病理传播方式有关：纹状体多巴胺末梢可能较早发生退变，而黑质细胞体随后继续受损。因此，在诊断后早期阶段，后部壳核功能可能已经明显降低并接近平台期，而临床症状继续进展则更多取决于其他机制，例如皮层代偿系统是否还能继续维持运动功能。

背侧运动前皮层与动作选择、运动计划以及将认知需求转化为运动输出密切相关。在帕金森病中，基底节输出受损后，皮层网络可能通过增强活动来帮助患者完成动作选择和运动启动。该文献认为，背侧运动前皮层的代偿能力可能依赖于相对保留的前部纹状体连接，也可能与顶叶和运动前皮层在疾病早期相对不易萎缩有关。随着病理逐渐扩散，皮层区域本身的结构和功能也会受到影响，代偿能力随之下降，最终导致运动迟缓进展加快。这一结果也解释了为什么组平均分析没有观察到一致性的代偿下降。不同患者的代偿轨迹可能并不相同，有些患者代偿能力维持较好，而有些患者代偿能力下降较快。如果只观察组平均结果，个体差异可能会相互抵消；相比之下，结合临床进展速度的个体水平分析更能揭示疾病进展的关键机制。

虽然患者在多个皮层区域表现出平均扩散率（MD）升高，提示皮层结构完整性下降，但这些结构指标并没有与运动迟缓进展或运动前皮层活动下降显著相关。这说明功能代偿下降并不一定能被当前结构 MRI 指标完全解释。可能原因包括两个方面。第一，皮层功能代偿下降可能早于可检测到的微结构改变，也可能在一定程度上独立于结构损伤。第二，MD 和FW校正MD对皮层微结构损伤的敏感性有限，未来可能需要更精细的影像指标或更长时间的随访，才能进一步揭示结构改变与功能代偿之间的关系。

6 局限性

第一，该研究测量的是 ON 药物状态下的任务态脑活动，因此结果更接近患者日常治疗状态下的脑功能表现，但可能不能完全代表“纯疾病进展”状态。不过，即使停药后，多巴胺能药物仍可能存在持续效应；同时，理解 ON 状态下的疾病进展机制也具有临床意义。第二，壳核任务态活动可能不如核医学影像对细微多巴胺变化敏感，因此不能完全排除纹状体功能进展的作用。第三，后部黑质自由水是一种间接结构指标，未来可结合神经黑色素 MRI、定量磁敏感成像或自动分割方法，提高对黑质亚区进展的检测敏感性。第四，该任务主要针对最受累侧手，而近期研究提示，早期进展可能与相对较轻受累侧对应的壳核多巴胺下降更相关。因此，如果任务同时考察相对较轻受累侧，可能会发现不同的黑质纹状体—临床关系。

7 结论

帕金森病运动迟缓的临床进展与背侧运动前皮层代偿功能下降有关。黑质纹状体损伤是运动症状出现的重要基础，但诊断后症状继续加重的速度并不完全由黑质纹状体系统决定。

解读 | 李佳骏

审核 | 姜震宇

参考文献：Johansson M E, Toni I, Bloem B R, Helmich R C. Parkinson’s disease progression is shaped by longitudinal changes in cerebral compensation[J]. Brain, 2026, 149:194-208.