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引言

左侧背外侧前额叶皮层上的TMS是美国食品药品监督管理局批准的抑郁症治疗方法。TMS治疗已被证明对难治性抑郁症患者有效且安全。然而，TMS治疗效果的作用机制仍不清楚。大量证据表明，TMS不仅刺激线圈下方的浅表皮层部位，还对与刺激部位相关的深部脑回路产生跨突触效应。评估这种TMS诱导的对脑回路的影响可以量化网络扰动，并识别与临床改善相关的指标。为了研究TMS诱导的效应，许多研究已经确立了从左侧背外侧前额叶皮层到各种下游区域诱发活动的传播模式。然而，这种效应在刺激部位和刺激部位远端的相关网络中似乎高度异质，有报道称这种刺激可根据区域、网络和刺激参数增加或减少神经元活动。为了直接评估TMS对大脑的急性诱导效应，最近的研究将TMS与同步fMRI采集相结合，这可以监测TMS对大脑动态的急性/即时后续效应。例如，Vink等人研究了从左侧背外侧前额叶皮层到膝下前扣带回皮层的TMS诱发活动的传播模式。Oathes等人也评估了膝下前扣带回皮层中的TMS诱发反应，发现其治疗前幅度和治疗后变化均与抑郁症改善相关。尽管有这些令人鼓舞的结果，但关于这一主题的研究相对较少，需要更多的研究来检查和量化TMS对脑网络的急性影响，并表征患者之间的变异性，这可能为抑郁症治疗的预后提供信息。

除了评估特定脑区的TMS诱发反应外，探索诱发局部活动如何驱动整个大尺度脑网络系统的调节也很重要。许多研究已经探索了受TMS扰动影响的脑回路。这些努力包括在离线设置中研究TMS结束后几分钟对脑连接的持续后遗效应，以及使用同步TMS-fMRI在线设置中评估即时急性效应。例如，先前研究表明，应用于左侧背外侧前额叶皮层的TMS可减弱抑郁症患者膝下前扣带回皮层与默认模式网络之间的超连接，并且TMS可能调节抑郁症中异常或症状相关的网络连接。这些研究为其治疗效果背后的机制提供了证据。然而，这些TMS诱导的对脑连接的影响是在离线方式下评估的。目前尚不清楚这些TMS诱导调节的持续后遗效应是否反映了靶向脑回路的直接参与，还是反映了间接的代偿效应，例如诱导的适应性可塑性或跨网络的短期重组。尽管一些研究表明TMS的这些急性和离线持续效应具有一致性，但需要更多的研究来确认TMS诱导调节的在线-急性效应与离线-持续效应之间的关系。目前，与离线设置相比，使用同步TMS-fMRI评估TMS诱导的在线-急性调节仍为靶向脑回路的直接参与提供了更有力的证据。

尽管在将TMS与结构和fMRI相结合以优化抑郁症治疗的TMS空间靶点方面取得了巨大进展，但关于TMS时机对靶点参与的优化探索相对较少。基于大量关于TMS对大脑和行为的脑状态依赖性效应的证据，有理由假设TMS相对于脑状态的时机对抑郁症的TMS治疗很重要。然而，脑状态的定义因子领域和背景而异，且脑状态在不同时间尺度上波动。在此研究中，此研究推导了一个在相对较短时间框架内变化的脑状态指数。具体而言，此研究提出使用EEG信号中前额叶alpha振荡的相位作为脑状态的指数。许多研究表明，alpha相位与主动抑制机制相关，感觉刺激相对于alpha相位的时机会影响感知。这些研究表明了前额叶alpha振荡的门控机制，不同的相位反映了不同的神经兴奋性，从而门控跨网络的信息流。因此，此研究假设前额叶alpha振荡可能门控TMS诱导效应跨网络的传播，并且通过将TMS脉冲靶向到alpha周期中的个体化相位，可能在远端靶点诱导更强的效应。在此，此研究将EEG与TMS相结合以追踪脑状态，用于个体化TMS脉冲时机的优化。在此研究先前的研究中，此研究已经展示了EEG同步rTMS治疗的优势，观察到rTMS治疗过程中逐渐增强的夹带效应，这与更好的TMS抗抑郁反应相关。在另一项研究中，此研究团队证明背外侧前额叶皮层与膝下前扣带回皮层回路中的TMS诱导效应依赖于EEG前额叶alpha相位。然而，TMS对整个大脑大尺度脑网络系统的调节尚未被评估，其在治疗前后扫描中的纵向变化也未被探索。

此研究旨在调查和量化TMS诱导的脑网络急性调节，并检验其与rTMS治疗抑郁症中临床改善的关联。如图1所示，在此研究中，治疗方案设计如下：1）在基线期，开发了一种集成的fMRI-EEG-TMS仪器，并用作治疗前扫描，以选择个体化TMS时机靶点（最佳相位），该相位被定义为在背侧前扣带回皮层中产生最大血氧水平依赖信号增加的前额叶alpha相位；2）在rTMS治疗期间，患者被随机分为两组：rTMS脉冲同步到个体化最佳相位作为时机靶点组，或在随机相位递送组。患者接受为期六周的30次rTMS治疗；3）治疗后，再进行一次fMRI-EEG-TMS扫描。在此研究中，此研究旨在探索TMS诱导的急性效应如何通过脑网络系统传播。具体而言，此研究评估了TMS诱发的血氧水平依赖反应和连接调节，假设左侧背外侧前额叶皮层上的TMS不仅会调节局部脑网络，还会调节与抑郁症相关的远端网络，如认知控制网络和默认模式网络。此外，此研究使用fMRI-EEG-TMS扫描，以前额叶alpha振荡相位作为脑状态指数，检验了这些调节的脑状态依赖性效应。另外，此研究还研究了六周rTMS治疗前后TMS诱导的脑网络急性效应。此研究假设，这些基线期和治疗后的TMS诱导效应将与临床反应相关。通过量化TMS诱导的急性效应和脑状态依赖性效应，此研究对于未来在抑郁症治疗中优化TMS时机靶向具有重要意义，并对抑郁症个体化治疗策略具有潜在意义。

方法

参与者与流程

这项随机双盲临床试验在南卡罗来纳医科大学精神病学研究所进行（ClinicalTrials.gov ID: NCT03421808）。此研究的实验程序和招募过程得到了南卡罗来纳医科大学机构审查委员会的批准。所有患者均提供了书面知情同意书以参与研究。

34名难治性抑郁症患者被纳入研究，其中6名受试者因自愿退出、幽闭恐惧症或无法完成治疗前磁共振成像扫描而被排除。剩余28名患者（平均年龄 ± 标准差 = 45 ± 13岁，女性/男性 = 19/9）的治疗前fMRI-EEG-TMS数据被收集。这28名患者在治疗前被随机分配到同步组（n = 15）或非同步组（n = 13）。同步组中有10名患者完成了研究，5名患者因以下原因被排除：1）生活压力，2）无法遵守治疗计划，3）设备不可用，4）患者选择不完成。非同步组中有10名患者完成了研究，3名患者因以下原因被排除：1）住院，2）设备不可用，3）选择不完成。所有入组患者在入组时的汉密尔顿抑郁评定量表（28项版本）基线评分均≥20。患者入组和纳入/排除标准的详细信息在其他地方已有描述。

入组后，进行了一次集成的fMRI-EEG-TMS扫描，以确定个体化的最佳相位φ_opt，该相位被定义为在背侧前扣带回皮层中产生最大血氧水平依赖信号增加的相位。在闭环EEG-rTMS治疗期间，同步组患者接受以个体化φ_opt为目标相位的rTMS治疗，而非同步组患者的目标相位则从0到2π的均匀分布中随机选择。rTMS以每位患者每日个体化的alpha频率递送，初始脉冲在预定义的目标相位递送。因此，同步组患者接受与个体化最佳相位同步的rTMS脉冲，而非同步组患者接受的rTMS脉冲与患者的最佳相位无关（初始脉冲随机触发）。每位患者每周工作日报受一次治疗，持续六周，共30次闭环EEG-rTMS治疗。在治疗期间，TMS线圈放置在左侧背外侧前额叶皮层处，剂量为120%运动阈值，每串40个脉冲，每次治疗75串（每次治疗共3000个脉冲）。闭环EEG-rTMS治疗的详细信息见参考文献。治疗后，对剩余患者进行了治疗后fMRI-EEG-TMS扫描。每位患者的汉密尔顿抑郁评定量表在治疗前和治疗后fMRI-EEG-TMS扫描期间以及每周第一次治疗前进行评估。实验程序和数据如图1所示。

数据采集与预处理

此研究开发并使用了一种集成的fMRI-EEG-TMS仪器，在递送单脉冲TMS（位于左侧背外侧前额叶皮层，EEGF3电极下标记）期间同时采集EEG-fMRI数据，TMS在重复时间间隙开始时递送，试验间隔从均匀分布中抽取（4-6个重复时间）。EEG数据使用定制的磁共振兼容双极EEG帽采集（36个电极，采样率 = 488 Hz，创新技术, CA, USA）。使用西门子3T Prisma磁共振扫描仪和定制的12通道头线圈采集fMRI数据。使用改良的磁共振兼容TMS线圈，配置为每位受试者运动阈值的100% - 120%强度。

fMRI数据使用AFNI进行预处理。结构T1加权磁共振图像使用FreeSurfer流程处理。使用局部-全局Schaefer皮层分区图谱来定义皮层感兴趣区和网络系统。Schaefer图谱将这些400个感兴趣区分类为34个脑网络，共106个网络节点。左侧背外侧前额叶皮层EEGF3刺激部位感兴趣区在MNI152空间中定义为以坐标为中心的10毫米半径球体。此研究还通过从Schaefer图谱中选择距离EEGF3坐标最近的感兴趣区来评估EEGF3刺激部位附近的左侧背外侧前额叶皮层感兴趣区。数据采集和数据预处理的详细信息包含在补充文本中。

全脑广义线性模型分析

为了研究TMS诱导效应对全脑血氧水平依赖信号的传播模式，进行了事件相关广义线性模型分析，其中每次TMS脉冲被建模为瞬时事件，并与FMRIB线性最优基集进行卷积。与规范血流动力学响应函数相比，使用FMRIB线性最优基集允许血流动力学响应有更多的变异性自由度，因为此研究预期TMS诱导的大脑活动可能不同于传统fMRI任务刺激诱发的活动，并且FMRIB线性最优基集允许控制不同脑区之间血流动力学响应函数的变异性。组合的FMRIB线性最优基集参数用于组水平分析。具体而言，此研究计算了来自受试者水平的回归参数估计的带符号均方根。由于组合统计量的分布是非高斯的，在组水平分析中，此研究使用FSL的Randomise工具进行非参数置换统计检验（10000次置换；p < 0.05，使用FWE进行空间多重比较校正）。

TMS诱发血氧水平依赖反应的量化

为了评估受试者层面的TMS诱导急性效应并量化受试者间变异性，此研究跨网络量化了TMS诱发血氧水平依赖反应的空间范围（图S01）和幅度（图3B）。诱发反应的空间范围定义为TMS诱发血氧水平依赖反应传播模式在每个网络中的百分比覆盖率。具体而言，基于受试者层面全脑广义线性模型分析结果，该指标计算为每个网络内显著激活的体素数除以总体素数。为了量化每个脑网络TMS诱发血氧水平依赖反应的幅度，进行了感兴趣区分析，其中每个感兴趣区的平均血氧水平依赖信号通过TMS脉冲时机回归量（TMS脉冲时机箱形函数与FMRIB线性最优基集卷积）使用广义线性模型进行建模。将每个网络内各感兴趣区的回归参数估计的带符号均方根求和，以计算该网络诱发反应的幅度。

功能连接与枢纽分析

为了检验TMS诱导的急性功能连接调节，进行了全脑心理生理交互作用分析。使用统计参数映射提取每个分区皮层感兴趣区的血氧水平依赖信号。然后，为了计算TMS依赖性功能连接，此研究使用了多元回归，其中感兴趣区A的血氧水平依赖信号被建模为多个自变量的线性组合，包括：1）感兴趣区B的血氧水平依赖信号；2）TMS诱发的血氧水平依赖反应（代表TMS脉冲时机的箱形函数与FMRIB线性最优基集卷积）；3）感兴趣区B的血氧水平依赖信号与TMS脉冲时机之间的心理生理交互作用项；4）干扰变量（运动参数、大运动体积、白质中的血氧水平依赖信号和侧脑室中的血氧水平依赖信号）。一个感兴趣区的血氧水平依赖信号与TMS回归量之间的交互作用通过从规范血流动力学响应函数中解卷积血氧水平依赖信号、乘以TMS时机箱形函数、再与血流动力学响应函数重新卷积来建模。由于心理生理交互作用分析关注二阶刺激调节，控制一阶刺激调节是必要的，因为刺激诱发的平均激活可能是一个潜在的混杂因素，并驱动观察到的区域间假阳性交互作用。进行了基于FMRIB线性最优基集的刺激回归以考虑诱发的平均激活，这已被证明在控制混杂因素方面具有相对较低的假阳性结果风险。提取每对感兴趣区A和B之间的TMS调节功能连接矩阵，进行对称化，并汇总到分区脑网络内部/之间。正负节点强度分别计算为与每个节点相关的所有正或负连接权重的总和。除TMS调节的心理生理交互作用连接外，此研究还评估了基于相关的功能连接。

脑状态依赖性分析

此分析的目的是评估相对于前额叶alpha振荡的不同时机递送的单脉冲TMS是否会不同地调节脑网络系统。为了检验TMS递送的脑状态依赖性效应，使用前额叶alpha振荡的相位作为脑状态的索引。从通道FP1、F3和F7的EEG信号中提取前额叶alpha振荡，并估计TMS开始时的alpha相位。基于alpha相位，将TMS试验分为四个相位区间，并研究了不同相位区间试验中TMS对脑网络系统的影响。

TMS效应与临床反应之间的关联

此分析旨在评估单脉冲TMS期间的脑回路参与，并识别与同步治疗临床结局相关的潜在神经生理学标志物。使用Pearson相关系数评估TMS效应的神经影像学测量与临床反应之间的关系。临床反应量化为自基线以来汉密尔顿抑郁评定量表评分的改善百分比。治疗前基线神经影像学测量（TMS诱发反应和TMS调节的心理生理交互作用功能连接）被评估为临床反应的潜在预测因子。为了探索EEG同步rTMS治疗的潜在作用机制，检查了TMS效应神经影像学测量的纵向变化，包括TMS诱发反应的变化、所有TMS试验调节的心理生理交互作用功能连接，以及高负荷相位区间内TMS试验的状态特异性调节心理生理交互作用功能连接。还检验了这些纵向变化与临床反应之间的关联。对于TMS诱发反应的分析，计算了34个脑网络中每个网络的相关性，并使用Bonferroni校正进行多重比较校正。对于TMS调节的心理生理交互作用功能连接，鉴于可能的连接数量较大，使用错误发现率进行多重比较校正。

结果

临床结局

同步组患者在基线期的汉密尔顿抑郁评定量表评分为30.50 ± 4.35，治疗后为14.50 ± 7.68，改善百分比为52.56% ± 25.37%。非同步组患者在基线期的汉密尔顿抑郁评定量表评分为28.40 ± 7.29，治疗后为13.70 ± 8.22，改善百分比为55.31% ± 19.04%。两组之间的汉密尔顿抑郁评定量表改善百分比无显著差异。

基线fMRI-EEG-TMS扫描中TMS诱导的急性/即时全脑血氧水平依赖信号效应

组水平TMS诱发的血氧水平依赖激活图如图3A所示。TMS显著提高了多个脑区的血氧水平依赖信号，包括背侧前扣带回皮层、枕叶区域、岛叶和丘脑。接下来，此研究试图量化这些TMS诱导的急性效应对脑网络的影响。具体而言，此研究跨网络量化了TMS诱发反应的幅度（图3B）。如图3B所示，TMS在右半球突显/腹侧注意子网络-A中诱发了最强的反应，在左半球边缘子网络-B中诱发了最弱的反应，在右半球躯体运动子网络-A中观察到最高的受试者间变异性，在右半球边缘子网络-B中观察到最低的受试者间变异性。此研究假设在基线采集时参与的特异性神经回路可以预测随后的rTMS抗抑郁反应，任何显著结果都可能为它们对rTMS治疗效果的机制贡献提供证据。

基线fMRI-EEG-TMS扫描中TMS诱导的急性/即时脑连接调节

从心理生理交互作用分析中，图4显示了网络间显著的TMS调节（FDR校正后p < 0.05），其中对左半球默认模式网络子网络-A和右半球默认模式网络子网络-B之间的连接有最强的负效应。值得注意的是，这些都是负效应，且经过多重比较校正后没有连接显示出显著的正效应。

基线fMRI-EEG-TMS扫描中TMS诱导急性/即时效应的脑状态依赖性

此研究使用全脑广义线性模型分析来识别在高负荷相位区间与低负荷相位区间的TMS试验期间诱发反应更强的脑区，这些区间是基于左侧背外侧前额叶皮层诱发反应定义的。在外侧额顶网络，包括双侧背外侧前额叶皮层和顶下小叶，发现了显著的激活。使用基于相关的方法，基于左侧背外侧前额叶皮层种子点的功能连接分析进一步显示，该高负荷相位 vs. 低负荷相位对比图与左侧背外侧前额叶皮层的连接模式重叠，表明TMS诱导的效应从左侧背外侧前额叶皮层的传播遵循其内在的脑连接性。基于心理生理交互作用分析，此研究还检验了当脉冲在不同前额叶alpha相位递送时，TMS是否不同地调节脑网络之间的连接。此研究的结果显示，只有高负荷相位区间中的TMS试验才在以下连接之间诱导了显著（FDR校正后p < 0.05）的负向功能连接调节：1）右半球默认模式网络子网络-A与右半球默认模式网络子网络-B之间；2）右半球默认模式网络子网络-A与右半球控制子网络-A之间；3）右半球默认模式网络子网络-A与右半球控制子网络-B之间。而在低负荷相位区间的TMS试验中未观察到显著的功能连接调节。这些发现说明了TMS时机对急性脑激活的影响。

TMS诱导的急性/即时效应与难治性抑郁症患者rTMS治疗临床反应的关联

此研究首先检验了基线期TMS诱导急性/即时效应的量化与rTMS治疗期间临床反应之间的关联。对于TMS诱发的血氧水平依赖反应，此研究观察到，仅在同步组患者中，汉密尔顿抑郁评定量表改善与双侧控制子网络-B（左半球: r = 0.8591, p < 0.0007；右半球: r = 0.8601, p < 0.0007）以及右半球边缘子网络-B（r = 0.8991, p < 0.0002）中诱发反应的幅度显著相关。对于非同步组患者，在任何网络中均未观察到临床改善与诱发反应幅度之间的显著关联（p < 0.05；Bonferroni校正；详细结果见补充表SII）。未发现基线治疗前扫描中诱发反应的空间范围与临床改善之间存在显著关联（详细结果见补充表SIII）。接着，此研究评估了TMS诱发反应的纵向变化，并检验了它们与rTMS治疗期间临床结局的关联。此研究未观察到任一组的任何显著结果。然而，通过合并两组的患者，此研究发现双侧突显/腹侧注意子网络-A中的TMS诱发血氧水平依赖反应从治疗前到治疗后扫描显著降低（左半球: t = -4.0129, p < 0.0074；右半球: t = -4.0403, p < 0.0070）。但这些纵向变化与临床结局无显著关联（左半球: r = -0.2505, p = 0.4851；右半球: r = -0.2662, p = 0.4571）。

最后，此研究询问基线期或纵向变化中的任何状态特异性TMS连接调节是否与rTMS治疗期间的临床结局相关。此研究评估了高负荷相位条件下的状态特异性效应。如图5B所示，此研究检查了四个左侧背外侧前额叶皮层感兴趣区（感兴趣区选择的详细信息见补充文本）。此研究未观察到临床结局与基线期状态特异性TMS连接调节之间存在任何显著关联。然后，此研究检验了临床结局与状态特异性TMS连接调节纵向变化之间的关联。对于与默认模式网络子网络-A中左侧背外侧前额叶皮层相关的状态特异性效应，此研究观察到，仅在同步组中，临床结局与默认模式网络子网络-B中左侧背外侧前额叶皮层与右半球边缘子网络-B中眶额皮层之间连接的变化显著相关（同步组: r = 0.9916, p < 1.4971e-6, 错误发现率校正后 p < 0.01；非同步组: r = -0.3841, p = 0.45）。在从纵向变化中回归掉基线连接测量后，这种关系仍然显著（r = 0.7269, p < 0.0411）。然而，在检验其他左侧背外侧前额叶皮层区域时，经过多重比较校正后，此研究未观察到临床结局与连接变化之间的任何显著关系。对于同步组中左侧背外侧前额叶皮层与右侧眶额皮层之间的连接，此研究确实观察到与默认模式网络子网络-B中左侧背外侧前额叶皮层相关的状态特异性效应的趋势（p < 0.0023），但与EEGF3的左侧背外侧前额叶皮层（p = 0.4730）和突显/腹侧注意子网络-B中的左侧背外侧前额叶皮层（p = 0.0903）无关。此研究的结果表明，EEG同步rTMS治疗诱导了与临床结局相关的特定神经回路中的功能连接变化，即左侧背外侧前额叶皮层（默认模式网络子网络-A）中的脑状态依赖性反应，以及左侧背外侧前额叶皮层（默认模式网络子网络-B）与右半球眶额皮层（边缘子网络-B）之间的连接。

讨论

此研究调查了TMS诱导的急性/即时效应对脑网络的影响。首先，此研究量化了其诱发的血氧水平依赖反应和调节的心理生理交互作用功能连接。然后，此研究检验了TMS诱导效应与临床结局之间的关联。此外，此研究检验了这些TMS诱导效应是否依赖于前额叶alpha振荡相位。此研究的结果显示，TMS诱导的相位依赖性效应的空间扩散模式遵循与基于相关的左侧背外侧前额叶皮层功能连接相似的模式。在评估高负荷相位区间试验中的TMS调节心理生理交互作用功能连接时，此研究观察到控制网络和默认模式网络的显著负调节。在低负荷相位时机递送TMS的试验中未发现显著调节，且与刺激部位附近其他左侧背外侧前额叶皮层感兴趣区相关的这种状态特异性效应也未观察到显著调节。最后，此研究检验了TMS诱导的急性/即时效应量化与临床结局之间的关联，其中难治性抑郁症患者接受了随机化的六周rTMS治疗。此研究发现，基线期双侧控制子网络-B和右半球边缘子网络-B中的TMS诱发反应显著预测了随后的临床改善，但仅在同步组中。最后，此研究的结果显示，左侧背外侧前额叶皮层与右侧眶额皮层之间连接的状态特异性TMS调节的纵向变化与临床改善显著相关，且仅在同步组中。此研究使用同步TMS-fMRI评估了TMS诱导的急性/即时效应对脑网络的影响，并通过同步EEG记录研究了诱导效应的脑状态依赖性。其结果与临床结局的关联对开发针对难治性抑郁症患者的有效和个体化治疗具有潜在意义。

在单脉冲TMS期间同步采集fMRI数据，使得研究TMS的急性/即时血氧水平依赖反应成为可能。这种TMS诱发的血氧水平依赖反应在近期同步TMS-fMRI研究中常被表征，用于证明靶点参与或其与临床结局的关联。例如，Oathes等人探索了皮层下脑区及相关网络（如杏仁核和膝下前扣带回皮层）中的TMS诱发反应，证明了这些回路在神经调控中的参与。类似地，Vink等人评估了膝下前扣带回皮层及全脑中TMS诱发反应的空间传播。与其它文献的发现一致，这些研究强调了TMS诱发反应中存在显著的个体变异性。观察到的变异性可能归因于刺激部位的神经活动及/或其与特定脑网络（如突显网络）的功能连接。这些观察结果突显了表征这种个体变异性的重要性。因此，在此研究中，此研究提出量化急性TMS诱发反应的幅度和空间传播范围。这种量化有可能验证靶点参与，并可能具有重要的临床意义。例如，最近一项研究表明，在治疗前TMS-fMRI期间，膝下前扣带回皮层中更强的诱发反应代表了更好的靶点参与，并随后与治疗中改善的治疗结局相关。此研究的发现与这些研究一致，此研究证明了治疗前扫描期间边缘子网络-B中右侧眶额皮层内的诱发反应与rTMS治疗的临床结局相关。此外，此研究观察到双侧控制子网络-B中的基线诱发反应与临床结局显著相关。然而，这些关联仅在同步组患者中显著。这表明，在这些网络中表现出最强诱发反应（代表这些网络具有更好的靶点参与）的患者，从EEG同步rTMS治疗中获益最多。相反，非同步组患者的非显著性结果可能意味着非同步rTMS治疗的治疗效果可能不特定于某些脑网络。此外，利用纵向数据，此研究显示rTMS治疗后突显网络内的诱发反应显著降低，但这与临床结局无显著相关。鉴于突显网络与焦虑之间的既定联系，这些发现可能提示rTMS对焦虑症状的潜在影响。然而，需要进一步的研究以更大的样本量来验证这一点。

大量研究表明，TMS不仅影响刺激部位及其直接连接的网络，还会产生传播到其他脑网络的效应。将这些分布广泛的脑区共同置于脑回路和网络的框架内考虑，特别是与TMS的影响以及抑郁症患者的特征相关联时，可以增强此研究对TMS治疗抑郁症效果的理解，并可能为靶点选择提供信息。为支持这一文献，此研究试图在网络连接水平上表征和量化这种效应。近期研究表明，rTMS可能下调并使某些脑网络（如默认模式网络和突显网络）的超连接正常化。与这些发现一致，此研究还揭示了TMS在脑网络之间（包括默认模式网络、控制网络和突显网络）诱导显著的负向连接调节。这些结果与Chen等人先前的发现一致，当将兴奋性单脉冲TMS递送至认知控制网络的节点时，他们观察到认知控制网络与默认模式网络之间存在显著的负向TMS调节。此研究的结果也与TMS可使抑郁症相关的默认模式网络超连接正常化的发现一致。这些发现可能提示这些脑网络通过使抑郁症患者的网络超连接正常化而参与rTMS的治疗机制。然而，与这些研究不同的是，此研究的同步采集使此研究能够评估TMS对网络连接的急性调节效应，并可能为脑网络之间的交互提供更具因果性的见解。此外，此研究的发现与同步TMS-fMRI研究一致，表明将TMS应用于中央执行网络节点会诱导对默认模式网络的因果性负向下游效应。

此研究利用EEG前额叶alpha振荡的相位作为脑状态的指标，并研究了TMS诱导的大脑活动的脑状态依赖性效应。此研究的结果表明，TMS诱发的血氧水平依赖活动从左侧背外侧前额叶皮层向外侧额顶网络内区域的传播依赖于EEG前额叶alpha相位。具体而言，在TMS试验在左侧背外侧前额叶皮层诱发更强反应的条件（高负荷相位时机）下，外侧额顶网络内的区域对这些TMS脉冲也表现出更强的反应，这表明TMS诱导活动的脑状态依赖性扩散模式紧密遵循左侧背外侧前额叶皮层的功能连接，具有高度空间相似性。然而，在检查左侧背外侧前额叶皮层F3刺激部位附近的其他感兴趣区时，结果显示不同的扩散模式，强调了左侧背外侧前额叶皮层感兴趣区定位或表征中固有的空间特异性。这些发现与现有文献一致，表明从左侧背外侧前额叶皮层刺激部位传播的TMS诱导活动遵循该部位的功能连接模式，研究提示其依赖于与突显网络的功能连接。此研究的结果与文献共同强调了利用基于相关的功能连接来指导TMS靶向的关键作用。然而，需要注意的是，此研究是在回归掉TMS诱发反应后评估左侧背外侧前额叶皮层的功能连接，以控制TMS相关激活的混杂影响。未来的研究应基于单独的静息态fMRI扫描来探索TMS诱导反应的传播和功能连接，以完全排除自发脑活动与TMS诱发反应之间可能的交互作用。在此研究中，此研究使用前额叶alpha振荡相位作为脑状态指标，并评估了诱发反应和调节功能连接上的脑状态依赖性效应。这一选择是受证明alpha振荡相位门控机制的文献所驱动。然而，为了进一步阐明TMS诱导活动的脑状态依赖性，未来的研究应考虑其他脑状态指标，如alpha功率或theta振荡相位。在此研究先前的调查中，此研究证明了扣带回中的TMS诱发血氧水平依赖反应依赖于EEG前额叶alpha相位。此外，此研究曾报道alpha相位同步rTMS治疗促进患者的相位夹带，且夹带随时间的增加与rTMS治疗结局的改善相关。总之，这些发现有助于开发追踪EEG同步rTMS治疗疗效的生物标志物。基于此研究先前的发现，当前研究专注于量化TMS对fMRI信号的急性效应并评估其临床相关性。这些结果为此研究理解TMS诱导的脑网络效应增加了新的视角，并揭示了rTMS的治疗效果，对未来抑郁症干预措施的设计具有重要意义。一个重要的未来方向是进行跨模态分析，将TMS-fMRI测量与TMS-EEG神经生理学标志物联系起来，这可能为理解rTMS治疗背后的治疗机制提供更全面的认识。

观察到的状态特异性心理生理交互作用连接调节变化与临床结局之间的关联表明，左侧背外侧前额叶皮层与右侧眶额皮层之间调节连接增加更大的患者，从EEG同步rTMS治疗中获益最多。这个与临床结局相关的脑回路与个体化前额叶alpha相位相关，在该相位下，TMS在默认模式网络子网络-A内的左侧背外侧前额叶皮层中诱发最强的反应。此外，为了检验空间特异性，此研究用其他左侧背外侧前额叶皮层感兴趣区评估了这种关系。此研究的结果显示，当评估相位依赖性反应时，与EEGF3区域、默认模式网络子网络-B和突显/腹侧注意子网络-B中的感兴趣区相比，默认模式网络子网络-A内的左侧背外侧前额叶皮层与临床结局的关联最强。然而，在评估此研究中较小样本量的相关系数结果时应谨慎。当使用非同步组患者作为对照组时，未观察到这种关联。这些发现突显了EEG同步rTMS治疗在参与更特异性脑回路方面的潜在系统性治疗效果，这可能与抑郁症的临床治疗效果更直接相关，而非同步rTMS治疗中可能存在的广泛效应。后者可能在大范围的脑回路中诱导效应，不同脑状态下的TMS脉冲影响不同的回路。在不同前额叶alpha相位随机触发的TMS脉冲可能调节不同的网络连接，其中一些恰好在正确时机发生的脉冲实际上可能具有有益效果。此研究的发现与现有文献一致，即rTMS治疗的治疗机制可能涉及右侧眶额皮层和左侧背外侧前额叶皮层的回路。未来需要在更大规模队列中进行研究以验证这些结果。

此研究存在几个局限性，未来值得考虑。首先，尽管此研究的发现令人鼓舞，但当前研究受到相对较小样本量的限制。此研究的结果表明，TMS的量化效应仅在同步组中与临床结局相关，非同步组的结果作为对照。然而，将非同步组的结果与传统标准临床TMS治疗的结果进行直接比较具有挑战性。这是因为对于非同步组，患者仍然接受了根据其个体化前额叶alpha频率调整但相位随机的TMS脉冲。另一个值得注意的局限性是缺乏假刺激干预。与TMS相关的感觉和听觉方面可能影响了对fMRI信号量化急性效应的评估。研究的双盲设计确保了在干预期间两组患者同样经历了这些因素。然而，未来需要采用假刺激对照干预的研究，以排除TMS期间感觉刺激可能引起的任何混杂效应。此外，此研究专注于优化TMS靶向的时机，但此研究未采用精确和个体化空间靶向的策略。未来的研究需要基于个体化功能连接和可能的电场建模来优化TMS的空间靶向。

需要指出的是，本文报道的单脉冲TMS效应可能与临床rTMS方案中重复刺激产生的效应不同。单脉冲TMS与fMRI相结合，主要用于评估脑回路的急性刺激反应。而rTMS的效果在很大程度上取决于刺激频率和模式，低频rTMS通常诱导抑制效应，而高频方案通常产生兴奋效应。在当前研究中，此研究聚焦于单脉冲TMS与同步fMRI，以表征大脑对刺激的急性反应，这为证明靶点参与和开发可能指导和优化rTMS干预的治疗前标志物提供了关键方法。未来的研究需要直接调查rTMS对脑网络的急性效应。然而，同步rTMS-fMRI在加热、安全性和潜在伪影方面存在重大技术挑战，大多数现有工作依赖于对rTMS诱导效应的离线评估。虽然此研究采用单脉冲TMS来评估急性网络反应，但开发安全有效的同步rTMS-fMRI方案将能够直接表征rTMS的治疗效果。

尽管当前研究证明了单脉冲TMS对脑回路的相位特异性参与，并识别了一个与同步rTMS治疗临床结局相关的基于fMRI的神经生理学标志物，但这些发现应谨慎解读其临床相关性。这些结果可能为未来开发抑郁症的EEG同步rTMS方案提供信息。然而，此研究的双盲临床试验并未证明同步治疗具有临床优越性，且rTMS的治疗效果在此研究中未被直接评估。因此，当前发现的临床相关性仍然有限。未来的研究需要确定，由此处识别的神经生理学标志物指导的优化同步rTMS设计是否能改善临床结局，另一个重要的未来方向是测试同步rTMS-fMRI方法以直接评估rTMS的治疗效果。

总之，此研究强调了量化TMS诱导的脑网络系统急性效应的重要性，包括诱发反应和调节的功能连接。这些量化展示了TMS扰动所参与的脑区和回路，以及它们可能在rTMS治疗抑郁症的治疗效果中的作用。此外，脑状态依赖性分析确定，通过以前额叶alpha振荡的不同相位为条件，TMS诱导活动的传播遵循刺激部位的功能连接。最后，在有限样本量的探索性分析中，刺激部位和膝下前扣带回皮层这一脑回路中状态特异性TMS调节连接的纵向变化与临床结局相关。这些结果表明，EEG同步rTMS通过参与特定的脑网络和脑回路来治疗抑郁症。这些结果对难治性抑郁症的治疗以及开发更精确和个体化的TMS治疗方案具有重要启示，需同时关注靶点选择和时机参数。