本篇文献发表在British Journal of Anaesthesia杂志。所发布内容旨在与大家分享学术新知，促进交流学习，版权归原作者或原出处所有，感谢各位学者的辛勤付出与研究成果。

引言

术后谵妄是一种认知、注意力、觉醒或三者组合的急性损害状态，对整体长期认知结局有显著影响，并与痴呆风险增加相关。关键是，它与发病率、死亡率和医疗费用增加相关。在主流概念中，谵妄是一种由于皮层连接受损而导致的“认知瓦解”，这预测了：（1）谵妄前的连接将预测对谵妄的易感性；（2）当网络连接瓦解到低于某个阈值时，谵妄就会发生。虽然后者得到了近期脑电图研究的支持，这些研究显示谵妄中反馈皮层连接和静息态功能连接减少，但连接与易感性之间关联的数据则较少。

几项研究揭示，整体和区域皮层萎缩、白质高信号和结构差异可预测术后谵妄。一项关于脑功能连接变化的系统综述显示，发生谵妄的参与者一致表现出功能连接中断、脑电图连接强度降低以及结构连接降低。

一项功能磁共振成像研究表明，在谵妄期间和之后，默认模式网络存在功能连接差异；然而，他们不能排除这些差异在病前就已存在。这一点尤其重要，因为静息态功能连接变化的持续时间超过了谵妄的体征。默认模式网络中的功能连接改变与认知障碍和阿尔茨海默病相关，这增加了Choi及其同事发现的合理性。默认模式网络涉及与自我相关信息、社会认知以及认知转换中的共激活相关的高阶认知处理。默认模式网络由后扣带回皮层、楔前叶、双侧顶下皮层、内侧前额叶皮层和部分内侧颞叶区域组成，这些区域在功能上被区分为亚网络。此研究试图确定术前静息态功能连接是否可预测术后谵妄的易感性。此研究假设，与未发生谵妄的患者相比，术后谵妄患者的术前默认模式网络功能连接发生了改变。作为次要分析，此研究探讨了其他网络在谵妄易感性中的作用。鉴于注意力不集中是谵妄诊断的核心特征，此研究有兴趣确定注意网络在手术前是否显示连接受损。

方法

所有数据均作为术后谵妄干预：生物标志物-3（IPOD-B3）围手术期队列研究的一部分收集，该研究获得了威斯康星大学麦迪逊分校机构审查委员会的批准。所有参与者均提供了知情同意，工作按照世界医学会伦理准则进行。此研究筛选了5519名个体，其中296人被纳入围手术期队列研究。所有参与者年龄均在65岁及以上，并接受了大型择期非颅内手术。排除标准包括任何记录在案的痴呆或居住在护理机构。术前，参与者接受了认知评估、血液样本采集和术前磁共振成像扫描。认知评估包括一系列测试，包括蒙特利尔认知评估、连线测试A和B以及数字符号替代测试。还收集了其他数据，包括术前脑电图数据，但在此不再进一步描述。

术后，参与者每天两次使用3D意识模糊评估法或ICU意识模糊评估法进行谵妄评估。此外，对于能够言语表达的患者，使用谵妄评定量表98和3D意识模糊评估法严重程度评分评估谵妄严重程度。所有评估者均接受了3D意识模糊评估法、ICU意识模糊评估法和谵妄评定量表谵妄评估的培训。评估在每周会议上进行讨论，以审查诊断并协调谵妄评分。通过里士满躁动/镇静评分评估镇静和昏迷状态。所有昏迷阳性的参与者均被标记为谵妄，因为他们在正式的谵妄测试中后来被评分为谵妄。还进行了每日血液样本采集。

命名

这些分析比较了术后发生谵妄的参与者与未发生术后谵妄的参与者之间术前的大脑网络连接。扫描在术前进行，当时没有患者实际处于谵妄状态，数据用于预测患者随后是否会发生谵妄。

功能磁共振成像采集与预处理

参与者被招募到队列的一项可选的子研究中，并在五个不同的地点进行扫描（见补充材料）。每次扫描开始时用磁共振扫描仪采集T1加权轴位图像，采用FSPGR BRAVO序列，重复时间=8.132 ms，回声时间=450 ms，矩阵256×256，156层，翻转角度=60°，层厚=1 mm。按顺序采集T2加权回波平面功能图像，重复时间=2600 ms，回声时间=22 ms，翻转角度=60°；40个轴位层覆盖全脑，层间间隙=3.5 mm，视野=224 mm，原始体素大小=1×1×1 mm。获取一幅高分辨率3D T1加权解剖图像，体素大小=3.5×3.5×3.5 mm，用于与功能扫描进行共同配准。图像预处理使用fMRIPrep（稳定版20.0.2）进行，并通过NiPype（版本1.8.1）运行（见补充材料）。所有血氧水平依赖信号通过回归掉以下噪声参数进行去噪：12个头动测量值及其对应的导数、白质和脑脊液测量值、以及逐帧位移，并应用了高通和低通滤波器（0.01 Hz和0.1 Hz）。

功能磁共振成像分析

感兴趣区选择与功能连接

去噪后的功能数据进行了针对Schaefer皮层分区定义的17网络400个感兴趣区的血氧水平依赖时间序列提取。此研究将区域分类为Schaefer图谱分区的Yeo七网络分组。为了确定每个参与者的功能连接，计算每个独特感兴趣区到感兴趣区连接的平均血氧水平依赖时间序列的Pearson相关性。此研究分析了术后谵妄组与非谵妄组之间默认模式网络内平均功能连接的组间差异。此外，将此研究将默认模式网络分类为由核心、背内侧前额叶皮层和内侧颞叶定义的亚网络。

皮层网络连接分析

对于每个参与者，此研究计算了上述预定义皮层网络内部和之间的平均功能连接。通过比较两组之间的平均连接值来评估网络内和网络间连接的组间差异。此研究只关注在整个皮层中显示组间显著差异的功能连接。此研究计算了显著网络内连接的平均值，并生成箱线图来描绘易感组和非易感组之间网络内连接的差异。

使用支持向量机预测谵妄

为了进一步探讨哪些特定的功能网络可预测术后谵妄，此研究使用了具有线性核的支持向量机。支持向量机被训练来估计皮层功能网络的哪些特征最能预测谵妄。此研究在保留的参与者数据子集上训练模型，并在剩余的保留集上测试。在选择了适当的超参数后，此研究运行模型以找出线性支持向量机从皮层网络的平均内部功能连接预测术后谵妄结局的总体准确率。该模型根据预测值对皮层功能连接进行了排序，系数强度指示了平均网络内连接的预测值。此研究使用峰值系数值的任意选择来评估以下网络特异性分析。

网络特异性分析

在识别出视觉网络、突显-腹侧注意网络和默认模式网络之间的显著组间功能连接差异后，此研究进行了额外分析，以检查这些皮层网络与大脑其他部分之间的特定连接。这使得此研究能够分析与这些网络相关的整体功能连接模式，从而更深入地理解它们在术后谵妄中的作用。

统计分析

为了确定两组之间功能连接的显著差异，此研究进行了基于置换的独立样本t检验。随机打乱组标签，并对每次置换进行t检验。重复该过程多次以生成零分布，从而允许在每个独特的感兴趣区到感兴趣区边上识别显著的组间连接差异。这种方法控制了皮层区域之间所有成对连接的多重比较。

结果

在总共142名扫描的参与者中，有22名参与者因退出、不完整的评估和fMRI中的去噪错误而被排除在进一步分析之外(见图1和补充材料)。在接受扫描的参与者中，除了NSQIP-SC、NSQIP-D(指示更严重的手术)、手术时机和总体峰值DRS(多天评估的最高收到DRS评分)外，大多数参与者的特征在神志不清和非神志不清的参与者之间没有差异(见补充表1)。在整个队列中有142名参与者进行了术前磁共振成像扫描；未扫描参与者的ASA身体状况(P=0.007)、NSQIPSC(P<0.001)和NSQIP-D(P=2.93x10⁻⁵)得分显著高于未扫描参与者(见表1和补充表2)

默认模式网络连接差异

此研究比较了术后发生谵妄的参与者与未发生术后谵妄的参与者之间的术前脑网络连接。此研究发现谵妄参与者在默认模式网络内的整体功能连接较弱，特别是在从背侧前额叶皮层到颞叶皮层，以及从背侧前额叶皮层到内侧前额叶皮层的默认模式网络亚区之间。在默认模式网络的亚网络内存在差异，与非谵妄参与者相比，谵妄参与者的背内侧前额叶皮层内的功能连接较弱。默认模式网络的内侧颞叶亚网络内的功能连接增加，特别是内侧颞叶亚网络的压后皮层和顶下小叶之间。

全脑功能网络连接差异

此研究将分析扩展到确定在Schaefer分区的400个区域中，谵妄组和非谵妄组之间是否存在显著的感兴趣区到感兴趣区功能连接差异。此研究发现，与未发生谵妄的参与者相比，发生谵妄的参与者在几个皮层网络中的功能连接较弱，包括躯体运动网络、突显-腹侧注意网络、认知控制网络和默认模式网络。发生谵妄的参与者的视觉网络内功能连接较强。尽管谵妄组和非谵妄组之间的注意认知任务没有显著差异，但此研究观察到突显-腹侧注意网络内功能连接降低与两种注意认知任务的表现较差相关，进一步突显了突显-腹侧注意网络在认知处理中的重要性。

为了进一步确定哪些特定的皮层网络更能预测谵妄，此研究使用线性支持向量机来确定哪些皮层网络特征是预测术后谵妄的因素。线性支持向量机在皮层网络连接上预测术后谵妄结局的总体准确率为68%。此研究发现，视觉网络的正系数为0.47，表明视觉网络内平均更强的连接可预测谵妄。突显-腹侧注意网络呈负相关，表明突显-腹侧注意网络内较弱的连接更能预测谵妄。

此研究还使用额外的临床预测因子（炎症标志物白细胞介素-8和白细胞介素-10）运行了线性支持向量机。总体模型准确率分别为56%和70%，并且由于白细胞介素-8和白细胞介素-10具有更强的预测能力，皮层网络的总体系数强度可能降低；然而，支持向量机仍然预测，纳入这些炎症生物标志物后，视觉网络和突显-腹侧注意网络都更具预测性。

为了降低数据维度以提高可解释性，此研究计算了每个皮层网络中通过全脑功能连接显著性检验的平均功能连接（即网络内区域间的功能连接）。然后，通过组间t检验确定了发生谵妄的参与者与未发生谵妄的参与者之间的组间差异。在发生谵妄的参与者中，视觉网络内的平均网络内连接略有增加（图3c, ii），并且从额叶眼区到中央后区以及从顶叶到颞枕区的连接也略有增加（见弦图中浅灰色部分，图3c, iii）（组间比较P>0.05）。平均而言，发生谵妄的参与者的躯体运动网络内的网络内连接较弱（图3d, ii和iii）。发生谵妄的参与者的显著价值网络的平均网络内连接较弱（图3e, ii和iii）。尽管谵妄组的整体平均网络内连接较弱（图3f, ii），但背侧注意网络没有相对差异，而对于显著差异（针对网络内连接），发生谵妄的参与者与未发生者相比表现出相对更强的连接（图3f, iii，如弦图中浅灰色部分所示）。平均而言，发生谵妄的参与者的认知控制网络内的网络内连接较弱（图3g, ii），且涉及多个区域（图3g, iii）。边缘网络和颞顶区域没有任何明显差异（图3h和g）。

选择皮层网络与全脑的连接

为了进一步确立功能连接在术后谵妄中的作用，此研究将功能连接分析扩展到聚焦于三个特定的皮层网络，这些网络在线性支持向量机中被证明可预测谵妄，并且具有合理的术前易感性神经生物学机制。从默认模式网络到全脑的显著差异连接显示，与未发生谵妄的参与者相比，发生谵妄的参与者的整体连接较弱。默认模式网络与所有其他皮层网络的连接均较弱，特别是背侧和内侧前额叶皮层与视觉网络、躯体运动网络以及突显-腹侧注意网络和背侧注意网络的连接。同样，从突显-腹侧注意网络到全脑的平均显著差异连接显示，与未发生谵妄的参与者相比，发生谵妄的参与者的整体连接较弱。突显-腹侧注意网络与背侧注意网络之间的连接特异性降低，以及突显-腹侧注意网络与视觉网络之间的连接特异性降低。整个视觉网络与全脑的连接较弱，特别是与突显-腹侧注意网络和默认模式网络的连接。

讨论

此研究发现，与未发生术后谵妄的参与者相比，发生术后谵妄的参与者的默认模式网络在网络内和网络间功能连接均降低。对皮层功能连接的进一步研究确定了几种其他皮层网络能够显著区分两组，特别是突显-腹侧注意网络。

皮层网络内连接降低的发现与其他研究一致，这些研究显示认知受损相关网络内连接降低。此研究的发现与“认知瓦解”概念相符：即谵妄患者因其皮层网络架构的不稳定性而存在预先存在的神经易感性。在术后谵妄的背景下，这表明这些个体发生谵妄是因为先前存在的神经元易感性，这与先前揭示有术后谵妄风险的患者结构连接降低的研究一致，并暗示大脑连接组中皮层“瓦解”的先前基础可能导致术后谵妄。然而，此研究的数据确实要求对认知瓦解假说进行细化，因为此研究的数据显示某些网络内静息态功能连接降低，而其他网络则显示连接增强。

先前的研究已确定默认模式网络参与多个高阶过程，包括自我思考、想象、自我生成认知和心智游移。此研究的数据表明，默认模式网络的背内侧前额叶皮层区域是区分发生谵妄与未发生谵妄参与者的关键亚网络。这一点很有趣，因为默认模式网络的背内侧前额叶皮层区域涉及元认知、自我参照和社会认知过程。

除了默认模式网络的差异外，此研究还观察到突显-腹侧注意网络的差异，这与先前关于术后谵妄期间突显-腹侧注意网络和默认模式网络连接差异的证据一致。这一点很重要，因为突显-腹侧注意网络介导了不同模式的注意，特别是将足够的注意资源分配给上下文相关感觉信息的高阶处理。鉴于注意在谵妄诊断中的核心作用，这一发现以及突显-腹侧注意网络与其他网络连接受损可能是理解谵妄中注意和认知重新定向如何受损的关键。此研究进一步探讨了静息态功能连接的变化是否与注意认知任务的表现相关。尽管此研究没有在扫描仪中通过基于任务的范式专门测试注意，但此研究确实发现，突显-腹侧注意网络内功能连接显著降低与两种注意认知任务的表现较差相关。

与未发生谵妄的参与者相比，发生谵妄的参与者的视觉网络内连接增强。此研究先前观察到，易发生谵妄的参与者在感觉刺激下表现出从初级听觉皮层的放大前馈反应。与这些发现一致，初级感觉皮层的超连接可能提示对谵妄的易感性。

此研究的一个局限性是接受扫描与未接受扫描参与者的选择偏倚，这可能表明未接受扫描的参与者可能正在接受更严重的手术，或有更严重的潜在合并症。虽然这主要与参与者的选择有关，但影像学子研究的一些排除与扫描禁忌症有关，然而这仍然限制了此研究工作的可推广性。针对炎症作为谵妄的关键诱因进行调整，减轻了不同手术（因此组间的炎症）带来的混杂风险，鉴于手术严重程度的不平衡，这一点尤其重要。其他局限性涉及可能影响结果的其他未知混杂因素。此外，此研究中使用了多种扫描仪，这可能给结果引入进一步的混杂因素。然而，在已被证明可预测谵妄的其他认知指标方面，发生谵妄与未发生谵妄的参与者之间以及接受扫描与未接受扫描的参与者之间均无重大差异。因此，这可以视为此研究的一个优势，因为此研究可以在匹配认知的情况下，阐明在手术前是否存在固有的静息态功能连接易感性。最后，此研究的发现与先前的工作相矛盾，先前的工作表明谵妄的易感风险因素与谵妄相关的功能磁共振成像网络变化无关。然而，该研究使用了最小生成树度量，导致功能网络中仅量化了正相关。鉴于这种方法学的差异，很难与我们的发现直接比较。未来的研究应尝试采用多模态成像，如同时正电子发射断层扫描-功能磁共振成像和结构成像，以确定可能导致发生谵妄与未发生谵妄参与者之间术前功能连接差异的潜在神经病理学途径。

总之，此研究提供了支持性证据，表明在谵妄发生前个体存在功能失调的皮层网络连接。这与先前的发现一致，并强调了在制定缓解策略时考虑导致术后谵妄的特定神经元通路的重要性。未来的研究应探讨这种易感性的合理神经生物学机制，特别是使用现代正电子发射断层扫描技术来检测淀粉样蛋白/tau蛋白病理。