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引言

人们日益认识到小脑功能障碍是精神病中认知障碍和精神病理学的一个关键因素。认知共济失调假说提出，小脑-皮层环路的功能异常是构成精神分裂症病理学基础的根本神经生物学改变。这种改变导致难以同步和整合有序且有意义的思维和行为的神经加工，进而产生各种临床症状。这表明从小脑功能失连接到精神病症状表现存在因果通路，其中认知功能障碍可能起中介作用。在人类中，这一假说得到以下观察结果的支持：小脑连接可强预测临床高危个体的认知和精神病发作，并且小脑与临床症状的关联在病前认知能力较低的患者或在认知需求高的任务中最为显著。在动物中，出现了更直接的证据表明小脑是大脑多巴胺能系统的核心调节器。抑制啮齿动物的小脑正常功能会抑制中脑多巴胺神经元活动，减弱认知和社交功能，并产生与精神分裂症患者表现高度相似的多种行为后遗症。

尽管有迄今为止的证据，但目前对认知共济失调的理解仍缺乏足够的精确性。具体而言，小脑是一个相对较大的脑结构，由许多功能异质性的单元组成，但哪些小脑区域与精神分裂症患者观察到的认知缺陷和临床症状最相关？此外，小脑本身涉及广泛的认知功能。病变研究表明，除了运动综合征外，小脑病变还会导致小脑认知情感综合征，这是一组认知、情绪和社交障碍，包括计划、学习、认知转换、记忆和言语流畅性等方面的缺陷。这提出了另一个问题：哪些认知功能特别涉及认知共济失调，并可能介导小脑-症状关系。这些问题的答案至关重要，因为它们不仅将为精神病发病机制背后的小脑机制增加相当多的细微差别，还将指出用于精神分裂症患者认知缺陷精准治疗的潜在小脑靶点。

为了解决这些问题，必须在临床人群中建立特定小脑区域连接性与特定认知和症状表型测量之间的因果联系。此研究试图通过使用来自两项独立精神病研究的数据来构建这些联系，一项采用功能神经影像学，另一项采用小脑神经调控。在从人类连接组计划-早期精神病研究获取的第一个数据集中，此研究进行了基于机器学习的数据驱动分析，以检查预测患者各种认知功能评估的小脑连接模式。该分析的结果有助于精确定位精神性障碍中认知共济失调假说所依据的小脑区域和行为表型。基于人类连接组计划-早期精神病数据集的发现，此研究进行了第二项研究，以检验靶向已识别小脑区域的经颅磁刺激将调节患者认知功能的假设，这有助于说明已建立的小脑-认知关系的因果性。

方法与材料

参与者

人类连接组计划-早期精神病样本共纳入100名处于精神病谱系障碍首次发作后5年内的患者。所有患者均使用DSM-5结构化临床访谈进行诊断。总体症状严重程度通过阳性与阴性症状量表评估。认知功能通过美国国立卫生研究院工具箱进行测试，共包括6个认知领域。研究方案经各研究中心机构审查委员会批准，并获得每位参与者的书面知情同意。

此外，此研究招募了16名被诊断为精神分裂症谱系障碍的患者进行随机、假对照小脑经颅磁刺激试验。患者从Zucker Hillside医院门诊部招募，并提供了经Northwell健康机构审查委员会批准的书面知情同意书。样本详情见补充材料。

基于连接组的预测建模

此研究基于Cole-Anticevic脑网络分区图谱将整个小脑划分为125个精细功能单元，并为每个个体构建了小脑连接组，量化每个小脑分区与全脑之间的连接。随后采用基于连接组的预测建模将小脑连接与6个认知领域中的每一个相关联。在基于连接组的预测建模之前，所有小脑连接组中的连接值均通过线性回归校正了年龄、性别和平均逐帧位移，并使用ComBat校正了扫描仪相关效应。按照此研究先前的工作，患者样本的9折被迭代选择为训练集，剩余1折作为测试集。在训练集中，计算小脑连接组中每个连接的连接值与认知评分之间的皮尔逊相关性。选择p < 0.001显著相关的连接作为特征。所选特征的连接强度进一步为每个个体求和，分别针对正特征和负特征生成单个参与者指标。然后将这些单个参与者指标作为预测变量输入线性回归模型，认知评分作为因变量。然后将拟合的模型参数应用于测试集以估计预测的认知评分。交叉验证后，预测性能计算为所有参与者中预测认知评分与观察认知评分之间的皮尔逊相关系数。整个基于连接组的预测建模分析重复100次以增强稳健性，最终预测性能报告为100次重复的中位数，最终特征确定为在至少90%的重复中一致选择的特征。随后通过5000次置换检验评估显著性，在此期间参与者被随机打乱，并在随机样本上重新进行基于连接组的预测建模分析。p值计算为置换分布中大于观察值的相关系数的比例，并进一步通过错误发现率校正对6个认知领域进行校正。

典型相关分析与中介分析

对于从基于连接组的预测建模分析中显著预测认知评分的连接特征，此研究进行了典型相关分析以将这些特征与阳性与阴性症状量表评估的三个症状领域评分联系起来。在此，为避免过拟合，仅使用最终选择特征的浓缩参与者指标。这产生了一组代表小脑连接与临床症状之间潜在关联的配对典型变量。此研究使用置换检验来评估所推导典型相关系数的显著性。对于显著的变量对，进行事后分析以研究对典型变量贡献最大的连接和症状测量。随后进行中介分析以检验认知评分介导了所得小脑连接与症状之间关系的假设，显著性通过5000次置换确定。

结果

用小脑连接预测认知

精神病中的小脑连接显著预测了三种认知功能，即言语能力（预测与观察之间的中位数r = 0.42，p < 0.001）、工作记忆（中位数r = 0.42，p < 0.001）和认知灵活性（中位数r = 0.33，p = 0.007）。对于言语能力，共有21个正特征和18个负特征在至少90%的基于连接组的预测建模重复中被一致选择，因此被视为预测模型的最终特征。在这些特征中，正特征包括小脑（主要是左侧半球小叶I/II和小叶9）与前额叶皮层、顶叶皮层和纹状体的连接，而负特征主要包括小脑小叶8和小叶9、蚓部与多个默认模式区域（如楔前叶、角回和前扣带回皮层）之间的连接。关于工作记忆，正特征包括左侧小脑小叶6和小叶9、小叶I/II与前额叶皮层、视觉皮层、纹状体和丘脑之间的23个连接；负特征主要由小脑小叶I/II、小叶6与顶-颞叶皮层之间的11个连接组成。在认知灵活性的预测中，小脑蚓部、小叶I/II与枕-顶叶皮层之间的连接构成正特征，而负特征主要包括小脑小叶6、8和9以及蚓部与后扣带回、颞叶皮层和皮层下结构的连接。这些特征及其预测性能见图1和表S1。值得注意的是，在系统水平上，这些特征大多属于认知控制系统、默认模式系统和视觉系统。

将小脑连接与临床症状联系起来

接下来，此研究试图调查所识别的预测认知的小脑连接特征是否也与精神病的临床症状有关。为此，识别的特征首先被浓缩为一个单一的度量，方法是将来自相同认知域的所有特征的连通性强度相加(但对于积极特征和消极特征是分开的)，从而为每个参与者创建总共6个连通性度量(即，分别针对言语能力、工作记忆和认知灵活性的积极和消极度量)。这6个指标进一步与使用CCA的PANSS(阳性症状、阴性症状和一般精神病理学)量化的3个症状领域得分相关联。这导致了3个典型变量对，第一个变量对的相关系数为0.47(p=0.008，置换)(图2A)。对第一个典型变量对贡献最大的因素包括预测言语能力得分的积极指标(负荷=-0.86)和PANSS阴性症状得分(负荷=0.85)(图2B)，表明预测言语能力的小脑连通性也预测精神病的消极症状。相反，其他两个典型变量对之间的相关性在统计学上并不显著。

中介效应

基于上述发现，此研究进一步检验了言语能力是否可能是连接小脑连接（预测言语能力的正指标）和阳性与阴性症状量表阴性症状的中介机制。与这一假设一致，中介分析显示出高度显著的效果（p < 0.001，经置换检验）（图2C）。具体而言，当不纳入言语评分时，从小脑连接到阴性症状的直接通路显著（beta = -0.33，p < 0.001）。然而，当言语评分作为中介变量纳入时，该效应完全消失（beta = 0.07，p = 0.66），表明言语能力完全介导了患者小脑连接与阴性症状之间的关系。

为了研究参与中介效应的具体阴性症状项目，此研究进行了补充分析，其中将因变量替换为：1）最近推荐的阳性与阴性症状量表阴性症状定义的总分（即项目N1、N2、N3、N4和N6）以及2）每个阴性症状项目的评分。此研究发现，当使用推荐的阴性症状评分时，中介效应仍然显著（p = 0.025）。此外，显著效应特异性地观察到项目N6（语量贫乏，p < 0.001），但未观察到其他项目（N1、N2、N3、N4），表明观察到的中介效应特别由语量贫乏驱动。

为了检验这种中介效应的特异性，此研究还检查了其他中介模型：1）中介变量替换为工作记忆评分或认知灵活性评分，以及2）因变量替换为阳性症状评分或一般精神病理学评分。这些模型未发现显著效应，表明观察到的中介效应是认知和症状特异性的。

小脑经颅磁刺激的效应

为了进一步说明观察到的小脑-认知关系的因果性，16名患者被随机分配进行为期2周的小脑经颅磁刺激试验。基于上述发现，左侧小脑小叶I/II区域似乎是一个一致参与精神病各种认知功能的中心区域。因此，此研究在神经解剖学指导下将经颅磁刺激线圈放置在每个个体中线左侧小脑的最后区域。应用间歇性theta爆发刺激序列。认知评估在基线和第二周末使用精神分裂症认知功能简明评估量表进行。

此研究使用线性混合模型估计经颅磁刺激对患者认知评分的影响，其中组别、时间点以及组别×时间点交互作用被建模为感兴趣的变量，并为每个参与者考虑随机截距和斜率。尽管样本量较小，此研究观察到对认知综合评分显著的组×时间交互效应，效应量非常大（p = 0.02，Cohen's d = 1.31）（图3），这是由经颅磁刺激组评分显著增加（p = 0.02，Cohen's d = 1.10）驱动的，而假刺激组无此变化。此外，领域特异性分析显示对三个认知领域——工作记忆（Cohen's d = 1.11）、言语记忆（Cohen's d = 0.81）和执行功能（Cohen's d = 0.49）——的中等到大的交互效应，这与在人类连接组计划-早期精神病样本中识别的领域高度一致。对于所有这些领域，经颅磁刺激组显示出趋势水平的评分改善（Cohen's d > 0.57），而假刺激组无此变化。因此，小脑调控有望作为患者认知行为的调节器，证实了小脑功能与精神病性障碍认知之间的因果联系。经颅磁刺激研究的完整结果见补充材料。

讨论

通过利用两种非侵入性神经科学技术，此研究探究了小脑功能连接如何预测精神病患者的不同认知领域，并发现了小脑功能与精神性障碍认知缺陷之间潜在的因果联系。具体而言，三种认知功能——言语能力、工作记忆和认知灵活性——的测量被精神病个体的小脑连接显著预测。言语能力评分完全介导了小脑连接与阴性症状之间的关系，支持了其在小脑功能障碍通向症状产生通路中的中介作用。虽然每个认知领域均由独特的小脑连接模式预测，但左侧小脑小叶I/II似乎是一个一致参与不同认知功能预测的共同区域。通过经颅磁刺激刺激该区域可改善精神病患者的认知能力，特别是与记忆、言语和执行功能相关的认知能力。总之，这些发现为精神病中的认知共济失调机制提供了更精确的信息，并指出了治疗精神分裂症患者认知功能障碍的潜在小脑靶点。

尽管认知共济失调假说已提出近三十年，但该假说在精神分裂症患者中所涉及的认知功能仍不清楚。在Andreasen等人在1990年代末发表的原始文章中，作者将认知共济失调定义为“在优先排序、加工、协调和响应信息方面的困难”。虽然这是一个非常宽泛的定义，可能与大脑中的所有认知过程相关，但认知共济失调是否可以以及如何被数值量化用于研究和临床尚不清楚。因此，有必要研究哪些认知测量，特别是常用认知测试组合中评估的测量，可以被患者的小脑功能预测。在此研究中，此研究提供的证据表明，美国国立卫生研究院工具箱中测量言语、记忆和执行功能的三个认知测试的评分是精神性障碍中小脑功能认知相关性的可量化评估。值得注意的是，这些发现与先前病变和神经影像学研究报告的结果高度一致。一项小脑病变研究的荟萃分析显示，小脑认知情感综合征的核心特征包括言语流畅性、执行功能、视觉空间能力和视觉记忆的缺陷。数十年来关于语言加工、工作记忆和执行功能的神经影像学研究一致发现小脑积极参与这些任务，而在精神病患者中，在这些任务期间观察到小脑活动和连接性的改变。此外，在一项最近的研究中，研究者在一组662名有精神障碍风险的青少年中调查了小脑结构与认知之间的关系，报告工作记忆和认知灵活性评分是与小脑灰质体积关联最强的认知测量，这与当前关注小脑功能连接的研究结果高度相似。总之，汇聚的证据似乎表明，就小脑在优先排序、加工、协调和响应信息方面的作用而言，言语、记忆和执行加工是受影响最大的认知功能。

此研究还识别了精神病患者中针对每种认知评估的不同小脑连接模式。总体而言，这些模式与文献中报道的小脑功能图谱一致。具体而言，言语能力主要由小脑小叶I/II、小叶8和小叶9的连接预测。这与观察到导致语言缺陷的小脑病变位于延伸至小叶9的小叶I/II区域的观察一致。这也与神经影像学发现一致，即外侧小叶I/II在言语流畅性任务中特别激活，而内侧小叶I/II和小叶9在词汇理解中特别激活。小叶I/II和小叶9中的类似区域与小叶6一起也被显示可预测工作记忆评分。这与先前将工作记忆功能映射到小脑小叶6和小叶I/II的荟萃分析一致。通过灵活项目选择任务评估的认知灵活性已显示在小脑小叶I/II有强烈激活，而更广泛的执行控制功能已显示涉及小脑小叶I/II以及小叶6和小叶8。此外，加工速度作为任务转换认知测试中认知灵活性的核心组成部分，已被反复证明与小脑内侧（尤其是蚓部）的功能相关。因此，此研究中识别的所有小脑连接预测因子均与其已知的认知功能一致。值得注意的是，这些预测因子也主要映射到大脑的认知控制、默认模式和视觉系统，这些是参与精神分裂症病理学和遗传风险的关键功能系统。

除了领域特异性小脑连接模式外，此研究观察到左侧小脑小叶I/II是一个领域非特异性区域，其连接一致地预测了不同的认知功能，更强的连接预测患者更好的认知功能。这表明左侧小脑小叶I/II可能作为患者认知缺陷的中心区域，可作为精神病治疗靶点加以利用。与这一假设一致，此研究的经颅磁刺激研究显示靶向该区域显著改善了总体认知能力，从而为其在治疗认知症状中的潜在临床效用提供了初步证据。此外，尽管样本量较小，但特异性地检测到对言语、记忆和执行功能的中等到大的效应量，与患者中小脑连接预测的认知领域相匹配。因此，这些发现证实了观察到的小脑-认知关系是因果关系。在生物学上，小脑小叶I/II区域是大脑额顶叶和默认模式系统的组成部分。在整个小脑中，该区域与前额叶皮层和中脑腹侧被盖区具有最广泛的连接，因此它在小脑的认知功能中起着核心作用。该发现的偏侧化也与先前的发现一致，即左侧而非右侧小脑有效连接是精神分裂症患者认知控制的基础，并且精神分裂症在左侧小叶I/II区域表现出更特异性的灰质减少。

认知共济失调提示认知功能可能是连接小脑功能与临床症状的中介因素。此研究当前的结果也通过揭示言语能力在患者小脑连接与阴性症状通路中的中介作用支持了这一假说。值得注意的是，先前的神经影像学和神经调控研究已证明了小脑连接与阴性症状之间令人信服的联系。特别与此研究结果惊人相似的是，小脑与前额叶皮层之间较弱的功能连接与精神分裂症患者更严重的阴性症状相关。此外，小脑经颅磁刺激能够增强小脑-前额叶连接，进而改善阴性症状。在此，此研究通过展示言语能力的中介效应扩展了这些发现，从而揭示了小脑-症状关系背后潜在的认知机制。这一观察结果与言语能力和阴性症状均与多巴胺能系统强烈关联的知识一致，而多巴胺能系统受到小脑功能的上游调节。关键的是，检测到的中介效应主要由语量贫乏而非体验性症状驱动，这与精神分裂症阴性症状的认知资源限制模型高度一致。具体而言，研究表明，与意志缺乏和快感缺失相比，诸如语量贫乏等表达性症状与一般认知能力的关联更强。当认知资源有限时，语量贫乏将在言语和语言加工等认知需求高的情况下发生，这与观察到的小脑连接到言语能力再到语量贫乏的通路一致。

此研究承认一些局限性。首先，样本量，特别是经颅磁刺激样本较小。因此，此研究认为小脑经颅磁刺激结果是初步的。未来的研究有必要在更大样本中验证这些发现。第二，在人类连接组计划-早期精神病样本中，虽然所有患者均处于精神病早期阶段，但大多数患者接受了药物治疗。因此，药物效应不能被排除。鉴于数据缺失，此研究未在预测分析中控制药物因素。然而，在使用可用药物数据的事后分析中，此研究未发现小脑连接与抗精神病药物剂量之间的显著关联，表明此研究结果不太可能由药物效应驱动。第三，在人类连接组计划-早期精神病数据中，认知功能由美国国立卫生研究院工具箱评估，该组合可能无法覆盖与小脑功能和精神分裂症相关的所有认知领域。鼓励未来的研究探究美国国立卫生研究院工具箱未评估的其他认知功能。此外，所有认知评分均来自该组合中的单项测试，可能无法完全代表给定认知领域。未来需要更精细的设计来梳理与小脑功能相关的细微认知成分。第四，此研究中两个数据集使用了不同的认知组合，这也可能限制结果的直接比较。最后，此研究的初步经颅磁刺激试验未支持任何症状评估的改善，这与Brady等人先前的小脑经颅磁刺激工作不一致。这两项研究之间的显著差异在于刺激靶点和基线症状严重程度。因此，这些差异可能表明不同的小脑区域可作为不同症状的靶点，且治疗疗效可能与基线症状严重程度相关。

结论

此研究首次揭示了精神病中小脑功能连接、特定认知功能与阴性症状之间的详细联系。这些发现不仅有助于推进对小脑机制和精神分裂症认知共济失调假说的理解，也为未来治疗该病认知缺陷指出了潜在的小脑靶点。