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引言

帕金森病是一种以运动障碍为主要特征的常见神经退行性疾病。姿势异常（PA）是一个关键的运动症状，导致帕金森病患者主要的功能和生活质量损害。姿势异常的总患病率为22.1%。事实上，考虑到轻度形式时，患病率可能更高。尽管姿势异常很常见且对患者生活质量有相关影响，但关于其病理生理学和管理的数据却很少。因此，探索姿势异常的潜在机制仍然是一个研究重点和临床挑战。

已经提出了许多不同的病理生理机制，表明PA既涉及中枢性机制(如感觉运动整合障碍、基底节不对称和运动认知相互作用障碍)，也涉及外周性机制(如强直性脊椎退行性改变和肌病)。然而，很少有磁共振成像研究专门探讨帕金森病姿势异常的病理生理机制。一些研究报道了中央前回、脚桥核、岛叶、额叶和辅助运动区与姿势控制的相关性，这为姿势异常的探索提供了合理的基础。

然而，研究之间存在一定程度的不一致性，这可能与纳入的受试者数量少和患者样本异质性有关。此外，关于这些观察到的变化是否在导致姿势异常的神经网络中起关键作用，还是仅仅被视为长期姿势异常的结果，仍然存在一个基本的难题。作为一种无创神经调控方法，重复TMS因其安全性、无痛性、操作简单以及调控靶点的高空间选择性等优点，已被广泛应用于临床实践。使用TMS靶向激活或抑制大脑的核心节点以观察姿势变化，可能有助于回答这一关键问题。

基于这些观察，此研究首先旨在通过在一个从正常姿势到轻度姿势异常再到重度姿势异常均有充分代表性的大样本帕金森病患者中，证明与姿势异常相关的功能和结构磁共振成像改变，以确定刺激靶点。然后，此研究测试了TMS在靶点脑区上的可靠性，以评估预期的大脑功能变化是否可被视为导致姿势异常诱导的异常神经网络中的关键作用，此研究在另一个独立的伴有姿势异常的帕金森病患者队列中进行。此研究将有助于阐明帕金森病患者姿势异常的病理生理机制，并提供新的干预模式。

受试者与方法

实验设计

对参与者进行筛选以确定资格，然后进行基线磁共振成像扫描，用于确定后续TMS/磁共振成像研究的大脑刺激位点。

姿势异常定义

根据运动障碍学会赞助修订的统一帕金森病评定量表第III部分(MDS-UPDRS III)姿势子项，0或1分定义为正常姿势(PA患者无PA[ PD_NPA组])，而≥2分为异常姿势(PD_PA组)。

参与者

此研究从同济大学附属同济医院招募了帕金森病患者。纳入标准为：（1）根据Postuma等人的标准诊断为特发性帕金森病；（2）无脑囊肿、颅内肿瘤或脑梗死；（3）能独立站立30秒；（4）无痴呆、脊柱疾病、骨折、肌病或先天性畸形病史；（5）右利手；（6）无磁共振成像禁忌症；（7）无接受脑深部电刺激手术史。在TMS研究中，所有参与者还应满足伴有姿势异常的条件。此外，在整个TMS研究期间，所有受试者不得调整其抗帕金森病药物或接受物理治疗。所有临床评估和磁共振成像数据收集均在OFF状态下进行，参与者停用抗帕金森病药物24小时以进行适当的洗脱。此研究获得同济医院医学伦理委员会批准。所有参与者在参与前均提供书面知情同意书，所有程序均按照赫尔辛基宣言进行。

临床评估

所有参与者均接受了详细的临床评估，由对任何其他结果不知情的有经验的临床神经科医生执行。使用蒙特利尔认知评估量表评估认知功能。使用运动障碍学会统一帕金森病评定量表第三部分（MDS-UPDRS III）和Hoehn-Yahr（H-Y）分期评估帕金森病严重程度。收集了以下九个姿势特征：F1（头部侧屈角度）、F2（躯干侧屈角度）、F3（头部前屈角度）、F4（躯干总前屈角度）、F5（腰部水平躯干前屈角度）、F6（胸部水平躯干前屈角度）、F7（背部-躯干轴线与脊柱最凸点之间的距离）、F8（头部相对于躯干的前屈角度）以及IPA（姿势异常的汇总指数）。详细信息见附录S1。

磁共振成像方案与磁共振成像数据处理

所有患者在OFF状态下接受磁共振成像扫描，包括在3T磁共振系统上采集静息态血氧水平依赖图像、高分辨率T1加权、T2加权和液体衰减反转恢复序列。值得注意的是，在TMS研究中，所有参与者接受了两次磁共振成像扫描：TMS开始前1天的TMS前磁共振成像扫描和最后一次TMS后1天的TMS后磁共振成像扫描。磁共振成像参数和处理分析方案详见附录S2。

TMS干预

TMS部位确定原则

此研究分析了T1加权结构磁共振成像和血氧水平依赖数据以筛选TMS靶点。TMS部位确定原则的详细描述见附录S3。最终选择双侧舌回和双侧中央前回作为TMS靶点。

TMS方案

用于诱发椎旁肌肉反应的最佳刺激部位位于顶点前1厘米和外侧4厘米处，采用经颅磁刺激映射腰部椎旁肌肉的皮层代表区。因此，经颅磁刺激的中心定位在躯干肌肉的运动皮层代表区。此研究基于头皮几何参数（SGP）空间确定了舌回的经颅磁刺激靶点。使用磁共振成像研究中得出的舌回峰值蒙特利尔神经病学研究所坐标（-22.85，-88.5，-12）获得头皮几何参数空间坐标（P_NZ = 0.961，P_AL = 0.387），并将其标记为个体颅骨表面上的靶点。

TMS治疗共进行10次，每天1次，连续10天。每次治疗使用MagVenture系统进行，采用八字形线圈。治疗前根据国际临床神经生理学联合会的建议计算静息运动阈值。选择与矢状面成45度角作为线圈手柄最合适的方向角度，以更容易地诱发运动诱发电位。静息运动阈值定义为在腰部脊柱椎旁肌肉连续10次试验中至少5次诱发>50微伏运动诱发电位所需的最低强度。静息运动阈值确定到最大刺激器输出的最接近1%。

真实验双部位TMS干预方案设计如下：（1）双侧中央前回：高频TMS治疗，强度=90%静息运动阈值，频率=10赫兹，间隔时间=10秒，每串脉冲=40个脉冲，串数=50，每节总脉冲数=2000，每节总时长=12分钟；（2）双侧舌回：考虑到长时间实验诱发癫痫的风险，采用间歇性θ爆发刺激，因其单次干预时间更短、不良反应更少的优点。间歇性θ爆发刺激方案包括以5赫兹的爆发串持续2秒，每8秒重复一次。每个爆发串包含三个50赫兹的脉冲。刺激强度设置为90%静息运动阈值。每节总时长为190秒。对于假刺激双部位TMS干预，假刺激线圈以与真实线圈相同的方式放置，并模仿真实刺激的声音，但无大脑刺激。

在TMS研究中，样本量计算和随机化详见附录S4。

不良事件监测

采用国际公认的不良事件和严重不良事件定义并加以应用。特别是，癫痫发作被报告为严重不良事件。每次干预后，详细记录所有可能的不良事件和严重不良事件，包括头痛、头晕、耳鸣、听力丧失、恶心、呕吐、晕厥和癫痫发作。

统计分析

临床特征

根据Shapiro-Wilk检验，定量数据以均值±标准差或中位数表示，视情况而定。分类变量以计数表示，并酌情使用卡方检验或Fisher精确检验。采用独立t检验或Mann-Whitney U检验比较差异。使用线性混合效应模型比较临床数据和姿势特征，其中一个受试者内因素为评估间隔，一个受试者间因素为干预组。当间隔和组之间存在交互作用时，使用配对t检验或Wilcoxon符号秩检验比较各治疗组的差异，并采用Benjamini-Hochberg方法进行校正。

磁共振成像数据

所有统计分析均在MATLAB和SPM软件中进行。在磁共振成像研究中，进行体素级双样本t检验以检验PD_NPA组和PD_PA组之间的差异，以病程、左旋多巴等效日剂量、Hoehn-Yahr分期和MDS-UPDRS III评分作为协变量。在TMS研究中，采用2×3双因素重复测量方差分析磁共振成像数据，其中一个受试者内因素为评估间隔，一个受试者间因素为干预组。对于磁共振成像分析，使用高斯随机场校正进行多重比较校正，体素水平P < 0.001且簇水平P < 0.05代表统计学显著差异。然后，使用单因素方差分析进行组间基线变化分析，并采用Benjamini-Hochberg方法对三个干预组在干预后时间点的变化进行多重比较。采用Spearman相关分析建立临床特征与磁共振成像数据之间的关联。

使用BrainNet Viewer、GraphPad Prism 8和Origin Pro2021进行图形配置。使用IBM SPSS 25进行数据分析。统计学显著性定义为P < 0.05。

结果

临床和人口学特征

在磁共振成像研究中，4名患者的轴向姿势数据不完整，8名患者在磁共振成像数据采集期间头动过大。最终，169名帕金森病患者被纳入磁共振成像研究。另一亚组64名伴有姿势异常的帕金森病患者被邀请并完成了TMS干预的电话资格筛选。14名患者拒绝了邀请，3名患者有磁共振成像扫描禁忌症，2名接受了脑深部电刺激手术。最终，45名伴有姿势异常的帕金森病患者被纳入TMS研究。

在磁共振成像研究中，人口学数据无显著差异（P > 0.05）（表1）。然而，与PD_NPA组相比，PD_PA组的病程、左旋多巴等效日剂量、Hoehn-Yahr分期、MDS-UPDRS III和姿势特征显著更高（P < 0.001）（表1）。在TMS研究中，临床特征详见表1，未观察到显著差异（P > 0.05）。考虑到抗帕金森病药物类别与姿势异常之间存在关联，此研究在附录S6中详细说明了所有入组参与者使用的主要药理学类别。

磁共振成像研究：探索治疗靶点

基于体素的形态测量学组间比较

PD_PA组和PD_NPA组之间的颅内总体积无显著差异（P = 0.116）（图1A）。然而，与PD_NPA组相比，PD_PA组的颅内总体积灰质体积分数显著降低（P < 0.001）（图1B）。基于体素的形态测量学分析显示，与PD_NPA组相比，PD_PA组在双侧舌回、左侧后扣带回、右侧距状回、右侧颞中回和双侧中央前回的灰质体积降低（图1C）。此外，轴向姿势特征与上述脑区的体积呈负相关（P < 0.05）（图1D）。

功能磁共振成像组间比较

基于种子点的功能连接分析

基于T1基于体素的形态测量学和功能磁共振成像的结果，此研究将双侧舌回作为感兴趣区（ROI），计算其与全脑的功能连接。左侧舌回被纳入作为功能连接分析的种子区域，种子点到体素的功能连接平均z评分图见图3A。与PD_NPA组相比，PD_PA组显示左侧舌回与左侧中央前回之间的功能连接降低（图3B、C；团块信息见附录S7）。此研究发现减弱的连接强度与3.13姿势子项目评分（r_s = -0.292, P < 0.001）、IPA评分（r_s = -0.215, P = 0.005）、F1（r_s = -0.210, P = 0.006）、F2（r_s = -0.212, P = 0.006）、F3（r_s = -0.169, P = 0.028）、F4（r_s = -0.225, P = 0.003）和F5（r_s = -0.184, P = 0.017）呈负相关（图3D）。

TMS研究：治疗反应评估

不良事件

未报告严重不良事件。真实验双部位组的两名受试者和M1单部位组的一名受试者在干预和随访期间报告了短暂性头痛，无进一步头痛发作。

姿势异常的治疗反应评估

经过10次经颅磁刺激治疗后，IPA（P = 0.005）、F3（P = 0.048）、F7（P = 0.003）和F8（P = 0.003）存在显著的时间×组别交互作用（附录S8）。与基线相比，真性双部位组在经颅磁刺激干预后IPA、F3、F4、F5、F7和F8均有显著改善（P < 0.05）。M1单部位组在经颅磁刺激干预后F4有所下降（P = 0.03）（附录S8）。此外，真性双部位组在改善IPA、F3、F7和F8方面优于假性双部位组和M1单部位组（P < 0.05）（附录S9）。

功能磁共振成像的对比研究

经过10次经颅磁刺激治疗后，左侧舌回的DC值存在显著的交互效应（图4A；团块信息见附录S10）。三组直接比较显示DC相对变化存在显著差异，事后比较显示真性双部位组的DC增加显著高于假性双部位组和M1单部位组（图4B）。左侧舌回DC相对变化与IPA（r_s = 0.372，P = 0.017）、F3（r_s = 0.321，P = 0.041）、F7（r_s = 0.317，P = 0.044）和F8（r_s = 0.398，P = 0.010）的相对变化呈显著正相关（图4C）。以左侧舌回为感兴趣区，左侧舌回与左侧顶下小叶之间的功能连接存在显著的交互效应（图4D；团块信息见附录S10）。此外，与假性双部位组和M1单部位组相比，真性双部位组显示出更高的功能连接增加（图4E）。增强的功能连接与IPA（r_s = 0.416，P = 0.007）、F3（r_s = 0.351，P = 0.024）、F7（r_s = 0.364，P = 0.019）和F8（r_s = 0.557，P < 0.001）的改善显著相关（图4F）。

讨论

此研究首先阐明了与姿势异常相关的功能和结构磁共振成像改变，然后检验了靶向脑区经颅磁刺激的可靠性，以验证预期的脑功能变化是否可被视为导致姿势异常的异常神经机制。此研究证明，以视觉-运动皮层为中心的网络在姿势异常中起关键作用，其中中央前回和舌回是核心节点。对这些区域进行靶向上调可增强感觉运动整合能力，从而改善帕金森病的轴向姿势。

姿势异常的新病理生理机制：磁共振成像证据
为了揭示姿势异常背后的关键脑区，此研究进行了大样本的磁共振成像分析，结果显示伴有姿势异常的帕金森病患者灰质显著减少。有趣的是，伴有姿势异常的帕金森病患者灰质体积显著减少的脑区集中在中央前回和舌回。相关分析进一步表明，姿势异常的整体表现以及各种姿势异常表型均与中央前回和舌回体积显著相关。中央前回接收感觉传入，被认为是直接参与姿势、平衡和步态调节的调控中枢。舌回参与视觉信息的加工和视觉记忆的编码。这些脑区的萎缩表明伴有姿势异常的帕金森病患者存在视觉信息加工的异常。

近年来，异常的感觉运动整合被认为是导致姿势异常的重要机制。感觉运动整合是本体感觉、前庭觉和视觉等感觉输入被整合以指导运动程序执行的过程。在所有感觉输入中，视觉线索是改善帕金森病矛盾运动最有效的。视觉生物反馈可以改善行走过程中的步态和姿势。相反，当视觉输入被移除时，帕金森病患者维持稳定姿势的能力下降，表明帕金森病患者在空间定向和视觉垂直判断方面存在缺陷。总之，此研究的工作表明姿势异常可能与视觉运动整合网络功能低下有关，即身体位置信息被枕叶视觉皮层接收、加工和整合，随后上传至中央前回。中央前回根据视觉信息发出调节姿势的指令。然后，该指令通过脑干和脊髓向下传递，最终调节肌张力，从而调节姿势。该通路的异常可导致帕金森病患者出现姿势异常。

功能磁共振成像结果进一步验证了此研究的假设。此研究发现在伴有姿势异常的患者中，左侧中央后回的中心性降低，右侧舌回的神经活动和同步性降低。相关分析显示，这些异常降低的脑活动模式与严重的姿势表现相关。此外，伴有姿势异常的患者左侧舌回与左侧中央前回之间的功能连接显著降低，并且与姿势特征显著相关。此研究的结果表明，视觉运动整合能力下降是帕金森病姿势异常的重要机制。然而，在解释此研究结果时，必须注意两个患者亚组在基线特征上存在差异。为了消除基线不平衡带来的残余偏倚风险，此研究在数据处理过程中将这些差异化的基线特征作为协变量纳入。此外，此研究匹配了人口学数据以最小化基线特征对研究结果的影响。

体位异常的新病理生理机制：TMS证据

基于磁共振成像研究，此研究最终选择舌回和中央前回作为调控靶点。此研究观察到通过对这些区域进行兴奋性刺激，姿势异常得到显著改善。随后，功能磁共振成像分析证实，TMS上调视觉-运动网络后，左侧舌回的度中心性值显著增加。左侧舌回度中心性的增强表明视觉-运动信息处理显著改善。此外，左侧舌回与左侧顶下小叶之间的连接性显著增强。这种增强的连接性与姿势异常的改善呈正相关。

帕金森病中的顶下小叶已获得越来越多的研究关注。顶下小叶是高级联合皮层之一，位于大脑中心附近。它负责接收和整合来自不同模态的信息，如躯体感觉、听觉和视觉信息。事实上，帕金森病中顶下小叶与其他脑区的功能连接异常很常见。与健康受试者相比，帕金森病患者从嘴侧辅助运动区到左侧顶下小叶的连接性降低。与震颤为主型帕金森病相比，姿势不稳和步态困难为主型帕金森病患者表现出左侧枕上回与双侧顶下小叶之间的功能连接降低，这可作为区分不同帕金森病亚型的神经标志物。与健康对照相比，帕金森病患者表现出额顶叶区域活动降低。此研究进一步证明了上调视觉-运动皮层可以增强视觉输入的处理和视觉-运动信息整合的水平。

此研究的结果应考虑到几个局限性进行解读。首先，此研究是一项横断面研究，因此无法阐明视觉-运动整合网络随姿势进展的演变。其次，此研究未包括舌回上的真实刺激作为对照组。因此，无法阐明枕叶皮层的单次刺激对大脑功能和姿势的影响。第三，重度姿势异常患者可能因无法接受磁共振成像或TMS而被排除，这可能引入了选择偏倚。

总之，此研究提供了证据表明视觉-运动整合网络功能低下是帕金森病姿势异常的重要机制。中央前回和舌回是该网络的核心节点，在导致姿势异常的异常神经机制中起着关键作用。

参考文献：Wu, Z., Zhu, S., Hong, R., Zhang, Z., Peng, Y., Zhang, J., Pan, L., Guan, Q., Chen, Y., & Jin, L. (2026). A Network Centered on the Visual-Motor Cortex Is Critically Involved in Postural Abnormality in Parkinson's Disease. Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society, 41(1), 156–167. https://doi.org/10.1002/mds.70088

解读：脑海科技