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背景

双相障碍是一种严重的慢性精神疾病，其特征为躁狂或轻躁狂及抑郁的反复发作。在青少年和年轻成人中，双相抑郁不仅破坏情绪调节，还损害神经发育和精神社会功能。尽管药物治疗取得了进展，双相抑郁的抑郁症状仍然难以管理，突显了对有效、快速起效且耐受性良好的治疗干预的迫切需求。

眶额皮层在情绪评估和基于奖赏的决策中起着关键作用，并日益被认为是情绪障碍病理生理学中的一个关键节点。神经影像学研究揭示了双相障碍跨情绪状态下眶额皮层的功能障碍，其异常连接和激活模式与躁狂和抑郁症状均相关。几项初步试验表明，靶向眶额皮层的rTMS可对难治性抑郁症患者（包括那些对传统背外侧前额叶皮层刺激无反应的患者）产生快速且显著的症状改善。一项值得注意的研究报告了在常规治疗方案无效的重性抑郁症患者中，1 Hz 眶额皮层rTMS的初步试验取得了有希望的反应率和缓解率。尽管这些发现很有前景，但由于眶额皮层的腹侧位置，直接刺激眶额皮层面临技术和生理上的挑战。患者经常报告视觉光幻视等不良事件，这可能会降低依从性并限制临床应用。此外，即使实现了直接刺激，磁场也常常扩散到邻近的浅表皮层通路，而非选择性地作用于眶额皮层环路，从而限制了该方法的聚焦性和临床适用性。

为了克服这些局限性，针对功能连接皮层区域的基于环路的神经调控已成为一种有吸引力的替代策略。与直接刺激深层或腹侧区域（如眶额皮层）——这带来了技术和耐受性挑战——不同，通过上游皮层节点进行间接调控提供了一种可行且潜在更安全的策略。此研究团队先前的工作已证明了通过初级视觉皮层介导的刺激靶向相互连接区域的可行性。V1 区位于枕叶表面，易于经颅磁刺激到达，并且与多个参与情绪加工的高级脑区（包括眶额皮层）表现出稳健的功能连接。解剖学和生理学证据支持存在额枕通路以及眶额皮层与视觉皮层之间的功能耦合，这可能通过高级视觉区和下额枕束介导对情感知觉的双向影响。人类功能磁共振成像研究进一步支持在情感知觉任务中前额叶皮层与视觉皮层之间存在强功能耦合。因此，刺激 V1 区可能提供一种新颖的非侵入性途径来调节眶额皮层相关的情绪环路。

基于上述证据，此研究假设 V1 区的高频rTMS有望通过额枕连接调节眶额皮层耦合的估值环路，从而影响更广泛的情绪调节网络。在此研究中，此研究旨在评估功能磁共振成像引导的 V1 靶向rTMS在青少年和年轻成人双相抑郁中的疗效，并探索其潜在的神经机制。采用双盲随机对照设计，此研究将主要临床终点定义为干预完成后即刻（第 3 周）蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表(MADRS)评分的变化，并在第 8 周进一步评估效应的持久性。同时评估临床症状和静息态功能连接，以阐明潜在的环路水平调节效应。

方法

试验设计

此研究设计为一项在浙江大学医学院附属第一医院进行的双盲随机对照试验。使用 SPSS 26.0 生成随机化编码和分组分配。每个参与者被随机分配一个唯一编码，对应活性刺激组或假刺激组。参与者有同等概率被分配至任一干预组。参与者和负责评估情绪症状的临床评估者在整个研究期间均对分组分配保持盲态，以确保无偏倚的数据收集。

如图 1 所示，参与者被随机分为两组：A 组（活性rTMS）和 B 组（假rTMS）。在活性rTMS组中，参与者接受 10 Hz 高频rTMS，强度为个体静息运动阈值的 100%，由个体磁共振成像数据引导。刺激靶点为与眶额皮层功能连接最强的 V1 皮层节点，从而间接调节 V1-眶额皮层环路。在假rTMS组中，参与者在相同解剖靶点接受假刺激，但强度为亚治疗剂量的 20% 静息运动阈值，频率相同。使用机器人导航系统确保每次治疗间线圈位置的一致性。

rTMS治疗每天 1 次，每周 5 天，连续 3 周（共 15 次治疗，每天 3000 个脉冲，总脉冲数为 45,000）。每次治疗持续 20 分钟。试验期间，所有参与者均接受鲁拉西酮单药治疗作为标准化药物治疗，并努力在整个干预期间维持单一用药方案。活性组和假rTMS组均遵循相同的剂量滴定方案：鲁拉西酮在第 1-6 天以 20 mg/天起始，从第 7 天起增加至 40 mg/天，随后根据临床反应和耐受性调整至目标剂量 40-80 mg/天。根据临床判断，允许短期使用苯二氮䓬类药物或 β 受体阻滞剂治疗失眠或焦虑等短暂症状。

在干预期间的多个时间点使用标准化评定量表评估情绪症状。在整个试验过程中监测并记录不良事件。神经影像评估在基线（第 0 周）和治疗后（第 3 周）进行。

参与者

此研究在浙江大学医学院附属第一医院精神科门诊进行。准备工作（包括临床评定量表一致性培训）始于 2022 年 9 月，正式参与者招募于 2022 年 11 月开始。研究持续至 2023 年 6 月 30 日，参与者从门诊招募。基于先前rTMS研究报告的中等效应量进行先验效能分析。假设 α = 0.05，1-β = 0.80，所需样本量估计为 45 名参与者。考虑 20-25% 的失访率，目标入组人数设定约为 55 名参与者。如图 1B 所示，最初共入组 75 名患者。经过筛选和初始脱落，43 名参与者完成了rTMS干预（活性组 23 名，假刺激组 20 名）。其中，37 名参与者完成了完整的试验方案，包括所有随访评估（活性组 22 名，假刺激组 15 名）。

所有涉及人类参与者的程序均获得浙江大学医学院附属第一医院伦理委员会的批准，并遵循国家和机构伦理委员会的标准以及赫尔辛基宣言中概述的原则。所有参与者在入组研究前均签署了书面知情同意书。本试验已在 ClinicalTrials.gov 前瞻性注册。

纳入标准包括：（i）年龄 14-28 岁；（ii）由两名专业精神科医生根据简明国际神经精神访谈和 DSM-5 诊断标准确诊为双相障碍抑郁期；（iii）杨氏躁狂评定量表评分(YMRS) ≤ 6；（iv）蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表评分在 12 至 30 之间；（v）右利手；（vi）受教育年限 ≥ 9 年。

排除标准包括：（i）严重躯体疾病或脑器质性疾病史及颅脑外伤史；（ii）磁共振检查发现脑结构异常或任何磁共振成像禁忌症；（iii）不合作或无法有效完成实验者；（iv）药物、酒精或其他精神活性物质滥用者；（v）怀孕、哺乳或计划怀孕者；（vi）严重自杀意念和行为；（vii）6 个月内接受过电抽搐治疗或rTMS治疗。

导航rTMS治疗方案

基于静息态功能连接分析，眶额皮层（OFC，MNI坐标：[34, 36, -12]）与初级视觉皮层（V1，MNI坐标：[-12, -81, 6]）之间的功能连接强度与基线抑郁严重程度（通过MADRS测量）显著相关（皮尔逊相关系数 R = -0.4258，p = 0.002）。鉴于这一显著负相关，选择与眶额皮层连接最强的 V1 节点（MNI坐标：[-12, -81, 6]）作为rTMS的刺激靶点。

活性刺激组参与者接受 10 Hz 高频重复经颅磁刺激，强度为个体静息运动阈值的 100%。每次治疗持续 20 分钟，包含 60 个刺激序列。每个序列包含 50 个脉冲（持续5秒），序列间间隔为 15 秒，每次治疗共 3000 个脉冲，整个 3 周治疗疗程（共15次）共 45000 个脉冲。假刺激组参与者接受相同的刺激时间表和听觉反馈，但强度为亚阈值 20% 静息运动阈值，不足以诱导神经调节效应。两组之间的所有刺激参数（频率、序列数、序列间间隔、线圈定位）保持一致，以维持有效盲法。

所有rTMS治疗均使用机器人导航系统进行，配备八字形线圈。该机器人辅助导航平台可实现亚毫米级精度的线圈定位。刺激前，使用前联合-后联合对齐将每个参与者的高分辨率结构磁共振成像数据配准到标准脑空间(AC–PC)。成像数据用于构建个体化的头皮和大脑三维模型。刺激部位使用视觉定位系统、刚性头固定面罩和专用规划软件投射到头皮上。线圈方向和位置由导航系统实时动态调整，以确保在指定靶点和角度精确递送刺激。

影像学检查

影像采集

影像学检查在浙江大学医学院附属第一医院使用3.0特斯拉扫描仪（GE SIGNA）上进行，配备标准全头颅线圈。要求参与者闭眼躺在扫描仪上。头部两侧放置泡沫垫以限制头动，使用耳塞降低噪音。通过T1加权磁化准备快速采集梯度回波（MPRAGE）序列采集高分辨率三维解剖图像。使用的参数为：重复时间TR = 7.1 ms；回波时间TE = 2.9 ms；视野FOV = 260 × 260 mm²；矩阵大小 = 256 × 256；层数 = 146；层厚 = 1 mm；翻转角 = 8°。功能图像通过回波平面成像（EPI）序列采集，参数如下：重复时间TR = 1800 ms；回波时间TE = 30 ms；视野FOV = 240 × 240 mm²，间隙 = 0.8 mm；矩阵大小 = 64 × 64；层数 = 28；层厚 = 4 mm；时间点 = 180。

功能磁共振成像分析

使用MATLAB（R2021b，MathWorks，Natick，MA，USA）软件和静息态功能磁共振成像数据处理助手（DPARSF）高级版V9.0对数据进行预处理。去除每个参与者前10个时间点的数据，以避免扫描仪不稳定性并使受试者适应扫描仪噪声。关键预处理步骤包括：层时校正、头动校正、空间标准化、空间平滑（6 mm × 6 mm × 6 mm高斯核）、线性漂移去除、低频滤波（0.01 ~ 0.08 Hz）以及生理混杂因素去除（24个头动参数、全脑信号、白质信号和脑脊液信号）。为确保数据质量，排除头动超过平移2.5毫米或旋转2.5°的参与者，所有纳入的参与者均满足这一严格标准。

基于预处理，选择V1（x = -12，y = -81，z = 6，半径 = 8 mm）作为种子点进行功能连接分析，并分析种子点与脑区在体素水平的相关性，以观察干预后与其他脑区功能连接的变化。提取每个感兴趣区的平均时间序列。计算每个感兴趣区的平均时间序列与全脑每个体素时间序列之间的皮尔逊相关系数以生成相关图。最后，对每个相关系数应用费舍z变换以拟合正态分布。

临床评估

所有临床评估均由经过标准化评定者可靠性培训的研究人员进行，以确保一致性并最小化评定者间变异。在整个治疗期间，所有不良事件均按照既定安全方案进行监测和记录。

使用三个经过验证的量表评估抑郁症状：蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表、24 项汉密尔顿抑郁评定量表(HAMD-24)和抑郁症状快速自评量表(QIDS-SR)。使用汉密尔顿焦虑评定量表评估焦虑症状。

蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表在五个时间点进行评估：基线，以及第 1、2、3 周末和随访第 8 周。HAMD-24 和汉密尔顿焦虑评定量表在基线和第 1、2、3 周末进行评估。QIDS-SR 在基线以及rTMS治疗后第 1、2、3 天每天进行自评以捕捉早期症状变化，并在第 8 周再次评估以了解长期治疗结局。

主要临床结局指标定义为蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表评分从基线到每个治疗后时间点的变化，重点关注第 3 周和第 8 周的变化。次要结局指标包括 HAMD-24、QIDS-SR 和 HAMA 评分从基线到治疗后的变化，以及基于静息态功能磁共振成像导出的与 V1 种子点相关的全脑功能连接改变。

这种多模式临床和神经成像评估方案旨在全面捕获主观和客观治疗效果，从而能够对行为结果和回路水平的神经调节进行综合分析。

临床结局分析

所有临床量表数据的统计分析均使用 SPSS 26.0 进行。数据以均数 ± 标准差（SD）表示。对于基线人口学和临床特征中的连续变量，正态分布参数采用独立样本 t 检验，非正态分布参数采用 Mann-Whitney U 检验。临床量表评分（MADRS、HAMD-24、QIDS-SR、HAMA）使用重复测量协方差分析（ANCOVA）进行分析，以检查随时间变化的组内和组间差异。具体而言，对关键时间点进行双因素混合模型协方差分析，以组别（活性 vs. 假刺激）为固定因子，以基线评分、年龄和性别为协变量。使用配对 t 检验研究基线与治疗后或随访评估之间的具体变化。为控制多重比较导致的 I 类错误膨胀，对所有事后检验应用 Benjamini-Hochberg 错误发现率（FDR）校正。统计学显著性设定为 p < 0.05（双尾）。

此外，还进行了意向治疗(ITT)分析，包括所有随机参与者(n=52)。临床量表评分(MADRS、HAMD-24、QDS-SR和HAMA)的纵向变化使用具有限制性最大似然估计的线性混合效应模型进行分析，该模型允许在随机缺失假设下纳入具有不完整随访数据的参与者。固定效应包括组(主动与假)、时间(W0、W1、W2、W3、W8)及其相互作用，并用特定于受试者的随机截获来解释受试者内部的相关性。基线得分、年龄、受教育年限、性别、病程、身高和体重作为协变量。使用FDR校正调整了临时对比度。

静息态功能磁共振成像统计分析使用 MATLAB R2021b 和 DPABI 工具箱进行。使用 DPABI 进行双因素混合模型协方差分析，以检查活性和假rTMS组之间治疗前后功能连接的变化，以年龄、性别和受教育年限作为协变量。随后，使用高斯随机场理论对协方差分析结果进行多重比较校正，体素阈值 p < 0.005，团块阈值 p < 0.05。

结果

患者临床人口学特征

这项研究最初招募了75名参与者。在这些患者中，23人因未能达到纳入标准或撤回同意而被排除在外，导致52名双相情感障碍患者最终入选并随机分配到两个治疗组中的一个：A组(活动rTMS，n=26)和B组(假rTMS，n=26)。其中，43名参与者(A组：n=23；B组：n=20)在基线(0周，w0)和治疗后(3周，w3)完成了所有15个计划的rTMS疗程和临床评估。然而，只有37名参与者完成了完整的8周方案，包括最后的随访评估(A组：n=22；B组：n=15)，因此被纳入临床疗效的最终分析。

这37名参与者（包括年龄、性别分布和基线抑郁症状严重程度）的临床人口学特征在两组之间无显著差异（所有p > 0.05），表明随机化成功且组间在基线时具有可比性。详细的人口学和临床信息见表1。

情感症状

按方案分析

如图 2 所示，在完成所有研究评估的参与者中，使用独立样本 t 检验比较了活性和假rTMS组在多个时间点由 MADRS、QIDS-SR 和 HAMD-24 量表测量的抑郁症状严重程度的变化。

对于主要结局指标 MADRS，在第 8 周随访时（第8周）出现显著的组间差异，活性重复经颅磁刺激组评分显著低于假刺激组（t(35) = -3.595，p_FDR < 0.01）。两组间 MADRS 评分的平均差异为 -5.76（95% CI [-9.01, -2.51]），表明活性重复经颅磁刺激后抑郁症状有更大程度的减轻。在基线（W0）或中间时间点（第1-3周）未观察到显著的组间差异（所有 p > 0.05）。

对于 QIDS-SR，观察到相似的模式。在第 8 周，活性重复经颅磁刺激组相比假刺激组表现出显著更明显的症状减轻（t(35) = -3.653，p_FDR < 0.01），平均差异为 -4.65（95% CI [-7.24, -2.07]）。在基线（第0天）或治疗后早期第1-3天的评估中未发现显著的组间差异（所有 p > 0.05）。

对于 HAMD-24，在第 3 周末检测到显著的组间差异（t(35) = -3.921，p_FDR < 0.01），活性重复经颅磁刺激组相比假刺激组表现出更明显的抑郁症状减轻，平均差异为 -6.35（95% CI [-9.64, -3.06]）。在基线或其他时间点未观察到组间显著差异（所有 p > 0.05）。

这些按方案分析结果表明，尽管重复经颅磁刺激的早期效应可能在第一周内无法检测到，但抑郁症状的显著改善在第 3 周（HAMD-24）变得明显，并在第 8 周（MADRS 和 QIDS-SR）最为显著。

意向性治疗分析

在意向性治疗分析中（纳入所有随机化参与者，n = 52），线性混合效应模型显示，MADRS（F_4,175.78 = 7.49，p < 0.001）、HAMD（F_3,139.33 = 15.72，p < 0.001）和 QIDS-SR（F_4,185.33 = 8.94，p < 0.001）存在显著的组别 × 时间交互作用，但 HAMA 未见此效应（F_3,141.36 = 0.15，p = 0.931）。经 Benjamini-Hochberg FDR 校正的事后比较显示，活性组在第 8 周的 MADRS（平均差异 = -6.03，t_167.98 = -3.75，p < 0.001，q = 0.001）和 QIDS-SR（平均差异 = -4.30，t_82.99 = -3.36，p = 0.001，q = 0.006）评分显著低于假刺激组，在第 3 周的 HAMD（平均差异 = -6.01，t_117.75 = -3.85，p < 0.001，q < 0.001）评分也显著低于假刺激组。其他时间点未见显著组间差异，HAMA 在任何时间点均未见显著差异（所有 q > 0.05）。

静息态功能磁共振分析

全脑双因素混合模型协方差分析结果显示，种子点 V1 与左侧前扣带回以及右侧枕上回之间的功能连接存在显著差异（GRF 校正，团块 p < 0.05，体素 p < 0.005）。详细脑区见表 2 和图 3A。

对这些显著差异脑区提取值进行的进一步配对 t 检验显示，活性经颅磁刺激组治疗后 V1 与左侧前扣带回之间的功能连接显著降低（t(21) = -2.765，p = 0.012，Cohen's d = -0.59），V1 与右侧枕上回之间的功能连接显著增加（t(21) = 2.846，p = 0.010，Cohen's d = 0.61）。相比之下，假刺激组治疗后 V1 与左侧前扣带回之间的功能连接显著增加（t(14) = 4.934，p < 0.001，Cohen's d = 1.27），V1 与右侧枕上回之间的功能连接显著降低（t(14) = -3.7，p < 0.001，Cohen's d = -0.96）（图3B）。无全局信号回归的敏感性分析（见附加文件1：表1）显示，前扣带回皮层功能连接改变的主要发现仍然稳健。

不良事件

不良事件大多在活性rTMS治疗期间和治疗后出现。6 名参与者经历了轻度且暂时的不良事件，包括轻度头痛、轻微头晕、恶心、短暂耳痛和刺激部位疼痛。治疗期间，通过杨氏躁狂评定量表监测未发现躁狂症状。所有参与者均未报告严重不良事件。

讨论

此研究提出了一种基于环路的间接调节模式，通过刺激 V1 区实现对眶额皮层的新型神经调控。此研究的发现提供了有希望的临床证据，表明靶向 V1 节点的rTMS与青少年和年轻成人双相抑郁患者抑郁症状的时间依赖性改善相关。尽管在第 3 周的 HAMD-24 上观察到了显著的组间差异，但 MADRS 和自我报告的 QIDS-SR 上的组间差异仅在 FDR 校正后的第 8 周才具有统计学显著性，表明抗抑郁作用延迟但持续。

有趣的是，由 HAMA 量表测量的焦虑症状并未表现出显著的组别 × 时间交互作用。这一模式表明，在此研究中，V1 靶向rTMS的治疗效果可能更特异于抑郁症状维度，而非广泛的情绪困扰。眶额皮层主要参与奖赏加工、估值和情绪调节——这些功能与抑郁密切相关——而焦虑症状主要由杏仁核为中心和扩展的边缘环路介导。因此，刺激V1-OFC可能优先影响抑郁回路，而不是实质上影响焦虑相关的通路，并突出了V1-OFC通路在调节抗抑郁效应方面的潜在特异性。未来的研究可以探索针对焦虑调节的环路特异性靶点，并研究联合或序贯干预是否可以解决共病的症状域。

与直接刺激眶额皮层相比，通过 V1 靶向 V1-眶额皮层环路可能具有独特的优势。虽然眶额皮层日益被认为是情绪调节、奖赏加工和决策中的关键节点，但其靠近眼眶和眼睛的解剖位置使其成为具有挑战性的直接刺激靶点。已报道的不良事件如视觉光幻视和眼压升高——尤其是在刺激腹侧前额叶区域时——可能会降低耐受性和依从性，这在青少年和年轻成人中尤为突出。通过转而刺激功能连接的 V1 节点，此研究规避了这些缺点，同时仍然调节了眶额皮层相关环路。

在涉及额枕功能耦合的网络级调制框架内，观察到的抗抑郁效应可能得到更好的解释。先前研究表明，眶额皮层和 V1 通过多突触额枕通路和高级视觉区域功能连接，这些区域支持感觉和情感系统之间的双向信息流。此外，这个额枕网络嵌入在更广泛的大尺度系统中，包括默认模式和突显网络，两者在情绪障碍中均已知存在失调。因此，靶向 V1 节点的rTMS可能作为调节额枕网络耦合的战略性切入点。与此解释一致，此研究的功能磁共振成像引导方法揭示了 V1 与情绪相关皮层区域之间功能连接的治疗相关变化：活性rTMS增强了 V1 与右侧枕上回之间的耦合，同时降低了 V1 与左侧前扣带回皮层之间的连接。这些发现支持了rTMS诱导神经可塑性的网络水平机制。

几个因素可能导致此研究中观察到的治疗反应变异性。尽管在基线时未检测到显著的组间差异，但此研究系统地评估和比较了基线抑郁严重程度、焦虑症状、年龄、性别、病程和药物剂量，所有这些在活性和假rTMS组之间均具有可比性。为最小化药物混杂，所有参与者在整个研究期间接受鲁拉西酮单药治疗，根据临床反应和耐受性灵活滴定至目标剂量范围。总刺激剂量约为斯坦福加速方案的一半，选择该剂量是为了在青少年和年轻成人中平衡疗效和安全性，因为该群体情绪转换风险较高。尽管如此，考虑到 14-28 岁的宽年龄范围，此研究的样本包括晚期青少年和年轻成人，他们在神经发育阶段、皮层可塑性和对神经调控的反应性上可能存在差异。探索性年龄分层分析表明，< 18 岁和 ≥ 18 岁参与者的 MADRS 结局无显著差异，但需要更大规模的研究来确认潜在的发育效应。

尽管有这些有希望的发现，仍需承认几个局限性。首先，由于严格的试验设计，只有完成完整 8 周随访的参与者被纳入最终分析。虽然这种方法确保了数据质量和一致性，但不可避免地减少了最终样本量，限制了统计功效和普适性。需要进行更大规模、延长随访的试验来确定临床益处的持久性和在不同双相抑郁队列中的更广泛适用性。其次，所有参与者在研究期间同时接受了鲁拉西酮药物治疗。活性和假刺激组遵循相同的药物滴定方案和剂量范围，以最小化药物偏倚。然而，由于鲁拉西酮是双相抑郁的有效治疗方法，其联合给药可能促成了整体症状改善，并限制了完全分离rTMS独立治疗效应的能力。第三，尽管此研究的刺激坐标来源于基于组水平静息态功能磁共振成像的功能连接分析，但此研究未采用个体化靶点建模，这可能在未来的研究中进一步优化治疗精度。最后，20% RMT 的假刺激匹配了活性rTMS的听觉提示，但未复制头皮感觉，可能使参与者能够将其与真实刺激区分开来。此外，枕部rTMS可能引发光幻视，引入了功能破盲的残留风险。尽管干预后盲法评估表明参与者通常无法可靠地识别其治疗分配，但未来的研究应采用更复杂的假刺激方案以更好地模拟活性刺激的完整感觉特征。

结论

此研究表明，靶向 V1 节点的rTMS可能是一种可行且安全的神经调控方法，与青少年和年轻成人双相抑郁患者的症状改善相关。这些结果支持进一步研究基于环路的神经调控方法作为情感障碍精准治疗的潜在辅助策略。