本篇文献发表在Journal of NeuroEngineering and Rehabilitation杂志。所发布内容旨在与大家分享学术新知，促进交流学习，版权归原作者或原出处所有，感谢各位学者的辛勤付出与研究成果。

1. 引言

脑机接口系统充当将脑信号传输到输出设备以执行所需动作的中继站。无创脑机接口系统可能允许个体替代或恢复失去或受损的功能，并已广泛用于神经肌肉疾病或损伤患者的功能恢复，包括肌萎缩侧索硬化症、脊髓损伤、脑卒中或脑瘫。由于其无创性、易用性和低成本，脑电图被广泛用于开发无创脑机接口系统。基于脑电图的脑机接口信号类型包括刺激诱发电位、慢皮层电位和感觉运动节律。在运动尝试或运动想象期间，感觉运动节律的幅度降低，这种调节称为事件相关去同步化，可转化为外部设备的控制命令。控制基于脑机接口的设备不需要实际的身体运动，即使是患有严重慢性运动缺陷的脑卒中幸存者也可以调节或操纵它们。在运动尝试或想象期间产生的控制命令独立于残留的运动功能。因此，运动想象任务可以调节感觉运动回神经元单元产生的感觉运动节律，并已成为无创脑机接口系统实现脑卒中幸存者运动恢复的有力范式。大量研究表明，基于运动想象的脑机接口系统可以改善脑卒中幸存者的运动结局，并可能代表一种有希望的卒中后功能恢复康复方法。

基于运动想象的脑机接口训练是一种闭环神经回路干预方法，是机器人辅助康复研究的热点话题。与传统的开环刺激不同，闭环刺激可以通过与神经症状相关的生物标志物的反馈来滴定传递到大脑的电荷量，从而增加传递的刺激量和治疗效果。可以根据与患者神经症状相关的生物标志物的反馈使用连续或开关方法，从而减少副作用并传递适量的刺激，增强治疗效果。运动想象期间的脑电图特征表征了患者实时神经活动的反馈，类似于在实际任务中执行运动任务或观察。常见的特征包括alpha和beta频段频谱特征的调制、事件相关去同步化和事件相关同步化。运动想象并不完全依赖于患者残留的运动功能表现；它重塑患者的运动意图以改善运动输出，是一种主动式康复训练。

基于运动想象的脑机接口技术通过多感觉刺激的交互结合视觉、听觉、本体感觉和认知活动，增加外部反馈输入，并刺激神经重塑模式的变化，已被证明能有效改善运动功能。最近的对照试验显示了基于脑机接口的治疗在脑卒中幸存者运动康复中的潜在益处。Ramos-Murguialday等人是第一个在脑卒中患者中进行脑机接口训练随机对照研究的研究团队，该研究验证了脑机接口系统可以显著改善重度上肢瘫痪患者的训练效果。此外，脑机接口技术结合虚拟肢体和功能性电刺激作为反馈，为患者提供闭合感觉运动整合以进行运动康复，对卒中后康复有显著效果。同样，Biasiucci等人最近公布了一项随机对照试验的结果，其中14名接受脑机接口训练联合功能性电刺激的脑卒中患者与13名接受假功能性电刺激的患者进行了比较。与假刺激组相比，接受脑机接口训练的慢性脑卒中幸存者表现出显著的临床相关改善和持久的运动恢复。患侧半球运动区域之间功能连接的增加与功能改善显著相关。此外，脑电图信号在脑卒中患者中用作脑机接口的特征识别信号，可以提供对大脑重塑模式的洞察，并帮助优化脑机接口训练的临床策略。Li等人的一项神经生理学脑电图研究报告称，基于运动想象的脑机接口训练同时激活双侧大脑半球，患侧感觉运动皮层的事件相关去同步化显著增强，通过诱导最佳的大脑运动功能重组来增强脑卒中患者的上肢运动功能。此外，Guo等人最近提出了另一种无创脑机接口范式，即基于稳态视觉诱发电位的脑机接口。用户意图的检测可以触发软体机器人手套用于卒中后手部功能康复。在这项随机对照试验中，30例上肢功能障碍的卒中后患者被随机平均分为三组：对照组、机器人组和稳态视觉诱发电位-脑机接口组。使用稳态视觉诱发电位-脑机接口控制的软体机器人手套进行康复后，手部功能的恢复优于仅使用机器人手套康复的效果，其疗效与先前报道的基于运动想象的脑机接口机器人手部康复方法相当。

尽管迄今为止取得了有希望的结果，但基于脑机接口的脑卒中康复仍然是一个新领域，基于脑机接口的治疗机制仍不清楚。据假设，合适的运动相关皮层活动与丰富传入反馈之间的连续性是脑机接口增加有益的功能活动依赖性可塑性以实现临床重要结局的基本机制。在以往的研究中，更多关注脑机接口训练的临床结局和静息态功能磁共振成像上的重塑模式，而对运动想象-脑机接口任务期间患者生物标志物的探索关注甚少。在此研究中，此研究评估了基于运动想象的脑机接口治疗在残疾慢性脑卒中患者中的安全性和有效性，评估了临床相关功能恢复的强度，并研究了功能神经可塑性特征与运动改善之间的关联。神经可塑性改变通过功能磁共振成像检测，这是一种已被广泛用于捕捉可能局部或广泛分布的大脑活动模式的神经检测技术。因此，此研究将其方法称为“基于区域的分析”，包括静息态和任务态，旨在表征离散且清晰描绘的脑区。此研究的发现可以提供关于大脑功能的动态生理信息的生理指标，并为进一步设计和改进基于运动想象的脑机接口提供新的建设性方向。

2. 材料与方法

2.1 研究设计

此研究遵守《赫尔辛基宣言》，并获得岳阳医院医学伦理委员会的伦理批准，临床试验注册号为 ChiCTR2000034848，注册日期为 2020 年 7 月 21 日。样本量计算参考了以往采用可比终点的研究。2020 年 3 月至 2021 年 1 月期间，共有 46 例脑卒中患者接受了资格评估。注册后，通过计算机生成的随机序列将个体随机分配到对照组或脑机接口组。6 名患者在干预或随访期间退出。其余 40 名患者完成了训练和磁共振扫描。所有参与者在收到研究的详细信息后均提供了书面知情同意。参与者的资格要求与此研究先前研究项目中使用的选择标准一致。受试者在干预前后通过 Fugl-Meyer 评估进行运动功能评估，并通过功能磁共振成像进行皮质脊髓兴奋性评估。所有筛选和研究程序均在上海市岳阳医院进行。

2.2 临床评估

在所有脑卒中患者的初次筛查、治疗前以及治疗 2 周后的随访中，使用上肢 Fugl-Meyer 评估对患侧上肢的运动功能进行评估。上肢 Fugl-Meyer 评估测量不同阶段的运动恢复，重点关注反射、手臂运动模式和手部灵活性。运动评估采用 3点序数量表对每个项目进行评分，以确定患侧的运动总分，范围从 0（偏瘫）到 66（正常）。

2.3 运动想象-脑机接口与常规干预

两组均参加为期两周的标准物理治疗和作业治疗，重点强调锻炼、肌张力控制和肢体控制训练，以增强功能、平衡和日常活动能力。此外，脑机接口队列中的每位受试者均参与为期 2 周、共 10 次、每次 40 分钟的运动想象-脑机接口训练，使用基于运动想象的脑机接口技术。每次治疗均由熟练且知识丰富的物理治疗师进行。在评估和数据分析过程中，作业治疗团队的一名成员对分组和干预情况保持不知情。

2.4 磁共振成像

磁共振扫描数据采用西门子公司（MAGNETOM Verio）的 3T 扫描仪，配备 8 通道头线圈，在治疗前和治疗后两个时段获取。每次功能磁共振扫描包括一个静息态时段和两个任务态时段，采用组块设计。在静息态成像期间，扫描仪用于测量大脑活动。采用交错扫描顺序，选择的参数如下：层数 = 43，重复时间 = 3000 毫秒，矩阵大小 = 64 × 64，翻转角 = 90°，视野 = 192 × 192 平方毫米，体素大小 = 3 × 3 × 3 立方毫米，采集次数 = 200。对于任务态成像，使用平面回波成像协议（重复时间/回波时间 = 3000/35 毫秒，视野 = 220 × 220 平方毫米，39 个轴向层面，采集矩阵 = 64 × 64，体素大小 = 3 × 3 × 3 立方毫米，采集次数 = 100）来获取功能磁共振数据。对所有参与者进行高分辨率全脑解剖扫描，作为功能激活映射的参考。扫描为 3D T1 加权，重复时间为 1900 毫秒。每个回波所需时间为 2.93 毫秒，翻转角设为 9°，视野为 240 毫米 × 240 毫米，采集矩阵为 256 × 256，矢状位采集，空间分辨率为 1 × 1 × 1 立方毫米，无层间距。

2.5 功能磁共振成像实验范式

在功能磁共振扫描开始之前，准备阶段的个体进行握拳和手部放松练习。静息态功能磁共振扫描持续约 10 分钟。为了减少意外运动的可能性，参与者被要求闭上眼睛并保持不动。他们在整个静息态功能磁共振程序中都表现出顺从。在任务态功能磁共振扫描中，参与者以放松姿势仰卧，臀部附近有垫枕支撑。根据个人舒适偏好，他们被要求保持肘部略微弯曲的位置，并按所示图片指示进行手部运动或想象。任务涉及不同的视觉提示，参与者在看到握拳或放松手的图像时交替执行实际抓握动作或放松，并在看到箭头图像时在心理上模拟抓握动作。个体被要求完成两项不同的组块设计任务。在第一阶段（运动执行），参与者根据屏幕上以 1 赫兹频率显示的视觉提示执行手部动作。在第二阶段（运动想象），参与者根据指示的箭头在心理上模拟相应的手部动作。每个组块持续 20 秒。在每个阶段，以伪随机方式生成左手或右手动作，采集 100 个时间点。为了避免受试者对任务产生预期，在扫描过程中以 7-9 次扫描的随机间隔显示空白屏幕。在整个成像过程中，随行研究团队进行观察检查，以确保所有个体适当地执行所需任务（图 1）。

2.6 数据预处理与分析

空间预处理和分析程序使用了SPM 12 软件，在 MathWorks 公司开发的 MATLAB 2014a 平台上运行。为了标准化患者的病灶位置并建立一致的标准化标准，此研究将右侧病灶个体的脑图像在正中矢状面上翻转，确保所有受试者的患侧半球与大脑左侧对齐。

静息态数据的分析使用 RESTplus V1.2（静息态功能磁共振数据分析工具包 plus V1.2）进行低频振幅或局部一致性计算。根据此研究先前的研究，此研究遵循相同的数据处理协议：丢弃每个受试者的前十个时间点以达到信号平衡，然后处理过程包括：（1）层扫描时间校正；（2）头动校正（所有头动在任何方向均低于 2.5 毫米或 2.5°）；（3）通过空间归一化将功能脑图像配准到标准平面回波成像模板；（4）干扰变量回归，包括白质和脑脊液血氧水平依赖信号以及六个运动参数；（5）在低频振幅计算之前和局部一致性计算之后，使用半高全宽为 6 毫米的高斯核进行空间平滑；（6）去除线性趋势；（7）计算传统低频波段下的低频振幅和局部一致性值；（8）将低频振幅和局部一致性值转换为 Z 分数，用于进一步的组间比较。

任务态数据在统计分析前的处理包括时间层校正、运动校正、空间归一化到MNI空间的标准模板（使用 T1 SPM模板，产生 3 × 3 × 3 立方毫米的体素），以及使用设计矩阵中的六个重新对齐参数调整运动相关信号变化。此研究应用了截止时间为 128 秒的时间高通滤波器和用于时间自相关的一阶自回归模型，并进行了 6 毫米半高全宽各向同性高斯核来平滑归一化图像。在功能磁共振数据分析中，此研究采用了基于广义线性模型的单变量方法。此研究使用血流动力学响应函数对健侧手和患侧手的运动执行和运动想象任务条件进行建模。在个体水平模型中将阶段类型回归量和六个运动参数纳入分析，为每个对比生成感兴趣对比的估计值。此研究通过应用单样本 t 检验创建组图。

2.7 统计分析

此研究在第二水平评估了组间和组内差异，或功能磁共振数据测试变量的对比图像，采用双样本 t 检验或配对样本 t 检验。然后将结果叠加到标准 Ch2 模板上。此研究记录了具有统计学显著差异的脑区，并将显著聚类映射到 AAL 分区模板。可视化通过 MRIcroGL 实现。

此研究根据低频振幅/局部一致性数据，使用 REST 软件将组间不同脑区分类为感兴趣区。通过计算所有体素的平均低频振幅/局部一致性值，获得每个感兴趣区的平均值。此研究通过分析 Pearson 相关系数，评估了多个脑区平均 zALFF/zReHo 值与相关行为表现之间的相关性。

3. 结果

3.1 参与者

共有 40 例卒中后上肢偏瘫患者被纳入此研究。先前的研究报告了人口学和临床特征，并发现上肢运动功能恢复存在显著差异。

3.2 组块设计扫描中脑激活的组间差异

所有受试者在功能磁共振成像任务期间都抑制了意外运动并保持顺从。确定了患侧手执行不同任务条件下的组激活图和相应激活脑区的MNI坐标。图 2 和图 3 显示了脑机接口组和对照组之间全脑激活的差异。表 1 和表 4 总结了患侧手执行不同任务期间激活脑区的相应MNI坐标。

3.3 运动执行

干预后，每组的功能磁共振任务激活均有显著变化。与对照组相比，脑机接口组在患侧手运动执行时，在同侧中扣带回、楔前叶、顶下小叶、中央后回、额中回、颞上回以及对侧中扣带回显示出更大的激活。

3.4 运动想象

然而，当想象用患手抓握时，脑梗死组在治疗后同侧额上回(内侧)和额中回表现出更大的激活。然而，与对照组相比，BCI组对侧额上回的激活减少(p<0.01，未校正，团块＞10个体素)(图3，表2)。

3.5 静息态 zALFF 的组间差异

统计分析显示，多个脑区的 zALFF 增加，包括对侧中央前回和距状裂，反映了局部脑区活动增强，以及同侧枕中回和楔叶。此外，此研究发现同侧颞上回的 zALFF 值降低，表明同侧颞上回的活动弱于对照组。

3.6 静息态 ReHo 的组间差异

与对照组相比，脑机接口组在同侧楔叶和对侧距状裂的 zReHo 值显著更高。此外，脑机接口组对侧颞中回、颞极和颞上回的 zReHo 值明显低于对照组。

3.7 相关性分析

在组相关性分析中，临床量表评分的增加与对侧中央前回的平均 zALFF 呈正相关(r=0.425，P<0.05)，与右侧楔叶的平均 zReHo 呈正相关(r=0.425，P<0.05)（图 6）。

4. 讨论

此研究旨在探讨基于运动想象的脑机接口康复方案对慢性偏瘫患者上肢和手部功能的影响。此研究采用随机对照试验设计，将 46 例符合条件的脑卒中患者分为脑机接口组和对照组。采用 Fugl-Meyer 运动评估评分作为主要结局指标来评估上肢运动功能。此研究对患者治疗前后进行了功能磁共振成像扫描，包括静息态和任务态。任务态分为四个任务：左手抓握、右手抓握、想象左手抓握和想象右手抓握。然后，此研究使用临床评估与功能测量指标的相关性分析来评估有意义的差异。与对照组相比，脑机接口组上肢运动功能有显著改善，并在多个脑区表现出不同程度的激活或抑制。此外，脑机接口组的临床改善与对侧中央前回的 zALFF 和同侧楔叶的 zReHo 呈正相关。这些结果表明，脑机接口治疗是一种有效且安全的卒中后上肢康复方法，其神经机制可能与视觉和空间处理有关。

任务态功能磁共振成像

多种认知过程的动态参与，包括图像准备和/或执行、与身体内部模型的交互、听觉线索的语义处理、对线索化身体位置或身体属性的注意力分配，以及即将到来的刺激和/或感觉记忆的相应实际感觉，都涉及运动想象-脑机接口训练。在此研究中，当用患侧手执行运动抓握任务时，脑机接口组治疗后健侧的中央后回、额中回、中扣带回、楔前叶、顶下小叶和颞上回比对照组表现出更好的激活。

患侧中央后回和中扣带回有显著激活。中央后回包含初级躯体感觉皮层，是触觉的主要感觉接收区。额中回主要由布罗德曼 6 区和布罗德曼 9 区组成。布罗德曼 6 区直接位于布罗德曼 4 区（初级运动皮层）的前方，包括前运动皮层和辅助运动区，在规划复杂、协调的运动中发挥重要作用。布罗德曼 9 区由背外侧和内侧前额叶皮层组成，参与短期记忆、推断空间意象、推断意图和其他认知活动。因此，在运动想象-脑机接口干预后，对侧大脑中与运动相关的大脑区域（主要是中央后回和额中回）被激活，从而改善运动功能。

目前的功能磁共振成像研究引起了对一个在预期思维过程中活跃的特定大脑网络的关注。这个被称为默认模式网络的复杂网络由内侧前额叶皮层、后扣带回/楔前叶、顶下小叶、外侧颞叶皮层和海马结构组成，这些是参与记忆和认知处理的重要脑区。默认模式网络通常分为前部和后部子系统。前部默认模式网络包括内侧前额叶皮层、背内侧前额叶皮层、前扣带回皮层、后扣带回、前颞叶、额下回和外侧顶叶皮层。相比之下，后部默认模式网络由后扣带回皮层、楔前叶、后下顶叶以及角回、海马和颞叶组成。内侧前额叶皮层和后扣带回皮层作为这些子系统的枢纽区域。

默认模式网络通常在对需要关注外部刺激的任务中不活跃，但在休息状态或进行内部心理活动时变得活跃，如回忆个人历史、理解他人观点、内省思考和设想未来。对未来的思考涉及多种心理活动，包括内省认知、个人时间感知和场景构建，所有这些都依赖于默认模式网络内广泛的大脑区域网络。与非个人情景相比，想象个人未来情景往往在腹内侧前额叶皮层和后扣带回皮层产生更明显的反应。楔前叶已被公认广泛参与空间导航、空间线索行为、空间细节聚焦、视觉词汇学习、持续工作记忆、视觉空间策略执行、词汇生成以及识别目标和新刺激等功能。它参与感觉运动处理以及更复杂的认知和情感任务，包括可视化、回忆情景记忆和自我反思。特别是，内侧和外侧楔前叶的背侧后部区域在视觉和运动想象中发挥作用。运动想象的确切神经关联尚不清楚，但有证据表明，想象和实际运动可能涉及相同的内部心理表征或身体内部模型。这种共享表征理论的支持主要来自运动想象的平行领域。想象和实际动作在行为水平、生理水平和神经水平上显示出明显的相似性。这些研究被解释为证据，表明想象动作是跟踪运动期间身体状态的内部模型的模拟。人类神经影像学研究表明，在想象和实际运动中，重叠的脑区被激活，包括初级运动皮层、前运动皮层、辅助运动皮层、初级感觉皮层和其他广泛的皮层区域。这一发现不仅指出了表征想象和实际运动的共享神经基质，还指出了可能使用的相似内部模型。内部模型可能参与预期或计划的活动。

此研究通过定量分析实际运动执行和运动想象过程中神经反应团块的激活，识别了参与运动想象-脑机接口效应的潜在区域。运动相关效应似乎由一系列其他认知过程介导，导致额顶叶和视觉区域团块的激活。

静息态功能磁共振成像 

此研究检查了接受运动想象-脑机接口治疗和常规康复的患者在静息状态下低频振荡幅度和局部一致性的变化。结果显示，与接受常规康复的患者相比，脑机接口训练显著增加了低频振幅和局部一致性值。低频振幅是反映自发性神经元活动强度的功能指标，局部一致性反映神经元活动的一致性。患侧初级运动皮层与运动功能评分的改善呈正相关，进一步证实了运动想象-脑机接口可以更好地促进脑卒中患者运动功能的改善。这一发现与先前的研究结果一致。Bajaj 等人报道，前运动皮层和 M1 在运动想象和运动执行任务中起着至关重要的作用。Zhu 等人研究了基于镜像神经元理论的视觉反馈疗法。与常规康复组相比，视觉反馈疗法组患者经过 8 周的康复训练后运动功能显著改善，功能磁共振成像显示视觉反馈疗法组中央前回、顶叶和辅助运动区的双侧激活显著大于常规康复组。作者得出结论，视觉反馈疗法是改善脑卒中患者上肢运动功能和日常活动的有效方法，可促进感觉运动可塑性以及运动和感觉领域的行为改变。这种治疗机制通过激活镜像神经元系统和运动皮层来促进运动再学习。同样，在一项对照研究中，Michielsen 等人发现接受镜像治疗的患者初级运动皮层的激活平衡从健侧转移到患侧，导致运动功能有更大的改善。

许多脑机接口系统通过运动想象进行控制，但这些系统可能并非专门为运动障碍而开发，而运动障碍独立于正常的运动控制。随后的研究表明，患者也可以实现与健康受试者相同或相似的脑机接口控制，并且通过使用运动想象技术重建相似的正常工作环境和条件，有针对性的训练可以改善患者的预后。由于受试者之间严重程度不同，身体运动的恢复程度可能不同。因此，尽管这些早期系统为运动想象开创了先例，但需要更详细的研究来为使用以运动为导向的脑机接口设备进行训练制定标准方案。目前，依赖运动想象的脑机接口设备继续用于康复，较新的系统也使用脑机接口将实际运动纳入其方案以实现更好的康复。研究人员更喜欢在开环和闭环条件下使用脑机接口系统执行实际尝试的运动，而不是纯粹想象的运动，因为设备提供的反馈完全由神经信号控制并由脑电图检测，计算机产生刺激之间的实时界面。在训练期间，患者执行闭环任务，在此期间提供实时视觉反馈，以帮助患者学习在每只手的尝试运动期间调节皮层活动。

在此研究中，患侧楔叶的一致性活动与患者的运动增益呈正相关。楔叶被认为是一个传统上参与视觉处理的功能脑区，在背侧视觉处理流中具有高活动性。距状裂周围的皮层是初级视觉皮层集中的区域。同样，楔叶和舌回都是与视觉刺激和信息处理相关的枕叶。舌回是枕叶视觉皮层的重要结构，参与视觉刺激的调节，并与复杂图像编码、视觉记忆处理、工作记忆、选择性注意、单词识别、语义处理和面部的视觉信息识别有关。该研究揭示，舌回在记忆任务中被显著激活，并且当受试者处理视觉想象任务时，枕叶的相应区域（包括舌回）表现出任务选择性记忆效应。舌回信号的增强可能与任务期间相关记忆的提取有关，表明舌回可能与海马体有关；也可能与杏仁核有关，因为当受试者执行高情绪单词任务时，舌回的激活被证实。因此，此研究证实了运动想象-脑机接口促进视觉刺激和语义整合相关的脑区变化，以改善患者的运动功能。

5. 结论

这项平行组研究表明，基于运动想象的脑机接口治疗显著改善了慢性中重度脑卒中患者的运动功能。功能磁共振成像结果表明，患侧大脑半球的运动相关区域和处理视觉空间感觉任务的区域被显著激活，并且与运动功能的改善呈正相关。这种恢复与功能神经可塑性的定量特征相关。重要的是，脑机接口干预的益处包括与运动和视觉空间信息处理相关的脑区的重塑，这可能对优化脑机接口方案具有重要意义。这些激活区域的识别使得脑机接口与传统疗法相结合以及干预的个体化成为可能，使脑活动的闭环解码在恢复中发挥关键作用。

6. 局限性 

此研究在设计和执行上存在几个需要注意的局限性。首先，实验阶段的对照组没有接受与实验组同等量的治疗，这违反了随机对照试验的标准。这种差异可能影响了此研究研究结果的可靠性。此外，为期两周的短期治疗和有限的训练次数可能阻碍了参与者的显著变化，从而掩盖了重要的发现。参与者住院时间的限制进一步限制了延长治疗或进行随访研究以发现有意义效果的可能性。此研究使用的手部康复设备是专门为腕部和手指背伸设计的，尚未探索其在其他肌肉群（如肘部和肩部）运动康复中的应用。主要结局指标上肢 Fugl-Meyer 评估更侧重于上肢运动功能，对手部功能的敏感性较低，需要进一步研究。此研究使用了 p < 0.01 的显著性水平和至少 10 个体素的团块大小，但未对此水平进行多重比较校正，这可能导致了一些重叠或冗余的发现。此外，参与者样本量小、卒中后时间间隔范围广、卒中类型多样以及病灶位置多变，对全面评估治疗效果构成了挑战。需要进一步的研究来验证和完善该领域未来研究的方法学框架。