本篇文献分享发表于Journal of Affective Disorders杂志。所发布内容旨在与大家分享学术新知，促进交流学习，版权归原作者或原出处所有，感谢各位学者的辛勤成果。

1.引言

脑卒中后抑郁影响11%至41%的脑卒中幸存者，并损害功能恢复和生活质量。不幸的是，脑卒中后抑郁的发病机制仍不清楚，导致缺乏有效的治疗策略来阻止抑郁的进展。因此，探索确切的致病机制对于理解脑卒中后抑郁至关重要。

作为促进脑脊液循环的血管周围液体网络，类淋巴系统在代谢废物清除中起关键作用。其系统功能依赖于水通道蛋白-4，并已涉及多种神经心理疾病。越来越多的证据表明，类淋巴功能障碍参与了脑卒中后抑郁的病理机制，并可能作为潜在的治疗靶点。脑卒中后类淋巴损伤表现出分期特异性的病理生理模式。急性缺血性损伤诱导血管周围水通道蛋白-4极性丧失，破坏水通道蛋白介导的沿血管周围空间的水运输，而随后的神经炎症反应促进了脉络丛增大。此外，缺血性损伤还损害脑脊液流入和实质溶质清除，这可能破坏神经活动与脑脊液动力学之间的联系。在恢复期，这些急性损伤可能演变为代偿机制。同时，脉络丛增大在1年的观察期内持续存在。然而，大多数现有研究依赖于横断面设计，可能无法整合这些机制，因此不能全面捕捉类淋巴系统在不同机制影响下的动态波动。这些局限性可能不足以捕捉脑卒中后类淋巴反应的时间演变。

近年来，磁共振成像和图像处理技术的进步使得使用多模态神经影像方法全面评估类淋巴功能成为可能。几种无创影像技术已经出现，用于间接反映类淋巴活动。脉络丛作为负责脑脊液产生的主要结构，提供了脑脊液产生率的间接测量。该速率是类淋巴循环的关键驱动力。大量证据表明脑脊液产生与类淋巴清除效率之间存在显著关联。因此，脉络丛体积被提出作为通过反映类淋巴循环功能状态来间接评估类淋巴功能的影像指标，其相关性已用于多种神经精神疾病。2017年，Taoka教授引入了一种源自弥散张量成像的创新影像指标。该方法用于评估皮层下区域的类淋巴清除。它量化了沿侧脑室旁白质纤维（其方向与血管周围空间一致）的水弥散度。然后通过计算不同方向平均弥散度的比值来反映类淋巴功能。近年来，该指标已广泛应用于研究各种神经精神疾病中的类淋巴功能。在皮层水平，Kiviniemi教授证明低频静息态功能磁共振成像血氧水平依赖信号与脑脊液动力学密切相关。这种联系反映在全局血氧水平依赖波动与脑脊液运动之间观察到的强耦合上，这是类淋巴系统的一个关键组成部分。全局血氧水平依赖信号受心脏搏动、呼吸和动脉振荡等生理节律的强烈调节，这些节律产生超低频生理波动。这些波动也被认为是类淋巴流动的关键驱动力。因此，全局血氧水平依赖-脑脊液耦合被视为一个与类淋巴功能密切相关的高度协调的神经生理过程，已被用于研究神经系统和精神疾病中的类淋巴改变。总之，这些影像指标捕捉了类淋巴循环的不同机制，并间接反映了不同脑结构中的类淋巴状态，从而能够对类淋巴功能进行多维度和全面的评估。

因此，此研究探讨了与类淋巴功能相关的影像指标的时间变化及其与脑卒中后抑郁严重程度的关系。具体来说，此研究首先建立了影像指标与神经心理症状之间的分期分层联系。随后，应用增长模型量化类淋巴相关指标恢复和抑郁改善的时间轨迹，然后分析它们各自变化率之间的相关性。此研究旨在探索脑卒中患者类淋巴功能的动态变化，并识别脑卒中后抑郁机制的时间敏感性神经影像生物标志物成像特征。

2.方法

2.1.患者入组

患者于2021年11月至2025年2月从CONNECT队列中入组。该队列是一项观察性纵向研究，详细方案先前已发表。为了最小化药物引起的混杂效应，此研究排除了在观察期间使用任何精神药物（例如，单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂等）的患者。此外，磁共振成像图像丢失或不适合计算指标的患者也被排除。

2.2.伦理声明

研究队列的批准获得中国科学技术大学附属第一医院伦理审查委员会的批准。所有程序均符合《赫尔辛基宣言》中表达的原则。获得了所有参与者的书面同意。

2.3.神经心理学测试评估 

在基线和随访时进行神经精神评估和磁共振成像扫描。记录人口学和临床数据，包括年龄、性别和教育水平。使用17项汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)评估抑郁严重程度，并在基线评估中使用美国国立卫生研究院卒中量表 (NIHSS) 和mRS (（修改Rankin量表）) 评分评估脑卒中严重程度。

2.4.磁共振成像方案与类淋巴功能相关影像指标的计算

磁共振成像数据使用3.0 T扫描仪采集，采用3D-T1加权、3D-T2加权FLAIR、静息态功能磁共振成像和弥散张量成像序列。为了最小化不同采集时间引入的变异性，应用标准化的磁共振成像采集序列以确保图像质量的一致性。然后，由两名对临床信息不知情的放射科医生对所有磁共振成像数据集进行视觉检查。

为了实现脉络丛的精确分割，此研究采用了Eisma等人开发的预训练基于U-NET的深度学习模型，该模型相比传统的FreeSurfer方法具有更高的准确性（图1B）。具体来说，首先使用高级归一化工具（ANTS，https://stnava.github.io/ANTS/）将T1加权磁共振成像数据非线性配准到MNI-152 T1模板，以最小化受试者间的解剖变异性。完成空间标准化后，通过FreeSurfer（v7.4.1）获取全脑体积数据作为后续标准化参考。随后根据U-NET模型提供的概率图谱，将标准化图像裁剪至包含脉络丛的感兴趣区域，从而将计算资源集中于目标结构。预训练模型应用于这些裁剪图像后，可自动生成脉络丛分割掩模。为解决自动化方法固有的分割误差，所有掩模均经神经影像学专家严格人工检查与修正。这些优化后的掩模经两位神经影像医师独立复核后定稿。同时，为每位受试者获取了由两位影像医师手动分割的脉络丛分割图像及体积数据，并采用组内相关系数检验验证自动化与人工分割的评估者间可靠性。最后，考虑到全脑容量差异，通过将分割后的 CPV 与个体全脑体积进行标准化处理来实现 CPV 标准化，公式为：标准化 CPV（Vcp）与标准化全脑体积（Vtb）之比，即 CPV =V_cp/V_tb。

随后，按照既定方案计算了沿血管周围间隙的改良扩散张量成像分析（DTI-ALPS）指数以评估皮层下淋巴管功能。原始DTI数据经过去噪处理、头动校正及涡流校正，并使用DTI Studio（https://www.mristudio.org）生成沿x轴（左右）、y轴（前后）和z轴（上下）的扩散率图谱，以及彩色编码的各向异性分数（FA）图像。所有图像均采用HCP-1065 1 mm FA模板（MNI）空间进行标准化处理。在投射纤维和联合纤维区域内双侧放置两个球形感兴趣区（半径=5 mm），投射纤维中心坐标分别为(-26，-12,26)和(25，-12,26)，联合纤维中心坐标分别为(-38，-12,26)和(38，-12,26)。定位与配准参照 Zhang 等（2021）方法，并通过 FSL -HCP1065模板进行人工验证。为排除与缺血性病灶重叠的感兴趣区，将每位受试者的标准化T2-flair图像（经 MNI 空间配准）叠加于其FA图像上，并人工剔除受累病例。从感兴趣区内提取扩散率值包括投射纤维的Dxproj、Dyproj、Dzproj及联合纤维的Dxassoc、Dyassoc、Dzassoc。DTI-ALPS指数定义为血管周围间隙扩散率（x轴）与主导纤维垂直方向扩散率（投射纤维为y轴，联合纤维为z轴）的比值，计算公式如下：

最后，为了避免脑卒中病变的偏侧化影响，此研究取左侧与右侧DTI-ALPS指数的平均值作为每位受试者的最终结果。同时，此研究还将双侧Dy与Dz的算术平均值作为伴随变量，以避免白质中轴突损伤及脱髓鞘损伤的潜在影响。

多项证据表明，大范围皮层全局血氧水平依赖信号波动在时间上与脑脊液运动耦合，间接反映了皮层区域的类淋巴系统功能。为了评估这种耦合，此研究使用静息态功能磁共振成像数据提取脑脊液和大脑血氧水平依赖信号。首先，使用DPARSF对静息态功能磁共振成像数据进行预处理。每个原始静息态功能磁共振成像数据都经过前10个时间点的去除和时间层校正。为了分析全局血氧水平依赖效应，对静息态功能磁共振成像数据进行运动校正、高通滤波、线性去趋势，并使用6 mm半高全宽进行平滑。为了最小化空间模糊，所有功能磁共振成像信号分析均在个体原始空间中进行，不转换到标准空间。与先前研究一致，全局血氧水平依赖信号从灰质区域提取。它基于哈佛-牛津皮层和皮层下结构图谱定义。全局血氧水平依赖信号进行Z分数归一化，然后对每个参与者的所有灰质体素进行空间平均。对于脑脊液信号提取，对静息态功能磁共振成像数据进行高通滤波和线性去趋势。根据先前的研究，由于组织在成像体积内的进出运动导致切片边缘处的运动校正不可靠，此研究排除了脑脊液信号提取中的运动校正。脑脊液信号定义为包含脑脊液空间的感兴趣区内的平均功能磁共振成像信号。感兴趣区在功能磁共振成像采集的最下边缘处识别，位于上脊髓/延髓和小脑下部之间，该区域预期对流入效应具有最大敏感性。最后，将提取的脑脊液信号除以其时间均值进行归一化，以表示为百分比信号变化，得到每位参与者的最终脑脊液信号。使用皮尔逊相关计算全局血氧水平依赖信号与脑脊液信号之间的互相关函数，以量化它们在-10秒至+10秒时间滞后内的耦合强度。图1C描述了全局血氧水平依赖-脑脊液耦合的计算。在参与者的基线数据中，+8秒滞后处的负峰与-4秒滞后处的正峰具有相似的幅度。参考先前研究，此研究选择+8秒滞后处负峰的相关性来量化全局血氧水平依赖-脑脊液耦合的强度。类似地，此研究也在互相关分析中选择+6秒滞后处的负峰来计算6个月的全局血氧水平依赖-脑脊液耦合（图1D）。此外，此研究进一步计算了耦合值的一阶负导数来表示每位参与者的实际耦合强度，如前所述。因此，更负的耦合强度值表示更强的全局血氧水平依赖-脑脊液耦合程度。

此外，此研究按照先前研究的方法估计了全局血氧水平依赖信号负导数与脑脊液信号之间的互相关函数。通过随机匹配来自不同患者的全局血氧水平依赖和脑脊液信号进行1000次迭代的置换检验，以评估全局血氧水平依赖-脑脊液互相关的统计学显著性。

图1多模态影像学评估策略间接反映淋巴系统功能。

2.5.统计分析

为了评估三个影像指标（沿血管周围弥散张量成像指数、脉络丛体积和全局血氧水平依赖-脑脊液耦合）之间的亚组可比性，此研究首先使用Shapiro-Wilk检验评估连续变量的分布。由于一些参与者满足多个模态的图像质量标准，因此为多个指标组贡献了数据，三个影像测量被视为受试者内的重复测量。对于满足近似正态分布的连续变量，此研究应用以受试者ID为重复因子的重复测量单因素方差分析，并使用配对t检验和Bonferroni校正进行事后比较。对于不满足正态分布的连续变量，此研究使用Friedman检验进行事后分析。分类变量的比较则根据情况选用卡方检验或Fisher精确检验。

为了评估类淋巴功能相关神经影像指标与抑郁严重程度之间的关联，此研究使用线性回归模型，以年龄、性别和受教育年限作为协变量，评估影像指标与神经心理量表评分之间的关联。

为分析抑郁症严重程度与神经影像学指标的生长轨迹特征，此研究采用随机斜率生长混合模型（GMM），通过R-studio软件（版本4.3.2）中的‘lcm’包将时间设为连续变量进行建模。该模型用于评估汉密尔顿抑郁量表评分和影像指标的个体特异性增长轨迹，并量化缺失数据。随后，为了建立轨迹间关联，此研究进行了另一项线性回归分析，比较心理变量和影像变量之间的斜率参数。

所有数值数据分析均使用R-studio软件进行。除非另有说明，P值< 0.05被认为具有统计学显著性。

在脑海科技云平台中，内置了沿血管周围弥散张量成像指数，全脑灰质信号和脑脊液信号的耦合分析模块，支持用户批量处理数据，并确保每一步参数设置都有据可查。此外，平台的项目管理模块可清晰记录数据筛选标准、排除被试原因、分析版本等信息，极大提升了研究的透明度和可复现性。读者可对照思考如何在平台中实现类似的分析流程。感兴趣可联系预约产品演示。

3.结果

3.1.参与者特征策略

此研究共注册了308例患者，其中110名参与者完成了至少一次随访评估。经过放射学处理和质量控制，共有186名基线患者和97名随访患者成功计算了沿血管周围弥散张量成像指数（归类为ALPS组）。同时，206名基线患者和67名随访患者适合评估脉络丛体积（归类至组CPV组）。238名基线患者和74名随访患者可用于计算全局血氧水平依赖-脑脊液耦合指数（归类为gBOLD组）。

在基线时，沿血管周围弥散张量成像指数、脉络丛体积和全局血氧水平依赖-脑脊液耦合组之间在年龄 (F = 0.443, P = 0.643),、性别分布 (χ² = 0.161, P = 0.631)、教育水平(χ² = 0.045, P = 0.956)、汉密尔顿抑郁量表评分(χ² = 0.461, P = 0.631)、美国国立卫生研究院卒中量表评分 (χ² = 0.017, P = 0.906)、改良Rankin量表评分 (χ² = 0.004, P = 0.995)和病变体积方面(F = 0.126, P = 0.493)均无显著组间差异。同样，在随访时，各组之间在年龄 (F = 0.008, P = 0.992)、性别(χ² = 0.002, P = 0.918)、教育(χ² = 0.002, P = 0.998)、汉密尔顿抑郁量表评分(χ² = 0.813, P = 0.445)方面也无显著差异。这些发现表明，三个影像亚组在基线和随访时的人口学和临床特征具有可比性。表1展示了患者的人口学特征、影像指标和脑卒中相关临床变量，以及组间差异的统计分析。

表1 参与者人口统计学特征、症状变量及淋巴管功能相关神经影像学指标。

3.2.类淋巴功能相关影像指标与抑郁的横断面相关性

根据图2，在回归了年龄、性别和受教育年限作为协变量后，沿血管周围弥散张量成像指数与汉密尔顿抑郁量表评分呈负相关(b = -8.73, P < 0.05)。6个月的数据也表明沿血管周围弥散张量成像指数呈现相同趋势(b = -6.21, P < 0.05)。

类似地，全局脑活动与相关脑脊液流动之间较大的解耦与急性期(b = 4.48, P < 0.05)和恢复期(b = 6.57, P < 0.05)的脑卒中后抑郁严重程度相关。然而，标准化脉络丛体积仅在基线评估中与汉密尔顿抑郁量表评分呈正相关 (b = 13.19, P < 0.05)。但在6个月数据中，尽管观察到相似的积极趋势，该关联性未达到统计学显著性（b = 8.52，P = 0.35）。

图2淋巴系统相关影像学指标与抑郁评分的相关性。

此外，此研究将三种成像矩阵整合到一个多变量回归模型中，并对协变量进行调整。结果显示，这些指标与 HAMD 评分的关联模式与单指标模型存在差异。基线期时，三个指标均未保持显著性（DTI-ALPS指数:β = −2.51，P = 0.39;CPV:β = 6.16，P = 0.22;gBOLD-CSF耦合:β = 2.23，P = 0.23）。相比之下，在随访期仅DTI-ALPS指数与 HAMD 评分呈现显著关联（β = −12.84，P < 0.001），而 CPV（β = 3.86，P = 0.64）和gBOLD-CSF耦合（β = 1.95，P = 0.94）则不再具有统计学意义。

为评估预测变量间的多重共线性，此研究对基线期和随访期所有指标进行了方差膨胀因子（VIF）诊断。基线期时，DTI-ALPS指数、 CPV和gBOLD-CSF耦合的VIF值分别为1.99、1.21和1.03；随访期时这三个指标的对应 VIF 值分别为1.54、1.44和1.05。

简言之，排除6个月随访组的 CPV 后，横断面分析表明：DTI-ALPS指数越低、gBOLD-CSF耦合越弱以及基线 CPV 值越大，与更严重的抑郁症状相关。后续对三种成像指标的同步分析提示，这些指标可能部分捕捉了重叠的生理信息，反映了脑脊液动力学或溶质清除过程的互补特征。与此同时，仅DTI-ALPS指数在随访期间显示出独立且稳健的关联性

3.3.类淋巴功能相关影像指标与抑郁症状的纵向相关性

3.3.1 DTI-ALPS指数 

GMM 模型结果显示，图3A和C中展示了每位患者DTI-ALPS指数与 HAMD 评分随时间变化的生长轨迹。DTI-ALPS指数呈现随时间推移的上升趋势（b=0.004，P<0.05），而 HAMD 评分模型则显示观察期内呈下降趋势（b=−0.137，P<0.05）。此研究进一步计算了每位受试者DTI-ALPS指数与 HAMD 评分的生长斜率。在控制年龄、性别及教育年限后，线性回归结果显示两种指标斜率变化呈负相关（b=−0.770，P<0.05），表明观察期内多数受试者的抑郁症状缓解程度与DTI-ALPS指数改善密切相关。

3.3.2脉络丛体积

接下来采用生长混合效应模型分析 CPV 及其预测因子的纵向变化。结果显示 CPV 无显著时间趋势（b=0.00006，P=0.92）。同时， CPV 组HAMD 评分随时间变化的 GMM 模型表明， HAMD 评分呈现随时间递减趋势（b=−0.257，P<0.05），提示观察期内抑郁症状逐步缓解。

3.3.3 gBOLD-CSF耦合

最后构建了每位受试者整体BOLD-CSF耦合与 HAMD 评分随时间变化的 GMM 模型，其生长轨迹如图3B和D所示。研究结果表明，gBOLD-CSF耦合度随时间呈现适度但上升的趋势（b = −0.004，P < 0.05），提示脑卒中恢复阶段神经活动与脑脊液动力学之间的耦合度逐步改善。患者的 HAMD 评分随时间呈现下降趋势（b = −0.150，P < 0.05），反映出症状缓解。每位受试者gBOLD-CSF耦合度与 HAMD 评分随时间增长斜率的回归分析结果显示正相关关系（b = −0.593，P < 0.05）。研究表明，在观察期间，大多数受试者的抑郁严重程度缓解与整体BOLD信号与脑脊液流量之间耦合性的改善密切相关。

4.讨论

此研究首次采用纵向设计探讨脑卒中后类淋巴功能相关影像指标的时间模式及其与脑卒中后抑郁的关联。主要发现如下：(i) 在急性期，所有三个指标均与抑郁严重程度相关；在慢性期，仅沿血管周围弥散张量成像指数和全局血氧水平依赖-脑脊液耦合仍然显著。(ii) 脉络丛体积未表现出时间依赖性关联。(iii) 沿血管周围弥散张量成像指数和全局血氧水平依赖-脑脊液耦合随时间的变化轨迹与汉密尔顿抑郁量表评分的恢复模式相关。

大量研究已确立了类淋巴功能障碍与抑郁发生之间的密切关系。临床前研究表明，慢性应激损害水通道蛋白-4极化，导致类淋巴流入减少和抑郁相关危险因素（包括促炎细胞因子）清除减弱。这种损害可能在啮齿动物模型中促进抑郁样行为。临床研究也发现重性抑郁障碍中存在类淋巴功能障碍，且类淋巴损害与抑郁症状严重程度之间存在相关性。然而，作为急性事件，缺血性脑卒中诱导了一系列时间依赖性的生物学反应。在急性期，缺血性损伤主要通过两种机制损害类淋巴功能。首先，神经血管单元的缺血性损伤导致血管周围水通道蛋白-4极性丧失和下调，导致血管周围液体运输减少。其次，缺血性损伤后的神经炎症促进脉络丛增大，增加脑脊液产生，这可能最初代表了对急性类淋巴功能障碍的代偿反应。这些机制可以解释为什么脉络丛体积与急性抑郁严重程度呈正相关，而沿血管周围弥散张量成像指数和全局血氧水平依赖-脑脊液耦合呈负相关。随着疾病进展到恢复期，脉络丛增大趋于稳定，其代偿效应减弱。同时，缺血性损伤诱导的神经炎症持续存在，导致水通道蛋白-4极性持续丧失，并进一步加剧脑脊液动力学解耦。这种病理生理演变可以解释为什么脉络丛体积未能维持与抑郁的长期关联，而沿血管周围弥散张量成像指数和全局血氧水平依赖-脑脊液耦合仍然相关。更重要的是，使用增长混合模型，从纵向角度证明了类淋巴相关指标与脑卒中患者的抑郁缓解密切相关。

此外，此研究的发现显示在6个月评估时脉络丛体积与抑郁严重程度无显著关联，且没有观察到明显的时间趋势。这与先前的研究一致，这些研究记录了与健康对照相比，脑卒中幸存者在1年观察期内脉络丛持续增大。炎症反应对急性缺血性脑卒中病理生理学有重要贡献。作为中枢神经系统炎症的直接生物标志物，脉络丛体积与急性期症状严重程度相关。脉络丛增大可能通过增加功能单位来增强脑脊液产生，通过改善废物清除来部分代偿类淋巴功能障碍。这些机制解释了脉络丛在急性期类淋巴损害中的主导作用。尽管脉络丛增大在中枢神经系统疾病中被广泛报道，但大多数研究关注急性期变化而忽略了恢复期改变。随着缺血性损伤的消退和炎症的减轻，脉络丛的稳定减弱了其代偿效应，使水通道蛋白-4极性异常和脑脊液动力学障碍成为主要的类淋巴损害机制。此研究的研究证实了脉络丛体积仅在急性期与脑卒中后抑郁存在关联，在6个月随访时失去统计学显著性。相反，沿血管周围弥散张量成像指数和全局血氧水平依赖-脑脊液耦合与抑郁症状保持一致的关联，其中沿血管周围弥散张量成像指数在6个月时显示出比基线更强的负相关。

值得注意的是，此研究在基线和随访时间点对所有三个指标进行了线性回归分析，横断面结果显示出不同的模式。在基线时，尽管每个指标在单独模型中均显示出与汉密尔顿抑郁量表评分的显著关联，但当将它们同时纳入组合回归模型时，没有一个指标保持显著。这一结果表明，这些影像指标可能捕捉了类淋巴功能障碍的重叠方面，从而引入了多重共线性，降低了联合分析中的统计独立性。在随访水平，当单独与汉密尔顿抑郁量表评分回归时，沿血管周围弥散张量成像指数和全局血氧水平依赖-脑脊液耦合均保持显著；然而，当三个生物标志物一起考虑时，只有沿血管周围弥散张量成像指数与汉密尔顿抑郁量表评分保持独立且稳健的关联。这一发现表明，尽管多个影像指标可以间接反映慢性类淋巴功能障碍，但沿血管周围弥散张量成像指数是长期损害最稳定和最持久的标志物。这一结果与此研究之前的发现一致，并进一步与Lin的研究相符，该研究强调了沿血管周围弥散张量成像指数在预测脑卒中后类淋巴功能障碍和相关神经精神结局方面的可靠性。总之，此研究的结果表明，虽然多模态指标共同指示类淋巴功能障碍，但沿血管周围弥散张量成像指数随着时间推移成为脑卒中后抑郁最独立和最持久的预测因子。

图3淋巴功能相关影像学指标与抑郁症状轨迹的纵向分析。

此外，此研究的发现可能为脑卒中后抑郁的管理提出新的治疗策略。现有证据已发现类淋巴功能障碍与抑郁症状之间的密切关联，这可能通过恢复水通道蛋白-4极化和表达来调节。重要的是，此研究的发现提供了将抑郁严重程度和临床进展与人类类淋巴相关影像指标损害联系起来的初步证据，表明增强类淋巴功能可能构成脑卒中后抑郁干预的可行方法。

此研究有几个局限性。首先，尽管此研究使用增长混合模型部分解决了失访患者数据的问题，但脑卒中病例的大量流失引入了潜在的退出偏倚，并降低了随访分析的统计功效。其次，6个月的观察窗口可能不足以捕捉长期类淋巴系统的演变及其临床意义。此研究最近优化的前瞻性队列现在包括了亚急性期患者，并保持对现有参与者的持续随访，以更好地刻画脑卒中恢复阶段类淋巴动力学的特征。第三，队列中的大多数患者是在下午到晚上进行扫描，错过了类淋巴系统最活跃的夜间睡眠时间，因此此研究获得的类淋巴功能状态不能代表类淋巴系统的完整功能。然而，由于此研究是一项人体水平的临床研究，无法像动物实验那样使用鞘内注射对比剂等侵入性操作进行大规模评估，因此影像评估方法是此研究间接反映类淋巴功能状态的最佳选择。此外，认识到依赖单一指标间接评估类淋巴功能的局限性，此研究采用了三个成熟的影像指标——每个都基于不同的机制和解剖区域——来全面反映类淋巴系统。这些指标被分开分析和呈现，因为目前尚无结合多种测量指标共同反映类淋巴状态的整合方法。因此，迫切需要未来开发结合各种类淋巴相关指标的多模态评估框架，以实现类淋巴研究中更全面的评估。此外，包括睡眠结构改变和心血管合并症在内的未测量因素未被系统评估，可能影响观察到的关联。为了解决这个问题，未来的研究将专门检验这些因素对类淋巴功能的潜在影响。最后，脑卒中后抑郁的发病机制和临床进展涉及复杂的神经网络中断。先前的研究表明，脑卒中后抑郁作为一种具有多方面病理生理学的精神疾病，在其发生和恢复过程中表现出显著的时空特异性。然而，在此研究中，此研究仅使用了三个反映类淋巴功能的间接影像标记来研究其与全脑水平脑卒中后抑郁的关联。这种方法无法描绘局部类淋巴功能障碍与功能和结构脑网络伴随损伤之间的精确关系。因此，类淋巴损害在脑卒中后抑郁发生和恢复的时空动态中的确切机制作用仍有待阐明。未来的研究应旨在通过将更直接或更精细的类淋巴功能影像测量与网络损伤的时空模式的详细分析相结合，来阐明潜在的生理机制。这种方法可能有助于阐明类淋巴功能障碍对脑卒中后抑郁的因果贡献，并为开发调节类淋巴活动和神经网络的靶向干预提供基础。

5.结论

总之，此研究使用多模态影像技术和纵向设计探讨了血管周围脑脊液动力学与脑卒中后抑郁之间的关联。此研究的发现支持影像衍生测量与脑卒中后抑郁的发病机制和恢复之间表现出一致的纵向关联。这些结果可能为脑卒中后抑郁的治疗提供新的见解和视角。