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1.引言

感知压力是全球常见的心理健康挑战。急性压力触发“战斗或逃跑”反应，涉及情绪状态变化、前额叶皮层活动紊乱、下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活和压力相关激素的释放，以及免疫激活。由长期急性压力导致的慢性压力会增加死亡率，提高慢性病和抑郁发作的风险。然而，心理韧性是一个保护免受压力不良影响的过程。较高的心理韧性与降低的死亡风险和多种积极健康结果相关。

位于血管周围间隙的类淋巴系统在清除代谢废物、维持间质液稳态和调节免疫功能中起着关键作用。通过星形胶质细胞终足上的水通道蛋白-4（AQP4）促进物质高效交换、同时被认为参与调节全身炎症反应。全局血氧水平依赖信号与脑脊液信号的耦合（gBOLD-CSF耦合）是评估人类脑淋巴系统无创性方法。该指标通过全局BOLD信号中的大尺度慢振荡，捕捉脑脊液振荡与皮层血流动力学反应之间的协调性。研究假设这种耦合反映了驱动脑淋巴清除的潜在神经生理机制。与健康对照组相比，神经退行性疾病及情感障碍患者表现出gBOLD-CSF耦合减弱，且与皮层变薄及神经病理学蛋白积聚显著相关。然而目前对健康个体应激反应中脑淋巴系统的作用机制仍缺乏深入理解，难以阐明其如何有效缓冲应激相关神经生物学效应以维持心理健康。

神经与免疫反应在应激过程中的可塑性是支撑心理韧性的关键生理特征。具体而言，心理社会应激会暂时阻碍前额叶区域的高效信息处理，但这种影响具有可逆性。与此同时，社会地位会以可逆且可塑的方式改变白细胞组成并影响免疫细胞的基因表达，这表明免疫系统具有内在可塑性。若淋巴系统对维持神经元最佳微环境的免疫功能至关重要，急性应激可能最初会破坏淋巴系统功能，但通过有效的应激应对后该系统可恢复功能。此研究提出，应激期间淋巴系统发生的这些可逆性功能变化可能构成心理韧性的重要免疫基础——这一具有说服力的关联性尚未得到充分研究。

多系统协调机制是应激反应与心理韧性中的另一关键特征，淋巴系统可能与之存在潜在交互作用。在正常生理状态下，应激不仅会引起情绪变化，还会激活 HPA 轴释放糖皮质激素，诱发额叶、颞叶及皮层下结构的神经变化，并激活免疫细胞，从而帮助机体适应外部挑战作为重要的免疫学组分及神经相关指标，淋巴系统及其动态反应可能与这些生理系统协同作用，形成整合性多器官网络以应对应激并支持逆境后的适应性恢复，最终促进心理韧性发展。例如，糖皮质激素通过调节免疫系统发挥免疫调节作用，该信号通路可能在应激状态下调控淋巴系统，其作用机制或通过皮质醇觉醒反应（CAR）所指示的相互作用实现——该指标是基础 HPA 轴活性的主要生物标志物。具体而言，动物研究发现，在应激状态下阻断脉络丛（免疫-脑部通讯的关键枢纽）处的皮质类固醇信号传导，可促进应激应对能力并缓解应激暴露后出现的行为症状。应激诱导的持续糖皮质激素信号传导会损害小鼠星形胶质细胞上的AQP4通道及AQP4依赖性淋巴管运输功能。然而，实证证据表明淋巴管系统在人类应激反应及心理韧性过程中参与多系统协调机制的研究仍较为匮乏。

尽管有证据表明淋巴系统在心理幸福感中具有保护作用，并可能与在情感、神经生物学及内分泌应激反应领域仍存在关键研究空白。应激对脑淋巴系统的影响、脑淋巴系统与多层次应激反应之间的相互关系，以及这些应激相关改变与人类心理韧性之间的关联性尚未得到充分阐明。此研究首先提出假设：反映脑淋巴系统功能的gBOLD-CSF耦合强度在急性应激期间会暂时减弱，随后恢复。其次，此研究假设脑淋巴系统应激相关改变会与多层次应激反应协同作用——具体而言，gBOLD-CSF耦合强度的较大变化将伴随更显著的情绪波动、皮质醇释放增加，以及急性应激期间应激相关脑区神经活动的显著改变。鉴于糖皮质激素的免疫调节作用，此研究推测急性应激引发的皮质醇反应与皮质醇觉醒反应会对gBOLD-CSF耦合的应激相关改变产生交互影响。第三，考虑到脑淋巴系统反应可塑性对适应性应激应对至关重要，此研究推测gBOLD-CSF耦合强度的较大变化将与更强的心理韧性及更显著的皮质醇觉醒反应相关。最后，此研究深入探究了复杂多器官反应网络与心理韧性之间的多变量关联，以期获得更全面的认知视角。填补这些知识空白将深化此研究对淋巴系统及多器官系统在健康状态下支持应激反应与心理韧性过程中所发生适应性变化的理解，从而阐明淋巴系统在心理健康中的作用机制，并为制定针对该系统的预防性干预策略提供依据，进而促进脑部健康与心理健康的协同发展。

2.方法

2.1参与者

此研究已获得香港大学人类研究伦理委员会的伦理批准。受试者招募途径包括海报宣传、印刷广告、社交媒体以及家庭队列（香港居民参与者登记系统）。纳入标准如下：1）18-45岁健康成年人；2）视力与听力正常或矫正至正常水平；3）识字水平高于小学二年级；4）无重大躯体疾病或精神障碍病史、无物质滥用史及重度吸烟史（定义为每日吸烟量>20支）；5）未处于妊娠期、哺乳期或使用口服避孕药；6）研究前两周内未服用可能影响内分泌系统的药物或接受治疗。由经过培训的研究人员及学生采用《DSM-5障碍结构化临床访谈——临床医师版》进行线上或线下访谈，以排除符合重大心理障碍诊断标准的个体（包括心境障碍、焦虑障碍、物质相关及成瘾障碍、进食障碍及创伤后应激障碍）。最终样本包含84名24-36岁受试者（平均年龄29.26岁，标准差2.91），其中男性50名。所有受试者均签署了知情同意书。

2.2任务与程序

研究人员采用特里尔社会压力测试和蒙特利尔成像压力任务分别检测受试者的皮质醇水平和神经反应。两项测试安排在不同日期进行，多数受试者在完成蒙特利尔成像压力任务前已先完成特里尔测试。两次实验的平均间隔时间为241天（标准差=235天），实际间隔范围为-101至814天。所有测试均在下午2点至6点期间进行。受试者需在完成第二次实验后才能获得实验说明。每次实验结束后，研究人员都会向参与者致谢并发放现金报酬。

2.2.1特里尔社会压力测试（TSST）

实验前，受试者需遵守以下要求：(1)实验前1小时内禁止进食或饮水；(2)两小时内避免剧烈运动或刷牙；(3)实验当日禁止摄入咖啡因及吸烟；(4)实验前24小时内不得饮酒。受试者抵达后填写人口统计学表格，随后在安静房间内静息30分钟并阅读中性材料，使皮质醇水平恢复至静息状态。休息期结束后，受试者完成首份情绪状态量表（POMS）并采集首份唾液样本（Ta）。随后被转移至另一房间进行 TSST ，该测试包含三个5分钟环节：预期/准备阶段、演讲阶段及心算阶段。房间内安装模拟摄像机与音频设备以增强场景真实感。测试伊始，受试者需设想接受理想职位面试，并准备向评审团发表5分钟演讲。在后续演讲环节中，受试者需向三位身着白大褂、表情保持中性的评委进行陈述。若受试者未能在规定时间内完成陈述，首席评委将提出即时提问；否则受试者需保持沉默直至演讲阶段结束。在最后一部分实验中，受试者需完成心算任务：反复从2,023中减去17，每次出错后必须重新开始计算。完成 TSST 后，受试者返回安静室采集第二份唾液样本（Tb）及第二次 POMS 。第三份（Tc）至第六份（Tf）唾液样本以20分钟为间隔采集。第三次 POMS 测量在 TSST 后30分钟进行。第四份唾液样本（Td）采集后，受试者需完成10项康纳-戴维森心理韧性量表（CD-RISC-10）的测评。

2.2.2蒙特利尔成像压力任务（MIST）

蒙特利尔成像压力任务（MIST）是一种广泛使用的实验室范式，用于诱导受试者产生急性压力状态。此研究采用改良版MIST，采用分块设计进行两次重复测试，每次测试时长约7分钟。每次测试包含六个40秒测试模块，设置三种实验条件（对照组、无压力组和压力组），每个条件重复两次。受试者需通过屏幕上的旋钮选择算术题答案，要求在按钮框中快速准确地完成操作。

在对照组实验中，受试者可直接获取答案并进行输入，且不受时间限制。在无压力组实验中，受试者需在无时间限制的情况下完成算术题并选择计算结果。为降低压力水平，实验人员明确告知受试者其回答不会被计算机记录。在压力组实验中，受试者需在屏幕显示的渐变色进度条指示的时间限制内完成算术题，同时被告知其答题准确性会被记录。该实验采用算法动态调整任务难度与时间限制，旨在维持40%-60%的正确应答率。通过在压力组实验中引入社会压力因素，实验人员告知受试者需与真实参赛者在速度和准确性方面竞争，并在屏幕顶部显示预录的实时表现数据。受试者被鼓励达到或超越对手成绩，却不知该对手实为算法控制的虚拟指标，其表现始终被设定为持续优于受试者直至实验结束。第一阶段结束后，实验人员会根据受试者先前表现提供标准化的口头负面反馈。该反馈包含以下信息：1) 告知参与者其表现未达预期；2) 强调需至少达到甚至优于竞争对手的表现水平；3) 警告若下次测试表现持续不佳，其数据可能无法被纳入研究范围，从而造成额外社会压力。

在MIST任务前（T1）、任务结束后立即（T2）及离开扫描仪60分钟静息期后（T3）分别进行了三次静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）扫描。

参与者在进入扫描仪前完成首次 POMS 评估（T1），第二次 POMS（T2）于MIST任务及静息态扫描结束后立即完成，第三次 POMS（T3）则在60分钟静息期后进行。 

TSST 与MIST在诱发压力相关情绪变化方面表现出良好一致性，这通过 TSST 与MIST间正性情绪（未标准化估计值=0.336，p<0.001）和负性情绪（未标准化估计值=0.464，p<0.001）随时间变化的显著关联得到验证。两项实验任务均安排在下午进行，以尽量减少昼夜皮质醇波动的个体差异。

2.3.磁共振成像采集与分析

2.3.1.影像采集参数

所有影像数据使用3T Prisma扫描仪（西门子医疗）和64通道头部线圈采集。高分辨率T1加权MPRAGE图像：重复时间 = 2500 ms，回波时间 = 2.22 ms，反转时间 = 1120 ms，翻转角 = 8°，视野 = 256×240×166.4 mm，体素大小 = 0.8×0.8×0.8 mm。任务态功能磁共振成像：多波段梯度回波平面成像，475个体积，重复时间 = 800 ms，回波时间 = 37 ms，翻转角 = 52°，视野 = 208×208×144 mm，矩阵 = 104×104，层厚 = 2 mm，多波段加速因子 = 8。静息态功能磁共振成像：相同序列，每次750个全脑。

2.3.2.全局血氧水平依赖-脑脊液耦合量化

gBOLD-CSF耦合是从rs-fMRI数据中提取的，经过预处理、信号提取以及使用 DPABI和 MATLAB进行耦合强度计算后获得。分析在个体原始空间中进行。对于脑脊液信号提取，rs-fMRI预处理包括去除前5个时间点、切片时间校正、去趋势化以及带通滤波（0.01-0.1 Hz）。由于脑脊液信号提取时组织会持续进出成像体积，边缘切片无法完全实现精确的运动校正估计。选择最边缘切片以最大化脑脊液信号强度，并手动绘制脑脊液感兴趣区（ROIs）以提取平均信号（图1A）。对于gBOLD信号提取，预处理包括去除前5个时间点、时间层校正、头动校正、去趋势化、带通滤波（0.01-0.1 Hz）以及空间平滑（4 mm核）。对于每个时间点，从研究样本的平均灰质掩模中提取全局BOLD信号。为展示效果，绘制了同一受试者的gBOLD与脑脊液信号（图1B）。

图1 gBOLD-CSF耦合的量化分析。

为量化gBOLD-CSF耦合关系，此研究在不同时间滞后（-8秒至+8秒）下计算了gBOLD信号与脑脊液信号之间的互相关性。既往研究表明，耦合强度的负峰值通常出现在+2至+4秒的时间滞后处。此研究中，负峰值出现在+3.2秒时间滞后处（图1C），并采用该滞后时间的相关系数来测量gBOLD-CSF耦合强度。识别该峰值的滞后时间在三次实验中保持一致。考虑到功能的脑淋巴系统导致整体BOLD信号与脑脊液信号呈负相关且存在轻微时间滞后，gBOLD-CSF耦合值越高表明耦合强度越弱，从而反映脑淋巴系统功能状态较差。既往研究报道，在睡眠正常的健康中年人群中，gBOLD-CSF耦合具有良好的重测信度。

2.3.3.任务态分析 

基于任务的fMRI数据在SPM12软件中进行预处理，使用 MATLAB和 DPABI 5.3版本完成。对于MIST任务的fMRI数据，前五个扫描体积因信号平衡及受试者对扫描仪噪声的适应性而被剔除。剩余图像随后进行时间层校正及头部运动重定位处理。从数据中剔除了干扰回归因子，包括白质平均信号、脑脊液信号、全局信号以及Friston 24运动参数（六个运动参数、六个运动导数及其平方）。在一般线性模型（GLM）中将第2次实验中的应激与非应激条件定义为独立回归因子，并与SPM12中的典型血流动力学响应函数进行卷积处理。数据应用高通滤波器（1/128 Hz）。序列相关性通过一阶自回归模型[AR(1)]进行分析。此研究在个体受试者水平计算对比图，以识别应激条件下相较于非应激条件激活增强的脑区。所发现的应激神经相关性与文献报道一致。此研究基于个体层面对比图像开展组水平多元回归分析，以gBOLD-CSF耦合变化（应激前后及恢复期至基线期）作为自变量，年龄和性别作为协变量。显著性团块的判定采用家族错误率（FWE）校正阈值p<0.05。最终提取显著团块的β系数以表征脑激活模式。

2.4.问卷

2.4.1.情绪状态量表 (POMS)

该 POMS量表测量了五种负面情绪状态（紧张、愤怒、疲劳、困惑和抑郁）及两种正面情绪状态（活力与自尊）。各状态的样本条目包括：紧张对应“不安”、愤怒对应“烦躁”、疲劳对应“精疲力竭”、困惑对应“事事不明”、抑郁对应“绝望”、活力对应“精力充沛”、自尊对应“自豪”。受试者采用五级李克特量表对各条目进行评分，量表范围从0（完全不）到4（极度）。各子量表的平均内部一致性系数为0.942。为评估正负情绪状态，需将各维度所有条目的总分相加。正负情绪子量表的克朗巴赫α系数分别为 TSST：0.863至0.962，MIST:为0.902至0.964。

2.4.2.康纳-戴维森韧性量表(CD-RISC-10)

CD-RISC-10量表是原始25项 CDRISC 量表的简化版本，专门用于评估特质心理韧性。中文版CD-RISC-10量表已证实具有良好的信度和效度。量表采用0分（“完全不符合”）至4分（“几乎总是符合”）的评分体系，总分范围为0至40分。分数越高表明个体在应对挑战性情境时表现出更强的心理韧性。本次测评中，克朗巴赫α系数达到0.942。

2.5.唾液样本采集与检测

使用Salivette Cortisol Kit收集唾液样本。参与者咀嚼棉签45秒，舌下含15秒，然后放入试管。样本以3000×g离心5分钟，通过LC-MS/MS分析。对急性应激的皮质醇反应 (TSST)量化为曲线下增量面积(AUCi)。皮质醇觉醒反应(CAR)在蒙特利尔影像应激任务前一天测量：就寝时、醒来后立即、醒来后15、30、60分钟。皮质醇觉醒反应也量化为曲线下增量面积。

2.6.急性应激反应中的皮质醇水平测定 

根据特里尔社会应激测试（TSST），在 TSST 前后六个时间点采集唾液皮质醇样本。急性应激反应的皮质醇水平通过曲线下增量面积（AUCi）从基线水平T_a至峰值水平T_f进行量化分析。 

2.7.唾液唤醒反应

参与者在参加MIST测试前一天提供唾液样本。采样前需阅读制造商提供的用户手册。唾液采集时间点为：睡前、刚醒来时，以及醒来后15分钟、30分钟和60分钟。参与者需遵守以下要求：1）首次采样前24小时内避免摄入咖啡因（如咖啡）和酒精；2）每次采样前1小时禁食禁饮；3）每次采样前1小时避免刷牙、嚼口香糖、吸烟、使用牙线或含薄荷味产品。样本保存于4℃冰箱密封管中，并通过保温袋加冰袋运输至实验现场。

唾液唤醒反应通过五个时间点的AUCi值进行量化分析。

2.8.统计分析

首先，为研究急性应激对类淋巴系统功能的影响，此研究对基线、应激后和恢复期的gBOLD-CSF耦合水平进行了重复测量方差分析，并进行了Bonferroni多重比较校正。进一步进行了重复测量协方差分析，以排除年龄和性别作为协变量的影响。

其次，此研究检验了类淋巴系统与多层次应激反应之间的关联。使用线性混合模型检验情绪状态与gBOLD-CSF耦合随时间的变化。模型以gBOLD-CSF耦合为因变量，以个体中心化的情绪状态为固定效应，并控制年龄、性别和平均得分作为个体间固定效应，情绪状态和参与者作为随机效应。使用jamovi中的“GAMLj3”模块（基于R中的“lmer”函数）估计模型。神经反应与类淋巴系统之间的关系通过SPM12中的群体水平多元回归分析进行，以年龄和性别为协变量。类淋巴系统的反应通过检验应激后即刻的gBOLD-CSF耦合水平（同时控制基线水平）来衡量。类淋巴系统的恢复通过检验恢复后的gBOLD-CSF耦合水平（同时控制基线或应激后水平）来衡量。类似地，皮质醇反应与类淋巴系统之间的直接关系通过多元线性回归分析，进行5000次自助重采样，同时控制年龄和性别。此外，糖皮质激素的免疫调节作用，即急性应激皮质醇反应与皮质醇觉醒反应在预测类淋巴系统反应中的交互作用，通过PROCESS宏4.0中的调节分析进行检验，采用5000次迭代的自助重采样技术。对显著的交互作用进行简单斜率检验，以使用Johnson-Neyman方法估计显著区域，从而解析急性应激皮质醇反应与类淋巴系统功能之间的关联。如果偏差校正和加速的95%置信区间不包含零，则认为效应显著。

第三，此研究使用多元线性回归检验了应激后即刻类淋巴系统与心理韧性之间的关联，同时控制年龄、性别和基线水平。类淋巴系统变化与皮质醇觉醒反应之间的关联也通过多元线性回归进行检验，使用相同的协变量集。

最后，通过RStudio中的网络分析，使用“qgraph”和“bootnet”包，检验了多层次反应与心理韧性之间的综合关联。此研究构建了偏相关网络，以检验类淋巴系统急性反应、皮质醇反应、正性和负性情感反应以及神经反应之间的相互关系，同时纳入皮质醇觉醒反应和心理韧性。情感反应和gBOLD-CSF耦合变化通过应激后水平减去基线水平来量化。神经反应通过从压力和压力条件下显示出显著激活差异的团簇中提取的beta值来量化。此研究检验了每个节点的中介中心性、接近中心性和强度，从而识别出最具影响力的节点。使用非参数自助重采样评估网络稳定性，以计算边权重和中心性指标的95%置信区间。使用案例丢弃自助重采样评估中心性指标对子集重采样的稳健性。

所有统计分析均在R Studio、Jamovi和SPSS中进行。磁共振成像的可视化使用mricroGL进行。图表使用R Studio中的“ggplot2”、“ggpubr”和“interactions”包生成。由于年龄和性别与感兴趣变量存在显著关联，所有分析中均将其作为协变量纳入。

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3.结果

3.1.描述性统计

描述性统计总结于表1。基线全局血氧水平依赖-脑脊液耦合(r = 0.59, p < 0.001)与应激后及恢复期水平呈正相关(r = 0.53, p < 0.001)。应激后与恢复期水平也呈正相关 (r = 0.41, p < 0.001)。

表1关于人口统计学特征、gBOLD-CSF耦合、情绪变化、皮质醇反应及CD-RISC评分的描述性信息。

3.2.应激相关的全局血氧水平依赖-脑脊液耦合变化

重复测量方差分析显示时间因素存在显著主效应（F(2,160)=14.10，p<0.001；图2）。事后比较表明，基线期的耦合强度（M=-0.49，SD=0.17）较应激后即刻状态（M=-0.39，SD=0.18；p<0.0001）更为显著。此外，应激后的耦合强度较恢复期（M=-0.47，SD=0.18；p=0.001）有所减弱。基线期与恢复期水平无统计学差异（p=1）。在控制年龄和性别因素后，该效应仍保持显著性（F(2,156)=3.25，p=0.041）。

图2 MIST前后gBOLD-CSF耦合水平的变化。

3.3.情绪状态变化与全局血氧水平依赖-脑脊液耦合的关联

积极情绪随时间推移呈现显著变化（F(2,162) = 55.65，p < 0.001），消极情绪亦然（F(2,119.81) = 51.80，p < 0.001）。线性混合模型显示，积极情绪与gBOLD-CSF耦合度之间存在边缘显著性关联（未标准化估计值 = -0.005，p = 0.052）。消极情绪则表现出显著正向关联（未标准化估计值 = 0.004，p = 0.001；表2）。

表2线性混合效应模型（固定系数）分析结果，用于评估MIST期间与压力相关的积极情感、消极情感及gBOLD-CSF耦合的变化。

3.4.急性应激期间神经反应与淋巴管系统变化之间的关系

在控制基线耦合值、年龄和性别因素并进行 FWE 校正后，未观察到与应激后gBOLD-CSF耦合变化相关的显著体素。在施加额外社会压力的MIST任务第二阶段中，从恢复期到基线期的gBOLD-CSF耦合变化与“应激”状态和“非应激”状态间的神经激活差异呈负相关，具体表现为左侧眶额叶（布罗德曼11区[-6,39，-9]）和右侧前额叶皮层（aPFC；布罗德曼10区[6,57,3]）。经 FWE 校正后该关联仍具统计学意义（团块水平推断p<0.05，范围阈值=91个体素，样本量N=83），同时控制gBOLD-CSF耦合基线水平、年龄和性别因素（图3）。

显著神经激活还与皮质醇反应相关。从上述显著团块中提取的β值也与 TSST 期间的皮质醇反应相关（未标准化B=-0.002，Beta=-0.482，p<0.001,95%CI[-0.003,0]）。协变量包括年龄、性别以及 TSST 与MIST之间的时间间隔（天数）。

图3神经对应激诱导的反应与gBOLD-CSF耦合变化呈负相关（应激组>非应激组，经 FWE 校正p<0.05）。

3.5.糖皮质激素对淋巴系统应激相关变化的调节作用

此研究首先应用多元线性回归，检验特里尔社会应激测试诱导的皮质醇反应与类淋巴系统水平变化之间的直接关联。未观察到皮质醇反应与gBOLD-CSF耦合随时间变化之间存在显著直接关联。

接下来，此研究检验了糖皮质激素对类淋巴系统的假定免疫调节效应，具体而言，即急性应激皮质醇反应与反映长期下丘脑-垂体-肾上腺轴功能的皮质醇觉醒反应之间的交互作用。此研究观察到，在控制年龄和性别后，由特里尔社会应激测试中皮质醇水平的曲线下增量面积所反映的皮质醇反应与应激后即刻gBOLD-CSF耦合水平之间的关联，取决于皮质醇觉醒反应的水平。未观察到关于类淋巴系统恢复的交互作用效应。根据基于Johnson-Neyman方法的估计，当皮质醇觉醒反应的曲线下增量面积高于26.05时，急性应激皮质醇反应与gBOLD-CSF耦合之间的关联变为显著正相关。然而，当皮质醇觉醒反应的曲线下增量面积低于该水平直至-4.10时，该关联不显著。

3.6.类淋巴系统应激相关变化与心理韧性的关联

在控制基线淋巴系统水平、年龄和性别因素后（图4A），gBOLD-CSF耦合的应力前后变化与反映特质复原力的CD-RISC评分呈正相关（未标准化B值=10.188，Beta=0.292，p=0.029，自助法95%置信区间=[1.688,18.162]）。关于恢复期间gBOLD-CSF耦合的变化未观察到相关性。

图4应激后gBOLD-CSF耦合与心理韧性之间的关系(A)及应激后gBOLD-CSF耦合与皮质醇觉醒反应之间的关系(B)。

3.7.淋巴系统变化与皮质醇觉醒反应之间的关联作为慢性应激的内分泌标志物

在控制基线淋巴系统水平、年龄和性别因素后（图4B），gBOLD-CSF耦合的应激前后变化与MIST试验当日皮质醇觉醒反应的AUCi呈正相关（非标准化B=13.670，Beta=0.320，p=0.023，自助法95%置信区间[2.650,24.826]）。恢复期gBOLD-CSF耦合的变化未观察到相关性。皮质醇觉醒反应的AUCi还与急性应激期间积极情绪的变化呈显著相关性。

3.8.多层次应激反应与心理韧性之间的关系

此研究检验了多层次应激相关变化之间的网络关联，包括应激前后正性情感和负性情感的变化、gBOLD-CSF耦合、应激诱导的皮质醇和神经反应变化、皮质醇觉醒反应以及心理韧性。网络分析揭示了7个节点之间的显著网络，包含8条边，边权重绝对强度阈值超过0.1，密度为0.381。边权重范围为-0.455至0.333。中心性指标绘制于图6。

预期影响中心性分析显示，gBOLD-CSF耦合在应激前后的变化是网络中最核心的节点（预期影响中心性=0.640；见图5和图6），该节点与皮质醇觉醒反应及积极情绪在应激前后的变化呈正相关。

图5 多层次响应网络与韧性可视化研究

图6. 网络中7个变量的中心性排序。

在七个节点中，韧性指标表现出最高的中介性（中介性=7）和接近性（接近性=0.026）。韧性与急性应激期间（阈值权重=0.1）gBOLD-CSF耦合度及从先前识别集群中提取的神经信号在应激前后的变化呈正相关，而与应激前后负性情绪的变化呈负相关。

强度中心性分析显示，负性情绪反应节点具有最高数值（强度中心性=1.094），该节点与心理韧性及正性情绪在预应力与后应力状态下的变化呈现显著相关性。

强度中心性的相关稳定性系数（CS）在预期影响力下分别为0.202和0.440，在接近性下为0.131，表明经过5,000次案例删除自助法迭代后结果相对稳定。

4.讨论

此研究首次在人类中证明，类淋巴系统在急性应激期间表现出短暂的可塑性，全局血氧水平依赖-脑脊液耦合强度在应激后立即下降，并在60分钟内恢复。这些动态变化与应激诱导的负性情感、前额叶神经反应以及皮质醇反应性相关，并与心理韧性相关联。网络分析将类淋巴反应定位为整合多层次应激反应的核心枢纽，而韧性则成为连接这些过程的高度中心节点。

观察到的应激后全局血氧水平依赖-脑脊液耦合的短暂减少可能反映了应激诱导的血管周围液体动力学改变，可能由交感神经激活、血管收缩或水通道蛋白-4失调介导。快速恢复提示健康个体存在高效的稳态机制。这一模式与经典的应激反应曲线相似：初始破坏后恢复，这对于维持大脑健康至关重要。

类淋巴变化与负性情感之间的关联与压力对情绪的已知影响一致。与正性情感的边缘关系可能表明积极情绪有助于缓冲类淋巴破坏。参与情绪调节和应对的前额叶区域在类淋巴恢复较差的个体中显示出较低的激活，提示有效的废物清除可能支持神经可塑性和适应性应激反应。

皮质醇发现突出了一个背景依赖的交互作用：只有皮质醇觉醒反应高的个体才表现出急性皮质醇反应与类淋巴反应性之间的正相关。这可能反映了一个敏感化的神经免疫界面，其中启动的下丘脑-垂体-肾上腺轴使类淋巴系统更具反应性。类淋巴反应性与特质韧性之间的正相关进一步支持了生理灵活性是心理韧性基础的观点。

网络分析强调了类淋巴系统在协调跨情感、神经和内分泌领域的压力反应中的核心作用。韧性作为一个高中介中心性节点，可能整合这些过程以促进适应性结果。这些发现为理解压力病理生理学和开发针对类淋巴功能以增强韧性的干预措施开辟了新途径。

需要承认几个局限性。首先，急性应激由两种不同的范式诱导，这可能限制了直接可比性。未来的研究应在蒙特利尔影像应激任务期间收集皮质醇。其次，皮质醇觉醒反应仅测量了一天，未遵循多天的严格指南。第三，未纳入非应激对照组以排除疲劳或时间效应等混杂因素。第四，网络分析的样本量适中，且所有参与者均为汉族，限制了普适性。第五，韧性通过自我报告问卷测量；韧性的客观测量将是有价值的。

5.结论

总之，此研究表明，在健康人中，类淋巴系统对急性应激做出动态响应，其功能短暂受损但在休息后恢复。这些变化与情感、神经和内分泌应激反应相整合，并与心理韧性相关。类淋巴系统可能作为多器官应激适应的关键中介，并成为旨在增强韧性的干预措施的潜在靶点。