本篇文献发表在Bipolar Disorders杂志。所发布内容旨在与大家分享学术新知，促进交流学习，版权归原作者或原出处所有，感谢各位学者的辛勤付出与研究成果。

1. 引言

情绪障碍（如抑郁障碍和双相障碍）影响着全球数百万人。理解这些障碍的神经生物学关联可能有助于改善临床结局。在情绪障碍患者中受影响的脑结构之一是侧脑室。侧脑室是大型的C形结构，投射至额叶、颞叶和枕叶，负责脑脊液的生成。脑室的体积与脉络丛的大小呈正相关，脉络丛产生脑脊液并通过控制免疫细胞以及脑脊液与血流之间的分子交换来帮助维持中枢神经系统稳态。

尽管大脑解剖变异在健康个体中是正常的，但侧脑室扩大和脑室不对称可能会影响位于侧脑室近端和远端其他脑区的体积和结构。例如，限制颅内空间的脑室扩大与枕叶弯曲相关，后者在抑郁障碍患者和双相障碍患者中均高于健康对照。脑室扩大还与大多数皮层下脑区的体积缩小、皮层变薄以及脉络丛扩大有关。脉络丛体积和通透性的变化与神经炎症相关，而神经炎症又与脱髓鞘和髓鞘再生改变（尤其是脑室周围区域）以及认知障碍的严重程度相关联。

既往研究提出，神经炎症可能是影响脑室和脉络丛扩大以及情绪障碍的因素之一。最近的一项荟萃分析显示，与健康对照相比，双相障碍和抑郁障碍患者的侧脑室均显著增大。侧脑室较大的双相障碍患者既往躁狂发作次数也更多。此外，与健康对照相比，双相障碍患者的脑室体积随时间增加的速率更快。脉络丛的改变与抑郁相关，而脑室体积的改变与抑郁障碍的治疗反应有关。

大脑不对称性是指左右半球同源结构体积之间的差异。关于情绪障碍中大脑不对称性的研究显示了不一致的结果。一些研究发现与健康对照相比，双相障碍和抑郁障碍患者的皮层和皮层下不对称性更大，而其他大规模研究报告称，情绪障碍患者与健康对照之间的大脑不对称性无显著差异。考虑到情绪加工和调节与半球不对称性有关，且两者在情绪障碍中均受影响，理解脑室不对称性可能为阐明双相障碍和抑郁障碍中情绪失调的神经生物学机制提供线索。

尽管大多数关于神经炎症和脱髓鞘/髓鞘再生的研究是在多发性硬化患者中进行的，但此研究认为这种神经生物学机制可能推广到其他疾病。迄今为止，尚无研究探讨脑室扩大如何与双相障碍和抑郁障碍患者的皮层髓鞘含量变化相关联。死后样本研究发现，受这些疾病影响的个体存在髓鞘含量改变。几项体内研究报告称，与健康对照相比，情绪障碍患者的髓鞘水平较低。然而，此研究团队最近的工作揭示，改变的髓鞘特征表现为某些皮层区域髓鞘水平异常降低，而其他区域则异常升高。

尽管脑室体积和不对称性改变如何驱动情绪障碍疾病严重程度的机制仍不明确，一种可能的解释是它们可能与皮层髓鞘的变化相关，从而导致大脑神经传导的改变。在此研究中，比较了双相障碍、抑郁障碍患者与健康对照的脑室体积和不对称性指标。还检查了脑室体积和不对称性与皮层髓鞘水平之间的关联。为了进行变量（即脑区）选择，使用了弹性网络正则化回归，此方法在此研究团队既往研究中已成功应用。该方法结合了套索回归和岭回归，通过去除系数过小的变量并惩罚系数过大的变量，从而允许检查解释变量数量超过数据集中样本数量的模型。假设情绪障碍患者的侧脑室比健康对照更大，并且更大的侧脑室与脑室近端区域的髓鞘含量改变相关。探索性分析检查了情绪障碍患者中侧脑室体积和不对称性与终生病程时长、药物负荷和当前抑郁严重程度之间的关系。

2. 方法

2.1 参与者

此研究获得匹兹堡大学机构审查委员会的批准。从社区、大学以及咨询和医疗中心招募参与者。所有参与者均为右利手且英语流利。在参与研究前签署了书面知情同意书。双相障碍和抑郁障碍患者分别符合DSM-5双相障碍（I型和II型）和抑郁障碍（重性抑郁障碍或持续性抑郁障碍）标准。健康对照无个人或家族精神疾病史。患者与健康对照在年龄和性别上匹配。排除标准包括：头部损伤史、体内有金属物、怀孕、幽闭恐惧症、神经发育障碍、全身性内科疾病、病前智商<85、当前酒精/药物滥用、扫描时杨氏躁狂评定量表评分>10，或符合任何精神病谱系障碍标准。因诊断变更或图像质量差将部分（n=1从健康对照组转为 MDD ，n=2从 MDD 转为II型双相障碍）或图像质量不佳（n=18），参与者排除在分析之外。

2.2 临床评估

一名经过培训的临床医生使用SCID-5根据DSM-5标准对所有参与者进行了评估。诊断由一名精神科医生确认。此研究还收集了关于药物、终生病程起病年龄和病程、情绪发作次数、共病精神障碍、当前抑郁症状（使用汉密尔顿抑郁评定量表）、当前躁狂症状（使用杨氏躁狂评定量表）以及终生抑郁和轻/躁狂谱系症状（使用情绪谱系自评量表）的信息。针对每位参与者，计算了精神药物总负荷。药物数量越多、剂量越高，对应的药物负荷越大。

2.3 神经影像数据采集

神经影像数据在匹兹堡大学/UPMC磁共振研究中心使用3T西门子Prisma扫描仪和64通道接收头线圈采集。DICOM图像文件按照ReproIn惯例命名，并使用heudiconv和dcm2mix转换为BIDS数据集。高分辨率T1w图像使用MPRAGE序列采集：TR = 2400ms，分辨率 = 0.8×0.8×0.8mm，208层，FOV = 256，TE = 2.22ms，翻转角 = 8°。高分辨率T2w图像采集参数：TR = 3200ms，分辨率 = 0.8×0.8×0.8mm，208层，FOV = 256，TE = 563ms。使用自旋回波序列在AP和PA方向采集场图（TR=8000，分辨率=2×2×2毫米， FOV =210，TE=66毫秒，翻转角=90°，共72层）。

2.4 数据分析

2.4.1 临床数据分析

在R中使用ANOVA、t检验和卡方检验比较双相障碍、抑郁障碍和健康对照的人口学和临床变量。

2.4.2 神经影像数据处理

使用Freesurfer v7.4.0分析了149名参与者的结构数据。皮层髓鞘在141名参与者中基于T1w/T2w比值计算，使用人类连接组项目开发的最小预处理流程，工作站上安装workbench v1.4.2和HCPpipelines-4.1.3，操作系统为GNU/Linux Debian 10。使用一对自旋回波场图在PreFreeSurfer中进行偏置场校正。图像在PostFreeSurfer中使用MSMSulc配准到标准空间。使用360区的Glasser图谱对生成的皮层图谱进行分区。基于每个360个脑区的变异系数分析，使用Rosner检验识别异常值脑区。T1w和T2w图像质量通过目视检查和使用MRIQC 0.15.1软件进行评估。

2.4.3 神经影像数据分析

2.4.3.1 比较双相障碍、抑郁障碍和健康对照的侧脑室体积和偏侧性指数。 右侧和左侧侧脑室及脉络丛的体积根据估计的总颅内体积进行校正。偏侧性指数计算为 (L - R) / (L + R)。混合效应模型以半球和诊断组(BD/DD/ HC) 为预测变量 (右/左) ，以年龄、性别和智商为协变量，参与者为随机因素，预测侧脑室体积。

2.4.3.2 弹性网络回归。采用α = 0.5的弹性网络正则化回归，在所有参与者中实施，用于识别其皮层髓鞘含量与侧脑室体积或不对称性相关的脑区。在脑室体积分析中，左右侧脑室合并。嵌套交叉验证避免了模型过拟合和偏倚。在嵌套交叉验证的每一轮中，留出一名参与者（共141名中的1名），其余140名参与者用于具有留一交叉验证的弹性网络回归，从而产生141个稀疏模型，描述皮层髓鞘与侧脑室体积和不对称性之间的关系。为了识别特征稳定性，计算了选择特定脑区的模型百分比。例如，如果脑区“A”在所有141个模型中被选中，则区域“A”的特征稳定性为100%。相反，如果区域“B”仅在141个模型中的1个被选中，则区域“B”的特征稳定性为0。

在既往研究中，使用了标签置换来识别特征稳定性的截止值。随机置换标签的标签选择频率为3.8%。在当前研究中，决定采用更严格的方法，仅考虑被超过10%的模型选中的区域。在后验分析中，将嵌套弹性网络回归中超过10%被选中的所有脑区作为线性回归分析中的预测变量（分别针对脑室体积和不对称性）。虽然尚不清楚髓鞘含量是影响脑室体积和不对称性，还是相反，但进一步探讨了诊断组和侧脑室指标对皮层髓鞘含量的影响（即髓鞘含量 ~ 组别 × 脑室体积 或 不对称性）。

2.4.3.3 探索性分析。探索性分析包括线性回归，以预测侧脑室体积和偏侧性指数与组别、半球、HDRS25评分以及双相障碍和抑郁障碍患者的病程之间的交互作用。在单独的分析中，探讨了药物、诊断亚型（BD I型、BD II型、 MDD 型及PDD型）以及抑郁和躁狂的谱系指标对侧脑室体积和不对称性的影响。

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3. 结果

3.1 人口学和临床特征

详细的人口学和临床信息见表1。三组在性别构成上没有差异（p > 0.05）。双相障碍患者显著更年轻（p = 0.01），且智商略高于健康对照（p = 0.08）。与健康对照相比，两个患者组的当前和终生抑郁及躁狂症状负担均更高（p < 0.001）。抑郁障碍患者在扫描时的抑郁程度略高于双相障碍患者（p = 0.05），但后者终生抑郁和躁狂的谱系症状显著重于抑郁障碍患者（所有p值 < 0.05）。与抑郁障碍患者相比，更多双相障碍患者正在服用精神药物（p = 0.007）。在服用精神药物的患者中，双相障碍患者的药物负荷高于抑郁障碍患者（p < 0.001）。

3.2 侧脑室体积和偏侧性指数

在调整后的侧脑室体积上存在显著的组别主效应（F(2,143) = 4.1，p = 0.018）和半球主效应（F(1,146) = 14.3，p < 0.001）（图1A）。健康对照的脑室小于双相障碍患者（t = -2.43，Tukey校正后p = 0.04）和抑郁障碍患者（t = -2.53，Tukey校正后p = 0.03），而后两者之间无差异。在所有参与者中，左侧脑室大于右侧脑室（t = 3.8，Tukey校正后p < 0.001）。存在边缘显著的组别-半球交互效应（F(2,146) = 2.5，p = 0.08）。年龄、性别或智商对侧脑室体积无显著影响（所有p > 0.1）。

侧脑室体积与脉络丛体积呈正相关（r = 0.65，p < 0.001）。脉络丛体积存在显著的组别主效应（F(2,143) = 4.2，p = 0.02）和半球主效应（F(1,146) = 23.7，p < 0.001），以及显著的半球-组别交互效应（F(2,146) = 3.3，p = 0.04）。健康对照的脉络丛小于抑郁障碍患者（t = -2.7，Tukey校正后p = 0.02）。年龄对脉络丛体积有显著影响（F(1,143) = 7.4，p = 0.007），但智商和性别无影响。

偏侧性指数存在显著的组别效应（F(2,143) = 4.8，p < 0.01；图1B），抑郁障碍组的指数显著高于双相障碍组（t = 3，Tukey校正后p = 0.009）。为了更好理解每组侧脑室的不对称性，将每组的偏侧性指数与零进行比较。结果发现，双相障碍组的偏侧性指数与零无差异（t(37) = 0.23，p > 0.5），提示侧脑室无不对称性。然而，健康对照（t(53) = 2.53，p = 0.014）和抑郁障碍组（t(56) = 5.7，p < 0.001）的偏侧性指数均显著高于零，提示左侧脑室大于右侧脑室。

3.3 探索性分析

对诊断亚组（双相I型、双相II型、重性抑郁障碍、持续性抑郁障碍和健康对照）的探索性分析显示，存在显著的组别主效应（F(4,141) = 3.4，p = 0.01）和半球主效应（F(1,144) = 15.5，p < 0.001）（图1C）。健康对照的脑室小于双相I型障碍患者（t = -3.03，Tukey校正后p = 0.02）和重性抑郁障碍患者（t = -2.9，Tukey校正后p = 0.04）。其他亚组之间以及与健康对照之间无差异。对诊断亚组偏侧性指数的分析未产生显著结果（图1D）。

仅在双相障碍和抑郁障碍组中检查了当前抑郁严重程度（基于HDRS25评分）和病程对侧脑室体积和不对称性的关系。侧脑室体积的混合效应模型显示存在半球-组别-HDRS25-病程交互作用（F(1,87) = 6.8，p = 0.01）、半球-组别交互作用（F(1,87) = 7.4，p = 0.008）、半球-HRSD25交互作用（F(1,87) = 8.0，p = 0.006）、半球-病程交互作用（F(1,87) = 6.4，p = 0.01）、半球-组别-HDRS25交互作用（F(1,87) = 9.6，p = 0.003）以及半球-HDRS25-病程交互作用（F(1,87) = 4.8，p = 0.03）效应（图2）。偏侧性指数的混合效应模型显示存在显著的组别-HDRS25-病程交互作用（F(1,84) = 11.9，p < 0.001）和组别主效应（F(1,84) = 10.0，p = 0.002）。

后续分析显示，在抑郁障碍中无显著的主效应或交互效应。在双相障碍中，脑室体积模型存在显著的半球-HDRS25-病程交互作用（F(1,34) = 4.3，p < 0.05），其中右侧（而非左侧）半球表现出显著的HRSD25-病程交互作用（F(1,31) = 4.8，p < 0.05）。此外，偏侧性指数模型存在显著的HDRS25-病程交互作用（F(1,31) = 13.3，p < 0.001）。在病程较短的双相障碍患者中，偏侧性指数与HDRS25评分呈正相关，而在病程较长的双相障碍患者中，这些变量之间呈负相关（图2）。

药物负荷或服用（对比未服用）精神药物对侧脑室体积或偏侧性指数无主效应或交互效应。

3.4 侧脑室体积和不对称性与皮层髓鞘水平的关系

3.4.1 弹性网络正则化回归

Rosner异常值检验识别出13个异常值脑区，其变异系数显著偏离均值，这些区域从所有进一步的皮层髓鞘分析中排除。

3.4.1.1 侧脑室体积与皮层髓鞘。 弹性网络正则化回归选择了20个皮层脑区，其皮层髓鞘含量与侧脑室体积相关。每个脑区被至少10%的嵌套交叉验证模型选中。事后线性回归分析显示，这20个变量解释了侧脑室大小62.8%的变异（F(20,120) = 10.1，p < 0.001；回归系数详见表2和图3B）。在R_23c、R_AVI、R_Ig和R_RSC中发现了双侧脑室体积与组别对皮层髓鞘的显著交互作用。在大多数选中的脑区中，侧脑室体积存在显著的主效应。在R_31pd、R_24dv、R_STSdp和L_111中观察到显著的组别效应。

3.4.1.2 脑室不对称性与皮层髓鞘。 弹性网络正则化回归显示，偏侧性指数与9个脑区的皮层髓鞘含量相关，这些脑区被超过10%的模型选为重要变量。对全部9个脑区进行的事后线性回归分析显示，这些变量可解释偏侧性指数30.3%的变异（F(9,131) = 6.3，p < 0.001；图3E）。在L_PHA2、R_PHT、R_5mv和R_OFc中发现了偏侧性指数与组别对髓鞘水平的显著交互作用。在所有选中的脑区中，偏侧性指数存在显著的主效应。仅在R_7Pm中观察到显著的组别效应。

4. 讨论

在此研究中，比较了双相障碍患者、抑郁障碍患者与健康对照之间侧脑室的体积和不对称性。还检查了脑室扩大和不对称性与皮层髓鞘水平的关联。与既往研究一致，情绪障碍患者的侧脑室比健康对照更大。这种差异在双相I型障碍和重性抑郁障碍患者相对于健康对照中最为显著，而非双相II型或持续性抑郁障碍患者，反映了脑室扩大与情绪障碍特异性之间的关系。脑室扩大与抑郁障碍患者的病程或当前抑郁严重程度无关。在双相障碍患者中，当前抑郁且病程较长的患者右侧脑室大于病程较短的患者。这些发现与提示右侧脑室体积与双相障碍患者疾病发作次数相关的研究一致。

与既往研究一致，情绪障碍患者的偏侧性指数与健康对照无差异。一个新颖的发现是偏侧性指数可以区分双相障碍患者和抑郁障碍患者。抑郁障碍患者表现为左侧半球优势，而双相障碍患者则表现为侧脑室无不对称性。有趣的是，后者的偏侧性指数与当前抑郁严重程度和终生病程相关，病程较短的抑郁双相障碍患者表现出更大的左侧不对称性，而病程较长的患者则相反。在抑郁障碍患者中未发现偏侧性指数、病程和抑郁严重程度之间的关系。提出，双相障碍患者缺乏不对称性可能与抑郁和躁狂之间的交替导致右侧脑室扩大，从而降低脑室不对称性有关。未来的纵向研究应探讨大脑不对称性与躁狂发作经历的关系。

尽管脑室扩大的确切原因尚不清楚，神经炎症被认为是影响脑室大小并导致脑室壁变性的因素之一。这种变性可能导致潜在有毒的脑脊液通过脑室壁扩散，损伤脑室周围白质，并破坏血脑屏障。此外，侧脑室扩大可能对脑室周围区域施加压力，可能使邻近的脑室周围白质和深部灰质易受压迫。有提出，双相障碍和抑郁障碍都可能具有神经炎症基础，可能与免疫系统对压力的反应有关，并导致更严重的抑郁症状。在此研究中，观察到侧脑室体积与脉络丛之间存在强正相关。既往研究将脉络丛扩大与血脑屏障破坏和抑郁相关联，但也与脱髓鞘和髓鞘再生过程改变相关，且脱髓鞘在近脑室区域更为明显。

这些既往观察一致，此研究显示侧脑室扩大与沿扣带皮层（R p24、R 33pr、R RSC）近侧脑室和邻近脑室周围白质区域的皮层髓鞘水平降低相关。此外，侧脑室体积与负责工作记忆和语言的额叶皮层区域（R 6r、R FOP4、L11l）、顶枕沟（L DVT）、初级躯体感觉皮层（1区）和背侧扣带区（L 24dv）的皮层髓鞘水平降低相关。侧脑室体积也与更远端脑区（如背侧（R 24dv、R 23c、R 31pd）和嘴侧（L 25）扣带皮层、脑岛（R Ig、L PoI1）以及参与认知功能和语言的脑区（L PSL、L SCEF和R STSdp））的皮层髓鞘水平升高相关。与此研究团队既往研究相似，一些髓鞘含量较高的脑区与髓鞘含量较低的脑区相邻，可能补偿了髓鞘缺乏。

有趣的是，在健康对照中，较大的侧脑室与R_RSC中较低的髓鞘含量和R_23c中较高的髓鞘含量相关，但在情绪障碍患者中则不然。较大的侧脑室与双相障碍患者（而非健康对照或抑郁障碍患者）中R_AVI较低的髓鞘含量和R_Ig较高的髓鞘含量相关，提示双相障碍患者右侧脑岛不同部分之间的不平衡，可能导致脑岛支持的感觉-运动、情绪和认知过程异常。考虑到皮层髓鞘减少可能与受影响区域与大脑其他部分之间的连接性降低有关，此研究发现可能解释既往报道的双相障碍患者右侧AVI与顶叶区域之间功能连接性降低的现象。

指数较高（即左侧脑室大于右侧脑室）的个体，其初级感觉皮层（3b区）、语言区（47L区）和奖赏评估脑区（右侧眶额皮层）的髓鞘含量高于偏侧性指数较低的个体。偏侧性指数与涉及记忆（右侧后颞中皮层、左侧海马旁皮层2区）、注意（左侧腹侧顶内区）和物体识别（左侧V3CD区）的脑区之间呈负相关。这些结果可能解释情绪障碍患者记忆功能障碍症状的变异性：脑室不对称性较大（因此海马旁皮层2区和后颞中皮层髓鞘含量较低）的患者可能比不对称性较小的患者经历更严重的记忆障碍。右侧眶额皮层与偏侧性指数在抑郁障碍患者中呈正相关，但在双相障碍或健康对照中则不然。鉴于内侧眶额皮层被奖赏刺激激活，并且在抑郁个体中表现出奖赏敏感性降低，假设抑郁障碍中与不对称性相关的右侧眶额皮层髓鞘增加可能有助于增强该区域的神经传导，从而改善奖赏敏感性，并补偿其他脑区髓鞘的减少。

此研究的一个局限性是其横断面设计，无法确定脑室指标、皮层髓鞘水平和抑郁症状之间的因果关系。未来的纵向研究可能为所发现关联的方向性提供更深入的见解。此研究通过使用嵌套正则化回归方法试图提高结果的普适性。然而，由于招募策略，普适性可能仅限于中青年成年人。尽管尚未直接比较双相障碍与抑郁障碍患者的皮层髓鞘，但弥散加权成像研究表明，可能反映白质束髓鞘完整性的各向异性分数在这两组之间存在差异。尽管如此，此研究在所有参与者中进行了弹性网络正则化回归，以识别皮层髓鞘含量与侧脑室体积或不对称性相关的脑区。这种方法允许在更大的参与者样本中跨更宽的值范围分析脑指标，但未考虑潜在的组别特异性差异。鉴于后验探索性分析揭示了诊断组和脑室指标对皮层髓鞘的显著交互作用，在更大样本中进行研究将有助于解决双相障碍和抑郁障碍诊断的表型异质性。此外，应特别关注双相障碍和抑郁障碍药物治疗的差异。如研究所示，双相障碍患者比抑郁障碍患者更可能使用精神药物并具有更高的总体药物负担。然而，药物负荷或服用精神药物与侧脑室体积或不对称性无关。这些发现应在基于精神药物使用进行样本分层的大规模研究中得到验证。最后，收集神经炎症标志物将有助于建立神经炎症、脑室扩大和不对称性以及皮层髓鞘水平改变之间的直接联系。

总之，此研究为理解双相障碍、抑郁障碍患者及健康对照中侧脑室体积、不对称性和髓鞘含量的改变奠定了基础。侧脑室体积和不对称性成为与髓鞘含量变化相关的神经生物学关联指标，特别是在情绪障碍中。未来的纵向研究应检查疾病进展过程中脑室体积和不对称性变化的时间进程，还应前瞻性地检查当前抑郁严重程度的变化如何与侧脑室体积的变化相关联。