本篇文献发表在Psychother Psychosom杂志。所发布内容旨在与大家分享学术新知，促进交流学习，版权归原作者或原出处所有，感谢各位学者的辛勤付出与研究成果。

1. 引言

左背外侧前额叶皮层重复经颅磁刺激是难治性重度抑郁症的成熟治疗手段，应用日益广泛且成本逐步降低。尽管约45%的患者符合应答标准，但重复经颅磁刺激的临床疗效仍存在显著个体差异。

重复经颅磁刺激抗抑郁疗效的个体差异，部分归因于常规“一刀切”的背外侧前额叶皮层靶向模式。多项证据表明，靶向与膝下扣带回皮层存在功能连接的背外侧前额叶皮层位点时，临床结局更优。为将该发现转化至临床，此研究开发了一种基于个体静息态功能连接空间模式，定制重复经颅磁刺激靶点的计算方法。

此研究报告昆士兰神经刺激中心61例重度抑郁症患者个体化方案的临床结局，并以开放标签常规背外侧前额叶皮层重复经颅磁刺激研究中31%的应答率、23%的缓解率为基准。同时采用既定共识分类框架，分析临床表现对治疗结局的影响。受试者分为三组：G1为符合随机对照试验入组标准的重度抑郁症患者(N= 19)，G2为合并复杂精神共病的重度抑郁症患者(N = 34)，G3为双相抑郁或结构性神经系统疾病患者(N = 8)。最后评估治疗是否调控靶向背外侧前额叶皮层-膝下扣带回皮层通路，对部分受试者检测治疗前后静息态功能连接变化(N = 28)。

2. 方法

数据收集为神经调节诊所QNC的一部分(N=69)。精神病学家和全科医生转介了被诊断为MDD的患者。在最初的入院期间，每个转诊都由QNC精神病学家(B.B.)进行筛选。所有人都符合难治性抑郁症的标准，他们进行了两次或两次以上的药物治疗试验，如果合适，还进行了持续症状的心理治疗(见在线支持)。表1-3有关以前和当前用药的详细信息；适用于所有在线支持。材料，请参阅网站。治疗程序得到了澳大利亚TGA(DAP210020539)的批准。研究方案得到了地方道德委员会(UnitingCare和QIMRB)的批准，参与者提供了书面知情同意。8名参与者没有完成完全的rTMS治疗(3名因副作用退出，3名因其他原因停止治疗，2名同意治疗但没有开始)，留下了61个最终样本(表1)。

如前所述，为了检验临床表现的影响，此研究预先采用了一种先前发表的、基于Delphi法的共识分组方法。第1组（G1）包括根据难治性抑郁症共识定义符合RCT资格的患者，即治疗抵抗不能部分由存在复杂的精神或神经共病来解释，或由另一种原发疾病更好地解释。第2组（G2）包括因精神共病（例如，共病强迫症）而不符合Sforzini等人所描述RCT标准的患者。第3组（G3）包括因双相抑郁或结构性神经系统疾病而不符合RCT标准的患者。尽管G3的样本量较小，但鉴于该人群在文献中的报道严重不足，其结局在临床上是有用的。

在初步转诊和招募之后，为每位个体采集了脑部解剖结构的MRI扫描（3T）和15分钟睁眼静息态功能扫描。图像使用标准流程进行预处理（在线补充材料），并且每位参与者的rTMS靶点均采用此研究的个性化方法进行定义。简言之，通过将每位个体的数据以源自人类连接组计划的组平均连接图进行加权，来提高右侧膝下扣带回的信噪比。然后，将加权后的膝下扣带回时间序列与左侧背外侧前额叶皮层进行相关，并选择最大的负相关团块作为个性化刺激靶点。通过在不同阈值下进行聚类来确定一个可靠的坐标。在某些情况下，会识别出多个坐标，最终的刺激位点则基于耐受性（刺激腹侧-前部团块相较于背侧-后部团块耐受性较差）和其他因素（例如，局部最大值与脑回的邻近程度）。

rTMS通过TMS机器人（Axilum Robotics Cobot）和配备有主动冷却八字形线圈（Cool-B65）的MagPro R30机器，精确且一致地施加到个性化的左侧DLPFC位点。参与者接受了大约20或30个工作日的间歇性θ爆发刺激（600脉冲，120%静息运动阈值，在线补充材料）。脑刺激在参与者静息状态下进行。根据临床（基于临床量表的治疗部分应答）、经济和实际（参与者能否到诊所接受额外治疗）因素，参与者可选择将治疗延长至20次以上。大多数错过预定治疗的参与者在更长时间内接受了rTMS治疗，尽管少数参与者因各种情况（如无关疾病）而偏离了20至30个工作日的计划。

主要临床结局为蒙哥马利-奥斯伯格抑郁评定量表(MADRS)评分变化，次要结局为汉密尔顿焦虑评定量表(HAM-A)评分变化。应答定义为症状减轻50%，缓解定义为蒙哥马利-奥斯伯格抑郁评定量表评分≤10分、汉密尔顿焦虑评定量表评分≤7分。MADRS和HAM-A量表由精神科医生在初始咨询和大约治疗完成后2周的最终复查时实施。此外，医院焦虑和抑郁量表（HADS）被用于监测参与者自我报告的反应。需注意，HAM-A并非旨在评估特定于任何共病情况（包括焦虑障碍）的焦虑，而是旨在测量经历急性重性抑郁发作个体的焦虑痛苦。

3. 结果

MADRS

在MADRS量表上（图1a），52.5%的参与者与基线相比显示出应答，32.8%的参与者达到缓解（M_pre = 36.1, SD_pre = 5.2, M_post = 18.1, SD_post = 11.0, M_diff = 18.0, t(60) = 13.93, d = 1.78, p < 0.001）。预先定义的各组内的应答率和缓解率如下：G1 73.7%应答，52.6%缓解（M_pre = 35.6, SD_pre = 5.2, M_post = 12.6, SD_post = 9.5）；G2 44.1%应答，23.5%缓解（M_pre = 35.9, SD_pre = 5.4, M_post = 19.6, SD_post = 10.3）；G3 37.5%应答，25.0%缓解率（M_pre = 37.9, SD_pre = 4.4, M_post = 25.0, SD_post = 12.1）。混合ANOVA显示时间的主效应显著（F(1, 58) = 214.64, ηp² = 0.79, p < 0.001）、组别的主效应显著（F(2, 58) = 3.81, ηp²= 0.12, p = 0.028），以及时间与组别的交互效应显著（F(2, 58) = 4.19, ηp²= 0.13, p = 0.020）。后续配对t检验揭示了各组内时间的显著效应（G1: M_diff = 22.9, t(18) = 11.0, d = 2.52, p < 0.001, G2: M_diff = 16.4, t(33) = 10.1, d = 1.73, p < 0.001, G3: M_diff = 12.9, t(7) = 3.25, d = 1.15, p = 0.014, α_Bonferroni = 0.0167）。

HAM-A

在HAM-A量表上（图1b），45.9%的参与者与基线相比显示出应答，27.9%的参与者达到缓解（M_pre = 26.9, SD_pre = 9.5, M_post = 15.8, SD_post = 9.9, M_diff = 11.0, t(60) = 9.9, d = 1.27, p < 0.001）。各组内的应答率和缓解率如下：G1 68.4%应答，52.6%缓解（M_pre = 22.2, SD_pre = 6.6, M_post = 9.8, SD_post = 7.0）；G2 38.2%应答，20.6%缓解（M_pre = 29.1, SD_pre = 9.8, M_post = 17.6, SD_post = 9.9）；G3 25.0%应答，0.0%缓解（M_pre = 28.2, SD_pre = 11.0, M_post = 22.6, SD_post = 9.4）。混合ANOVA显示时间的主效应显著（F(1, 58) = 100.49, ηp² = 0.63, p < 0.001）和组别的主效应显著（F(2, 58) = 6.46, ηp² = 0.18, p = 0.003），但这两个因素之间无交互效应（F(2, 58) = 1.87, ηp² = 0.06, p = 0.16）。配对t检验揭示了G1（M_diff = 12.4, t(18) = 6.64, d = 1.52, p < 0.001）和G2（M_diff = 11.5, t(33) = 8.80, d = 1.51, p < 0.001）内时间的显著效应，但G3不显著（M_diff = 5.6, t(7) = 1.24, d = 0.44, p = 0.26, α_Bonferroni = 0.0167）。

HADS

抑郁自评量表(HADS-D)和焦虑量表(HADS-A)的HADS混合方差分析显示时间的主效应(F(1,54)=72.29，ηp²=0.57，p<0.001，F(1,54)=66.93，ηp²=0.55，p<0.001)(图1C，d)。但是，除了HADS-D的群体效应(F(2,54)=3.21，ηp²=0.11，p=0.048)外，没有发现群体或群体与时间的交互作用。注意，有任何数据缺失的参与者被排除在这些分析之外(N=57)。

神经影像学结果

整个队列的个性化靶点如图2a所示。一部分参与者（N = 28）同意在治疗完成后重复神经影像学检查（补充材料）。个体RSFC值通过将右侧SGC（MNI: x = 6, y = 16, z = −10）的时间序列与个体化左侧DLPFC rTMS刺激位点的时间序列进行相关而生成，涵盖治疗前后的MRI检查。时间序列提取自以每个坐标为中心的10毫米球体。作为对照分析，将相同的左侧DLPFC时间序列与所有非DLPFC体素进行相关。然后对得到的相关系数进行平均，以生成DLPFC-全局连接指标。

靶向DLPFC-SGC通路的RSFC从治疗前到治疗后显著增加（图2b，双尾配对t检验：M_diff = −0.10, t(26) = 4.34, d = 0.63, p < 0.001）。该效应在对照分析中并不明显（从个性化DLPFC位点到所有其他脑区的平均RSFC，配对t检验：M_diff = 0.001, t(28) = 0.33, d = 0.06, p = 0.74）。RSFC从治疗前到治疗后的变化与MADRS评分的变化无相关性（rs = 0.078, p = 0.70）。作为最后的探索性分析，此研究使用低频波动分数振幅（见在线补充材料S图1）评估了区域脑活动的变化。

4. 讨论

此研究的结果为采用常规4-6周治疗方案进行精准RSFC个体化rTMS治疗难治性重性抑郁障碍的临床有效性提供了初步的前瞻性证据。观察到的总体应答率（52%）和缓解率（33%）在数值上优于近期一项使用标准化临床医生评定量表的标准rTMS大型开放标签研究（31%/23%）。

与标准rTMS一致，治疗在符合RCT标准的参与者中（G1；74%/53%）最为有效，且随着共病的存在而降低（G2；44%/24%），在双相抑郁或抑郁合并神经系统疾病的参与者中进一步降低（G3；38%/25%）。这些发现表明，基于DLPFC-SGC RSFC的个体化rTMS靶向治疗，其临床获益可能更有可能在难治性重性抑郁障碍中不太复杂的病例中实现转化。关键的是，符合RCT标准的参与者的应答率和缓解率在数值上优于RCT数据的荟萃分析结果（45%/22%）。值得注意的是，先前报告DLPFC-SGC RSFC与rTMS治疗结局关联的回顾性研究，主要在符合RCT标准的队列（即相对单纯的重性抑郁障碍且合并症极少）中进行。与此研究的临床发现一致，治疗前后的神经影像学比较显示左侧DLPFC与右侧SGC之间的反相关RSFC降低（负值RSFC趋近于零），这表明个体化方法靶向了预期的生物学底物。

此研究的发现突显了RSFC个体化rTMS在临床实践中的可行性，并提供了必要的临床和神经生理学证据，支持此方法的潜在获益。未来在治疗诊所之外的研究应考虑收集更广泛的、捕捉重性抑郁障碍症状维度的临床数据的益处。需要进行前瞻性RCT来评估fMRI个体化rTMS相较于标准头皮定位方法的临床增益。