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1. 引言

重度抑郁症(MDD)是一种常见且使人衰弱的精神疾病，预计到2030年将成为全球负担最重的疾病。尽管进行了广泛研究，重度抑郁症的病理生理学仍不清楚。然而，膝下前扣带回似乎是一个关键脑区或网络枢纽，显示出可复现的代谢过度活跃。它已被牵涉到重度抑郁症中的情绪反应、动机和反刍思维中，并且是深部脑刺激和经颅磁刺激的重要靶点。在左背外侧前额叶上施加高于5赫兹的重复经颅磁刺激可间接刺激膝下前扣带回，且与膝下前扣带回功能连接的靶点越近，临床结局越好。因此，基于膝下前扣带回相关功能连接识别左背外侧前额叶中的优化神经调控靶点对于开发抑郁症的有效治疗至关重要。鉴于小样本研究得出的不一致发现，此研究旨在建立一个大型样本以识别重度抑郁症中可靠的异常膝下前扣带回-背外侧前额叶功能连接谱，并进一步将该谱与个体大脑活动整合，以生成治疗抑郁症的个体化神经调控靶点。

大量研究利用静息态功能磁共振成像深入探讨了重度抑郁症中的功能连接异常。研究报道了膝下前扣带回与杏仁核、丘脑、颞回、舌回、小脑、背外侧前额叶以及默认模式网络区域（如内侧和背内侧前额叶皮层、楔前叶和海马旁回）之间的功能连接异常。然而，这些发现并不一致，使得整合发现和生成精确的膝下前扣带回相关功能连接异常谱变得困难。这种缺乏可复现性可能归因于样本量小、预处理流程的差异以及临床影像研究统计功效低。为了解决样本量有限的问题，此研究发起了抑郁症影像研究联盟，并进行了初步的荟萃/汇总分析（n_MDD
= 1300），称为REST-meta-MDD。DIRECT第一阶段共享了感兴趣区域水平的信号数据，从而能够研究网络功能连接、功能连接拓扑和动态特征以及功能偏侧化中的多种重度抑郁症相关异常。在DIRECT第二阶段数据报告中，此研究汇集了一个扩大的重度抑郁症样本（n_MDD
= 1660），并使用基于表面的流程DPABISurf进行预处理。DIRECT第二阶段共享了体素/顶点水平的血氧水平依赖时间序列，允许更灵活和彻底的研究。使用迄今为止最全面的重度抑郁症静息态磁共振成像数据集（包含抑郁症患者和健康对照的数据），使此研究能够确定与重度抑郁症相关的异常膝下前扣带回功能连接谱，其特征为优越的可复现性和低假阳性风险。

膝下前扣带回相关功能连接异常图对于预测重度抑郁症患者重复经颅磁刺激治疗结局具有临床价值。具体而言，膝下前扣带回与左背外侧前额叶之间的反相关已与重复经颅磁刺激治疗后的临床改善相关联。因此，膝下前扣带回与左背外侧前额叶之间的功能连接可用于识别更精确的重复经颅磁刺激靶点，并提高传递到左背外侧前额叶的重复经颅磁刺激的疗效。研究人员已经确定了一个群体水平的经颅磁刺激靶点，该靶点是健康成人大型队列平均功能连接图中与膝下前扣带回最反相关的背外侧前额叶部位。在重度抑郁症患者的大样本中已发现静息态功能连接谱存在细微但显著的病例-对照差异。因此，理解膝下前扣带回功能连接谱中的病例-对照差异及其对应用于左背外侧前额叶的重复经颅磁刺激潜在靶点的影响，可能是朝着开发优化的重复经颅磁刺激靶点识别方法迈出的关键一步。

每个人的大脑表现出高度不同的功能组织，其中背外侧前额叶皮层区域在细胞结构、脑功能和网络连接特征方面显示出最高水平的个体间差异。虽然已经提出了几种个体化功能连接引导的经颅磁刺激靶点识别算法，但大多数现有经颅磁刺激方案中的靶点定位尚未个体化。识别个体化经颅磁刺激位置的主要障碍是膝下前扣带回区域的低信噪比和个体功能连接图的可复现性差。DIRECT重度抑郁症队列的高可靠性和统计功效允许整合群体水平统计图和个体功能脑图像，以实现精确可靠的经颅磁刺激定位。在此，此研究提出了一种基于双回归的、由重度抑郁症大数据引导的个体化经颅磁刺激靶点定位算法，该算法最初是为将群体水平独立成分分析结果映射到个体大脑而开发的。在个体化靶点定位过程中，双回归计算完全局限于具有高信噪比的背外侧前额叶区域，避免了来自膝下前扣带回区域的噪声信号。因此，这种方法增强了个体化方法识别经颅磁刺激靶点的有效性和可靠性。

此研究利用大规模多中心样本（DIRECT第二阶段，1660例重度抑郁症患者和1341例健康对照）推导出可靠的重度抑郁症相关膝下前扣带回功能连接异常谱。此研究进一步证明了膝下前扣带回连接的病例-对照差异可能与经颅磁刺激的临床效率相关，并且膝下前扣带回反相关峰的位置在重度抑郁症患者和健康对照之间可能不同。鉴于此，此研究开发了一种由重度抑郁症大数据引导的个体化经颅磁刺激靶点定位算法，该算法可能提高经颅磁刺激的临床效率。此研究假设，重度抑郁症患者会表现出显著异常的膝下前扣带回功能连接谱，尤其是在左背外侧前额叶。此研究还假设，此研究新开发的基于双回归的方法产生的个体化靶点与临床结局的相关性强于传统经颅磁刺激群体靶点。目前为止，这是首个显示膝下前扣带回功能连接谱中病例-对照差异对经颅磁刺激靶点定位可能具有意义，并将大规模群体水平统计图与个体水平自发性脑活动整合以实现重度抑郁症个体化经颅磁刺激靶点定位的研究。

2. 方法

2.1研究样本

此研究使用了四个独立数据集。第一个数据集（“DIRECT”）是一个大规模、多中心联盟，共享标准化预处理的静息态功能磁共振时间序列。在DIRECT第一阶段（REST-meta-MDD项目）初步成功的基础上，联盟成员和国际合作者于2019年5月11日至12日会面，同意启动DIRECT第二阶段，该阶段包括23个病例-对照设计的数据集，包含来自1660例重度抑郁症患者和1341例健康对照的静息态功能磁共振和T1结构扫描。每个中心的研究人员于2019年9月14日至15日参加了为期两天的DPABISurf培训课程，以协调静息态功能磁共振/T1结构数据的组织和预处理。每个数据集的人口学和临床特征见图1和表1。中心信息、样本量以及基于共享数据的既往发表文献列于在线表S1。所有参与者被要求自我报告其性别（生物属性）作为病例报告表的一部分。DIRECT第二阶段队列中的所有参与者均为东亚人。患者根据《国际疾病分类》第10版或《精神障碍诊断与统计手册》第4版标准被诊断为重度抑郁症。每个中心招募了与患者在年龄、性别比例和教育水平上匹配的健康对照。所有参与者均提供了书面知情同意书，当地机构审查委员会批准了所有纳入队列的每项研究。当前研究的分析计划已获得中国科学院心理研究所机构审查委员会的批准。此研究按照数据共享声明中的概述向研究社区提供了数据。

第二个数据集（“TRD-TMS”）包含25例药物治疗难治性重度抑郁症患者，他们接受了每日重复经颅磁刺激治疗4-7周，刺激部位在左背外侧前额叶。患者的经颅磁刺激部位使用其结构磁共振图像和无框架神经导航系统记录。使用24项汉密尔顿抑郁评定量表评估治疗反应。重复经颅磁刺激的靶点采用5.5厘米方法确定。此数据集仅公开共享了经颅磁刺激结局和靶点坐标。此研究从Weigand等人的补充材料中获得了这些数据。关于此数据集的更多详情，请参阅原始出版物。

第三个数据集（“SID-TMS”）包含28例伴有自杀意念的重度抑郁症患者，他们在连续5天内接受了10次每日经颅磁刺激治疗，刺激部位在左背外侧前额叶。使用17项汉密尔顿抑郁评定量表评估临床疗效。此数据集的经颅磁刺激结局、神经影像数据、参与者人口学信息和靶点坐标可根据要求提供，从而能够评估重度抑郁症大数据引导的个体化经颅磁刺激靶点定位算法的性能。在最初的研究中，个体化重复经颅磁刺激的靶点通过识别背外侧前额叶区域中与膝下前扣带回区域负相关最大的峰值亚区来确定。关于此数据集的更多详情，见Li等人的研究。

第四个数据集（“CUD-TMS”）包含27例可卡因使用障碍患者，他们在急性期接受了每日两次的左背外侧前额叶重复经颅磁刺激治疗，在维持期接受了每周两次的重复经颅磁刺激治疗。重复经颅磁刺激治疗使用5.5厘米解剖标准或F3 Beam方法传递到左背外侧前额叶。抑郁症状是原始研究中的次要治疗结局。使用16个个体的子样本（所有个体的基线汉密尔顿抑郁评定量表评分均高于7）进行进一步计算个体化经颅磁刺激靶点。此数据集的经颅磁刺激结局、神经影像数据、参与者人口学信息和靶点坐标已公开共享。关于此数据集的更多详情，见Garz-Villarreal等人的研究。

2.2 总体方法

此研究的第一个目标是描绘膝下前扣带回功能连接谱的病例-对照差异，并探讨它们对识别功能连接引导的个体化经颅磁刺激靶点的意义。因此，此研究在DIRECT数据集中进行了广义线性模型，以比较重度抑郁症患者和健康对照的体素级膝下前扣带回功能连接图。然后，此研究利用TRD-TMS和SID-TMS数据集，证明了临床改善与经颅磁刺激靶点处膝下前扣带回功能连接组间差异之间的关联。鉴于规范连接组中左背外侧前额叶内的峰值膝下前扣带回反相关通常被选为功能连接引导的膝下前扣带回群体靶点，此研究通过分别在来自DIRECT数据集的重度抑郁症组和HC组的平均膝下前扣带回功能连接图中识别峰值膝下前扣带回反相关，展示了病例-对照差异对此类群体靶点的影响。最后，此研究使用由统计图（例如，组间差异图、平均膝下前扣带回功能连接图）引导的重度抑郁症大数据引导个体化经颅磁刺激靶点定位算法，识别了个体化最佳靶点。此研究通过在SID-TMS和CUD-TMS数据集中计算临床结局与实际经颅磁刺激部位和识别的个体化靶点之间距离的相关性，验证了个体化方法的临床有效性。当前研究中进行的所有统计检验均为双尾。

2.3 主要假设的功效计算

当前研究的主要结果是膝下前扣带回功能连接谱的病例-对照差异。效应量估计值直接来自此研究基于DIRECT第一阶段数据集的先前研究。功效计算使用R 4.3.1版本及pwr包进行。455名患者的样本量与80%的统计功效和5%的I型错误率相关。

2.4 图像预处理

所有队列的采集参数和扫描仪在在线表S2中提供。所有静息态功能磁共振和结构磁共振扫描在每个中心使用相同的DPABISurf协议进行预处理，DPABISurf是一个从DPABI/DPARSF发展而来的静息态功能磁共振数据分析工具箱（详情见补充材料）。鉴于关于全局信号回归的争议及其在识别经颅磁刺激靶点中的关键作用，此研究实施了有和没有全局信号回归的预处理流程。

2.5 膝下前扣带回的功能连接图

尽管近期研究已尝试使用基于表面的算法识别个体化经颅磁刺激靶点，但大多数先前研究报道的靶点位于基于全脑的MNI空间中，且膝下前扣带回感兴趣区被定义为基于全脑空间中的球形区域。因此，此研究使用了来自DPABISurf的基于全脑的预处理影像数据，以便更好地将此研究的结果与现有文献中呈现的结果进行比较。

此研究将膝下前扣带回定义为一个位于先前研究发现的抗抑郁治疗后葡萄糖代谢或血流量降低的平均MNI坐标上的球体（直径10毫米）。个体膝下前扣带回时间序列通过对上述掩模中所有体素的预处理静息态功能磁共振时间序列进行空间平均来确定。然后，此研究在基于全脑的MNI空间中计算了全脑功能连接图。功能连接使用Pearson相关性计算，并进行了费舍Z变换。所有功能连接图均以6毫米半高全宽核大小进行平滑。此研究使用ComBat来控制潜在的中心和扫描仪相关偏倚。

2.6 膝下前扣带回-功能连接轮廓的组间差异图

其中，y表示来自给定参与者的给定体素的协调功能连接值；μ代表常数项；X代表感兴趣协变量的设计矩阵；β是与X对应的回归系数向量；ε是遵循 N(0, σ²) 的残差向量。使用FDR进行多重比较校正，设定q < 0.05。

此项研究进一步在几个亚组中探讨了所识别的背外侧前额叶团块的影响。具体而言，选择了首次发作且从未接受过任何抗抑郁药物治疗的患者和经历过一次以上发作的患者，并进行比较。进行了协方差分析，分析了三个对比，即首发未用药与健康对照、复发性与健康对照、以及首发未用药与复发性。

2.7 膝下前扣带回-功能连接间差异与经颅磁刺激靶点和临床结局的关系

此研究首先从TRD-TMS数据集中以每个靶点坐标为中心的球体（半径8毫米）的组间差异图中提取平均Student's t值，然后检验这些Student's t值与汉密尔顿抑郁评定量表评分降低之间的Pearson相关性。此研究预期，靶点位置处膝下前扣带回功能连接的组间差异越大（即Student's t值越高），与越好的经颅磁刺激治疗效果（汉密尔顿抑郁评定量表降低越高）相关。为了检验研究结果的稳健性，此研究还使用了半径为2、4和10毫米的球体来提取组间差异的Student's t值。

2.8 基于平均膝下前扣带回-功能连接的群体靶点

先前的群体水平背外侧前额叶经颅磁刺激靶点是从一个健康的年轻成人队列中得出的。在此，此研究分别对DIRECT参与者中重度抑郁症组和HC组的所有全脑膝下前扣带回功能连接图进行平均。然后，此研究在背外侧前额叶区域内搜索峰值膝下前扣带回反相关体素，作为重度抑郁症组和HC组的平均膝下前扣带回功能连接引导的经颅磁刺激靶点。

2.9 个体化经颅磁刺激靶点的识别

来自DIRECT大样本的可靠统计图最能反映重度抑郁症相关膝下前扣带回功能连接异常的概率。此研究可以将这种基于大数据的异常信息与给定患者的个体化静息态功能磁共振数据相结合，以指导个体化异常的识别。此研究使用双回归方法，在SID-TMS和CUD-TMS数据集中识别由群体水平统计图引导的个体化经颅磁刺激靶点（图2）。双回归是独立成分分析中将群体水平独立成分投射到个体受试者水平的常用方法（图2）。在重度抑郁症大数据引导的个体化经颅磁刺激靶点定位算法的第一步，使用群体水平统计空间图（例如，反映重度抑郁症相关膝下前扣带回功能连接异常概率的组间差异图）作为广义线性模型中的空间回归量，以识别群体水平图的时间动态。生成了一个与重度抑郁症相关功能连接异常空间图相关联的时间序列。第二步，将得出的时间序列用作广义线性模型中的时间回归量，以识别个体水平空间图。该空间图可被视为基于大数据异常信息的最佳个体化异常的代表。鉴于背外侧前额叶在重度抑郁症经颅磁刺激治疗中关键作用的先验知识，此研究将基于大数据的异常双回归限制在背外侧前额叶区域。也就是说，使用群体背外侧前额叶异常概率图来寻找给定患者中的个体化背外侧前额叶靶点。最终个体化经颅磁刺激靶点的坐标被定义为个体水平空间图中该背外侧前额叶区域内最大团块的质心。此外，此研究还使用种子图方法，按照Fox等人和Cash等人描述的方法计算了个体化靶点坐标。在种子图方法中，通过计算种子图内所有体素的加权平均时间序列来提取种子时间序列。随后，计算该提取的时间序列与所有其他背外侧前额叶体素的时间序列之间的Pearson相关系数。最终的经颅磁刺激靶点是背外侧前额叶区域中功能连接最负的团块。种子图方法第一步的目标是找到最类似膝下前扣带回的时间序列，该时间序列不局限于噪声较大的膝下前扣带回区域。遵循这一原理，排除背外侧前额叶时间序列以避免估计膝下前扣带回样时间序列时产生偏倚。上述算法的更多细节在补充材料中提供。

2.10 群体水平和个体化经颅磁刺激靶点的临床疗效

此研究利用SID-TMS和CUD-TMS数据集评估个体化经颅磁刺激靶点的临床相关性。此研究从重度抑郁症大数据引导的个体化经颅磁刺激靶点定位算法中识别出所提出的个体化经颅磁刺激靶点，并计算每位患者的靶点偏移（即个体化最佳经颅磁刺激靶点与实际刺激坐标之间的欧几里得距离）。随后，此研究计算了临床改善与靶点偏移之间的Pearson相关性。此研究预期临床结局与靶点偏移之间存在负相关（即实际刺激靶点越接近重度抑郁症大数据引导的个体化经颅磁刺激靶点定位算法得出的个体化靶点，临床改善越高）。在计算靶点偏移与临床改善之间的相关性时，将年龄、性别和头动作为协变量纳入回归模型。

2.11 敏感性分析

为了检验研究结果的稳健性，此研究使用了膝下前扣带回的替代定义。从已建立的HCP-MMP图谱中选择BA 25区域作为膝下前扣带回，并用修订后的定义复现了主要分析。

3. 结果

3.1 膝下前扣带回-功能连接的组间差异图

在大型DIRECT第二阶段数据集中，当预处理包含全局信号回归时，此研究发现重度抑郁症相关的膝下前扣带回与双侧背外侧前额叶、颞顶交界区和枕叶存在显著的超连接；以及与双侧颞叶、左额下回和左中央后回存在低连接（图3a和在线表S3）。当预处理流程中不包含全局信号回归时，重度抑郁症相关的膝下前扣带回功能连接改变主要表现为低连接。这种异常降低的功能连接在中央回、枕叶、岛叶皮层、颞叶和一小部分额叶中发现。在没有全局信号回归的情况下，重度抑郁症相关的超连接仅限于皮层下区域（在线图S1）。鉴于仅在实施全局信号回归时才在背外侧前额叶区域显示出显著的病例-对照差异，后续分析均基于有全局信号回归的结果。在全脑空间中计算的未校正组间差异图与表面空间中的结果显示显著相似性（在线图S2）。此研究在左背外侧前额叶中识别出两个显示显著组间差异的连续体素团块。

组间差异团块1（MNI坐标：x = -44, y = 38, z = 32；t(2880) = 3.277, P < 0.001, Cohen's d = 0.141）位于组间差异团块2的腹侧（MNI坐标：x = -34, y = 36, z = 40；t(2880) = 3.670, P < 0.001, Cohen's d = 0.126）（图3b）。在亚组分析中，当执行全局信号回归时，三个亚组在两个团块中均显示出显著的膝下前扣带回-背外侧前额叶功能连接差异（团块1: F(2, 2228) = 7.064, P < 0.001, Cohen's d = 0.080；团块2: F(2, 2228) = 4.290, P < 0.014, Cohen's d = 0.062）。首发未用药患者亚组在两个团块中均显示功能连接增强（团块1: t(1790) = 2.282, P = 0.023, Cohen's d = 0.124；团块2: t(1790) = 2.273, P = 0.023, Cohen's d = 0.123）。而复发性患者亚组与HC组相比，团块2的增强显著（t(1745) = 2.765, P = 0.006, Cohen's d = 0.159），团块1的增强接近显著（t(1745) = 1.864, P = 0.063, Cohen's d = 0.107）。首发未用药和复发性患者亚组之间未显示出显著差异（图4）。膝下前扣带回功能连接的未校正全脑亚组差异图见在线图S21。

3.2 重度抑郁症和HC组中的膝下前扣带回反相关峰值

此研究的结果突显了膝下前扣带回功能连接谱的病例-对照差异。由于先前的膝下前扣带回群体靶点（MNI坐标：x = -42, y = 44, z = 30）是基于一个年轻健康成人队列得出的，此项研究试图检查从DIRECT数据集中重度抑郁症组和健康对照组平均膝下前扣带回功能连接图中提取的反相关峰值的潜在差异。此项研究发现，重度抑郁症患者的反相关峰值（MNI坐标：x = -40, y = 50, z = 22）与健康对照的反相关峰值（MNI坐标：x = -42, y = 38, z = 32）不同，这可能是由于重度抑郁症患者左背外侧前额叶内的功能连接异常所致。从DIRECT健康对照中提取的反相关峰值更接近先前报道的位置（图5）。

3.3 膝下前扣带回-功能连接组间差异与经颅磁刺激治疗结局相关

此研究使用TRD-TMS数据集检验了组间差异与临床结局之间的关系，并测试了组间差异图的临床相关性。组间差异与汉密尔顿抑郁评定量表评分降低呈正相关（r(23) = 0.448, P = 0.025, 图6a），表明群体水平差异图可能通过改善靶点定位，有助于提高经颅磁刺激治疗重度抑郁症的疗效。使用不同半径设置也观察到显著的相关性（在线图S15）。在SID-TMS数据集中也观察到相同的趋势，尽管未达到显著性（r(26) = 0.304, P = 0.108, 图6b）。

3.4 个体化靶点显示出比群体靶点更高的临床疗效

此研究利用重度抑郁症大数据引导的个体化经颅磁刺激靶点定位算法，为SID-TMS和CUD-TMS数据集中的每位参与者计算了个体化最佳靶点。靶点的临床相关性通过靶点偏移与临床改善之间的相关性来确定。由组间差异图个体化的靶点（SID-TMS: r(26) = -0.562, P = 0.002；CUD-TMS: r(14) = -0.511, P = 0.037）优于其相应的群体水平靶点（SID-TMS: r(26) = -0.337, P = 0.050；CUD-TMS: r(14) = -0.163, P = 0.297）（图7）。由群体平均膝下前扣带回功能连接图个体化的靶点（重度抑郁症组平均图：SID-TMS: r(26) = -0.555, P = 0.002；CUD-TMS: r(14) = -0.508, P = 0.038；HC平均图：SID-TMS: r(26) = -0.488, P = 0.007；CUD-TMS: r(14) = -0.495, P = 0.043）也优于其相应的群体水平靶点（重度抑郁症平均图：SID-TMS: r(26) = -0.112, P = 0.297；CUD-TMS: r(14) = -0.312, P = 0.150；HC平均图：SID-TMS: r(26) = -0.356, P = 0.040；CUD-TMS: r(14) = -0.245, P = 0.210）以及基于种子图的靶点（图7）。此外，组间差异图中位于额上回的另一个团块也表现良好，可能是一个潜在的靶点位置（在线图S8）。

4. 讨论

此研究利用了一个大规模、多中心静息态功能磁共振成像样本（1660例重度抑郁症患者和1341例健康对照）和三个独立的经颅磁刺激数据集，以描绘重度抑郁症中膝下前扣带回功能连接的异常，并探讨它们对经颅磁刺激靶点定位的潜在影响。具体而言，在实施全局信号回归的情况下，此研究发现重度抑郁症患者膝下前扣带回与左背外侧前额叶、双侧辅助运动区、顶下小叶、丘脑和视觉区域之间的功能连接增强；而膝下前扣带回与左前脑岛、左颞上叶和双侧颞极之间的功能连接降低。至关重要的是，此研究表明经颅磁刺激治疗的临床结局与膝下前扣带回和经颅磁刺激靶点之间功能连接的病例-对照差异幅度相关。此外，这种组间差异谱改变了左背外侧前额叶中膝下前扣带回反相关峰的位置。基于这些发现，此研究开发了重度抑郁症大数据引导的个体化经颅磁刺激靶点定位算法，该算法识别出的个体化经颅磁刺激靶点与临床疗效的相关性强于基于群体膝下前扣带回功能连接谱的经颅磁刺激靶点。

4.1 重度抑郁症中膝下前扣带回的重度抑郁症相关功能连接异常

此研究的结果增加了越来越多记录重度抑郁症中涉及膝下前扣带回功能网络异常的文献。然而，关于异常的性质和显示膝下前扣带回功能连接谱改变的具体脑区，已有显著的不一致性被报道。考虑到重度抑郁症相关膝下前扣带回功能连接异常的效应量较小，先前研究有限的样本量带来了高风险的假阳性发现。先前研究异质性的另一个潜在来源可能与是否实施了全局信号回归有关。凭借大样本量，此研究的结果提供了迄今为止最有力的证据。具体而言，无论是否实施全局信号回归，重度抑郁症患者均显示出膝下前扣带回-丘脑功能连接增强和膝下前扣带回-边缘网络功能连接降低。这些结果与先前在青少年和成人重度抑郁症患者中的研究一致。先前研究报告了膝下前扣带回与边缘区域以及一些皮层下区域之间的功能连接异常。总之，当前结果与一个模型一致，该模型强调膝下前扣带回是“扩展内侧网络”中的关键枢纽，该网络还包括边缘、丘脑和纹状体区域，并在重度抑郁症的病理生理学中发挥关键作用。这个“扩展内侧网络”与默认模式网络有很大程度的重叠。事实上，在未实施全局信号回归时，重度抑郁症患者相对于健康对照显示出膝下前扣带回与默认模式网络区域之间的功能连接降低。这些异常先前已有报道，支持了膝下前扣带回与默认模式网络之间异常增强的功能连接是反刍思维网络基础这一假设。应注意，当前研究中揭示的病例-对照异常的效应量相对较小，这与此研究先前的发现以及近期大规模神经影像研究的结果一致。这种小效应量不仅提示了重度抑郁症复杂的病理生理学基础，也降低了潜在的临床用途。提高效应量的一种可能途径是量化相对于基于大数据的标准参考的神经影像指标。

然而，与上述假设相反，此研究发现膝下前扣带回与默认模式网络之间的功能连接降低，而非增强。同样，在DIRECT的第一阶段，此研究证明重度抑郁症的特征是默认模式网络内的功能连接降低。此研究注意到，DIRECT数据的第一阶段和第二阶段仅包含中国受试者的数据，而大多数报道膝下前扣带回-默认模式网络功能连接增强的研究调查的是高加索受试者。在高加索和东亚人群中已报道了不同的患病率、异质性症状和不同的风险等位基因。因此，不能排除种族差异导致这种不一致的可能性。当实施全局信号回归时，此研究发现重度抑郁症患者相对于健康对照在视觉区域与膝下前扣带回之间的功能连接增强，而在未进行全局信号回归时，膝下前扣带回-视觉区域功能连接显著降低。DIRECT第二阶段中心的大多数静息态功能磁共振数据是在参与者闭眼的情况下收集的。参与者在数据采集期间闭眼时更容易入睡，困倦可能会改变视觉区域的功能连接模式。因此，视觉区域功能连接的异常可能是由于患者觉醒水平较低所致。在当前研究中，膝下前扣带回被定义为一个球体。这一定义遵循了几项开创性研究，并允许与现有文献进行比较。然而，更精细的膝下前扣带回定义可能提高此研究发现的敏感性。此研究已经证明，使用基于最新图谱的替代膝下前扣带回定义可以很好地复现主要发现。未来的研究可以探索膝下前扣带回的最佳定义。

4.2 重度抑郁症中膝下前扣带回-背外侧前额叶反相关异常的临床相关性

一旦描绘出膝下前扣带回功能连接谱的组间差异图，此研究进一步探讨了这种异常，特别是在左背外侧前额叶中的异常，对识别经颅磁刺激靶点的影响。大多数临床试验都集中在将经颅磁刺激应用于左背外侧前额叶，基于高频重复经颅磁刺激将增强抑郁发作期间低活性的假设。背外侧前额叶在解剖学上是广泛的，而哪个背外侧前额叶子区域是经颅磁刺激的最佳靶点仍不清楚。当前美国食品药品监督管理局批准的方案（即“5厘米”方法）导致刺激部位存在相当大的个体间变异，这可能导致了先前试验中抗抑郁反应效应量的异质性。

先前利用解剖标志的靶点定位方法并未一致地优于5厘米方法或F3 Beam方法。考虑到基于脑解剖分区的经颅磁刺激靶点定位效果不理想，近年来基于健康人群数据集的群体水平规范膝下前扣带回反相关峰经常被用作经颅磁刺激靶点。然而，在当前研究中，此研究发现在重度抑郁症和HC样本中，此类反相关峰的位置存在显著差异。因此，仅基于健康个体或抑郁症患者的膝下前扣带回功能连接谱来识别经颅磁刺激靶点可能存在问题。值得注意的是，此研究发现膝下前扣带回与经颅磁刺激靶点之间功能连接的病例-对照差异幅度与左背外侧前额叶重复经颅磁刺激后的临床改善呈正相关。这种相关性意味着膝下前扣带回与左背外侧前额叶之间功能连接的病例-对照差异可能承载着可用于指导识别可靠、个体化经颅磁刺激靶点的重要信息。

4.3 重度抑郁症大数据引导的个体化经颅磁刺激靶点定位算法可能提高经颅磁刺激靶点的临床疗效

基于这些发现，此研究开发了一种重度抑郁症大数据引导的个体化经颅磁刺激靶点定位算法，利用群体水平统计图来精细定位经颅磁刺激靶点。该方法利用了大样本统计图的高信噪比和可靠性，同时整合了重度抑郁症患者的个体自发性脑活动。

大多数现有的个体化经颅磁刺激靶点定位算法基于使用个体受试者密集采样的磁共振成像数据计算膝下前扣带回功能连接。然而，个体磁共振成像扫描通常存在噪声和可靠性问题，尤其是在膝下前扣带回区域。由于鼻窦中的空气具有与脑组织不同的磁学性质，磁敏感性伪影经常出现。信号丢失和几何失真在靠近充气窦的区域很常见，如包括膝下前扣带回在内的额下皮层。种子图方法已被提出以缓解这些挑战。该方法从种子图内的所有体素中提取种子时间序列，以提高信噪比。然而，由于膝下前扣带回区域在种子图中通常具有极高的功能连接权重，提取的种子时间序列仍然类似于本身有噪声的膝下前扣带回时间序列，限制了经颅磁刺激靶点定位的精度。最近一项先进的重度抑郁症经颅磁刺激疗法，整合了功能连接引导的靶点定位、高剂量刺激和间歇性θ爆发刺激，在一项随机、双盲、假对照临床试验中显示出高疗效。然而，该靶点定位算法依赖于膝下前扣带回中的层次凝聚聚类，而膝下前扣带回的信噪比较低。尽管如此，最终的经颅磁刺激靶点是基于个体膝下前扣带回-背外侧前额叶功能连接谱确定的。

在此，此研究将从DIRECT样本（n_MDD = 1660）得出的统计图作为膝下前扣带回功能连接异常的可靠映射，与个体静息态功能磁共振数据相结合。此外，此研究的算法将靶点搜索限制在背外侧前额叶，这是一个受磁共振成像采集伪影影响较小的区域。这种方法利用了背外侧前额叶优越的信号质量和双回归算法的有效性，从而提高了经颅磁刺激靶点定位的准确性和可靠性。此研究发现，无论使用何种模板，基于双回归的个体化靶点都增强了相应群体水平靶点的临床意义。这一结果证明了该算法的通用性和可扩展性，为基于其他回路和生物标志物的经颅磁刺激靶点定位提供了潜力。

关于传统“5厘米”方法的一个主要担忧是它将靶点放置在真正的左背外侧前额叶的后部。因此，研究人员提出，简单地增加靶点与运动热点之间的距离可能会提高准确性。然而，当前研究不支持这一观点。相反，使用组间差异图个体化的靶点中有25%比原始靶点更内侧，50%比原始靶点更后部。因此，重度抑郁症大数据引导的个体化经颅磁刺激靶点定位算法可能并非通过简单地放置一个更前外侧的靶点来发挥作用。

在所有群体水平种子图中，组间差异图和重度抑郁症患者的群体平均膝下前扣带回功能连接图表现优于常用的健康个体群体平均膝下前扣带回功能连接图。这可能是由于患者中膝下前扣带回反相关峰位置的改变，这进一步强调了在大样本中检查重度抑郁症相关非典型自发性脑活动的巨大临床价值。先前的研究要么只纳入了小样本的重度抑郁症患者静息态功能磁共振数据，要么基于大规模健康对照样本开发了靶点定位算法。此研究利用大规模数据集获得了可靠的膝下前扣带回功能连接组间差异图，并证明了其在经颅磁刺激治疗重度抑郁症中的潜力。

重度抑郁症大数据引导的个体化经颅磁刺激靶点定位算法的一个值得注意的优势是它与额外的靶点定位启发式方法的兼容性，如皮质折叠、电场建模、头皮到大脑距离等。未来的算法可以采用两步法：首先识别初步的个体化靶点位置，然后根据这些因素进行细化。在应用此算法之前，必须考虑某些临床和人口学特征。它可能对特定的患者生物类型特别有效，这些生物类型可以使用脑网络属性来识别。值得注意的是，使用苯二氮䓬类药物的患者对经颅磁刺激的反应往往较差，因此在此亚组中应用个体化方法时需要谨慎。

在rTMS方案存在显著变化的临床队列中验证重度抑郁症大数据引导的、个体化经颅磁刺激靶点定位算法，提供了支持该算法泛化能力的证据。尽管如此，此研究注意到将此算法扩展到其他方案时应谨慎。现有的临床证据仅暗示了膝下前扣带回-左背外侧前额叶与左背外侧前额叶上高频rTBS的临床效率之间的关联。其他方案，如右背外侧前额叶上的低频rTMS、双侧rTMS以及背内侧前额叶上的rTMS，可能通过不同的大脑机制发挥作用，需要额外的临床研究来确立其有效性。

4.4 局限性

此研究有几个局限性需要考虑。此研究注意到，此研究结果与更广泛文献中呈现的结果之间的不一致可能部分归因于队列之间的种族差异。旨在汇集全球现有神经影像数据的努力，如通过荟萃分析增强神经影像遗传学重度抑郁症联盟，已经从主要西方国家积累了大规模数据。这些举措已经发表了几项描绘重度抑郁症相关解剖异常的高影响力研究。DIRECT和ENIGMA-MDD联盟之间的计划合作正在进行中，以帮助在更多样化的重度抑郁症患者群体中解决潜在的文化、遗传和环境机制。为了便于与先前文献进行比较，此研究执行了基于体素的预处理。基于表面的预处理策略提供了更准确和详细的皮层和皮层下结构表示。最近的研究已经开始探索基于表面的rTMS靶点识别算法，并显示出有希望的临床相关性。未来的研究应考虑使用基于表面的病例-对照差异图，以进一步完善用于识别经颅磁刺激靶点的算法。鉴于左背外侧前额叶在现有经颅磁刺激治疗方案中的既定参与，当前研究将调查限制在这一区域。此研究注意到其他脑区显示出显著的病例-对照差异，值得进一步研究，因为它们可能作为神经调控的潜在靶点。重度抑郁症大数据引导的个体化经颅磁刺激靶点定位算法可以很容易地转移到其他神经回路或脑成像衍生的特征图上。这些替代靶点的临床疗效值得未来研究。

当前研究利用三个独立的经颅磁刺激样本来验证个体化算法的有效性。然而，这些临床数据集的样本量有限。可以利用公开可用的经颅磁刺激脑成像数据集来独立验证潜在的经颅磁刺激靶点定位算法，降低假阳性率，并优化参数。目前，访问此类数据集仍然具有挑战性。此外，需要进行前瞻性、双盲临床试验来比较不同经颅磁刺激靶点定位算法的治疗结局。因此，此研究呼吁研究人员公开共享有关经颅磁刺激靶点、临床疗效和脑成像的数据。认识到数据共享在促进神经精神研究中的重要性，此研究已公开共享DIRECT第二阶段数据以支持和推动该领域。DIRECT联盟聚合数据集的大样本量允许进行灵活的分析，例如涉及重度抑郁症患者生物亚组的分析。事实上，先前的一些DIRECT研究已经表明，重度抑郁症患者可以分为几种生物类型。未来的研究可以进一步确定是否可以使用膝下前扣带回功能连接来实现生物分型。

5. 结论

总之，此研究利用一个大型静息态功能磁共振成像样本，全面描绘了重度抑郁症患者与健康对照之间膝下前扣带回功能连接图的组间差异。接下来，此研究证明了这种病例-对照差异对基于膝下前扣带回功能连接谱的群体水平经颅磁刺激靶点的影响。此研究表明，膝下前扣带回与经颅磁刺激靶点之间功能连接的病例-对照差异幅度与临床结局呈正相关。此外，膝下前扣带回反相关峰值位置在重度抑郁症患者和健康对照中不同。鉴于这些发现，此研究开发了一种重度抑郁症大数据引导的个体化经颅磁刺激靶点定位算法以识别个体化经颅磁刺激靶点，并证明该方法可能产生与临床结局相关性比群体水平靶点更强的经颅磁刺激靶点位置。