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1. 引言

脑卒中导致局灶性病变以外的脑功能破坏，改变了对信息处理至关重要的多尺度时间动态。此研究使用来自15例缺血性脑卒中患者6个月内的纵向功能磁共振成像数据，并将其与年龄匹配的对照进行比较，探究了内在时间尺度以及长程时间相关性其他属性。结果显示，脑卒中患者在多个皮层区域表现出显著延长的内在时间尺度，反映了时间动态减慢和层次结构破坏。这些动态变化在恢复过程中持续存在，并且在预后不良的患者中更为明显，尤其是在认知控制网络内。计算模型表明，脑卒中诱导的内在时间尺度延长由神经元兴奋性增高驱动，反映了向临界性的动态转变。此研究将长程时间相关性和内在时间尺度定位为监测和预测功能恢复的潜在生物标志物。该框架为脑卒中诱导的脑变化提供了新视角，并提出了通过旨在恢复内在时间动态的干预措施进行靶向神经康复的途径。

人类大脑通过复杂的动态运作，实现灵活的认知、高效的信息加工和对环境的适应性反应。这些动态源于神经群体之间的相互作用，对于维持脑功能中稳定性与灵活性之间的平衡至关重要。作为脑区动态的一个基本属性，内在时间尺度反映了神经活动整合的时间窗口。内在时间尺度的改变已在多种疾病中被观察到，包括颞叶癫痫、阿尔茨海默病和帕金森病，凸显了其作为神经动态破坏和功能损害生物标志物的潜力。内在时间尺度为神经架构如何塑造功能行为和信息加工提供了宝贵见解，并代表了连接脑结构与功能的关键动态特征。内在时间尺度的改变通常与灰质体积的改变相关或由其引起，反映了脑的结构和功能变化，从而作为解剖改变与动态神经过程之间的桥梁。

尽管在理解不同疾病中内在时间尺度方面取得了这些进展，但其在脑卒中的作用仍未得到探索。由于脑卒中通常会导致大脑的实质性结构损伤，内在时间尺度可以成为揭示脑动态关键改变的相关工具。脑卒中可导致局部病变和白质完整性破坏，引起广泛的功能损害，包括运动控制、认知加工和感觉整合缺陷。尽管通过网络重组、功能连接性和网络效率的研究，在理解卒中后神经活动的非典型时间动态方面取得了显著进展，但脑卒中病变对内在时间尺度的具体影响及其在脑功能和恢复中的作用仍不清楚。

此外，内在时间尺度来源于神经信号的自相关函数，并通过其衰减特性进行测量。自相关函数的缓慢衰减通常发生在临界点附近，文献中称之为临界减缓。实际上，这意味着内在时间尺度在临界点处最大化，并且多种计算特性也在临界状态附近得到优化。临界性概念为将内在时间尺度与不同的动态状态联系起来提供了一个强大框架。在亚临界和超临界状态下，由于信号快速衰减，内在时间尺度较短；在临界状态下，信号持续更长时间，呈缓慢衰减。在这一框架下，临界性已被应用于多种脑状态，包括麻醉、癫痫、神经退行性变、认知、精神病学和睡眠医学。然而，其与脑卒中的相关性仍未得到探索，这为研究脑卒中病变如何破坏神经临界性并影响功能恢复提供了机会。此外，由于长程时间相关性已被证明可以反映临界脑动态，此研究通过分析关键的时间相关性属性进一步检验了卒中后脑动态，包括达到特定自相关函数强度的时间延迟和赫斯特指数，作为内在时间尺度的补充指标。此研究假设，通过临界性的视角分析时间相关性和内在时间尺度，将提供对卒中后脑动态时间重组及其对恢复轨迹影响的更深入见解。

表1 | 人口统计学与临床信息

此纵向研究通过探究内在时间尺度以及长程时间相关性其他有影响力的属性及其跨功能网络的层次排列，考察了脑卒中如何破坏大脑的多尺度时间组织。基于临界性框架，将纵向功能磁共振成像与生物启发的简约神经元网络建模相结合，以表征卒中后的时间重组。在经验层面，追踪恢复过程中内在时间尺度的轨迹；在计算层面，模拟神经元兴奋性的变化如何重塑脑网络动态。此研究检验了一个核心假设：脑卒中产生独特的内在时间尺度特征，这些特征将患者与健康对照在时间层次上区分开来，并为功能恢复结局提供信息。通过将经验发现与临界动态的计算模型相结合，此研究建立了一种跨越空间尺度的卒中后恢复的新理解，同时将内在时间尺度确定为时间破坏的机制性标志物和预后的潜在临床生物标志物。

2. 结果

2.1. 人口学和临床特征

脑卒中患者与健康对照在年龄、性别类别和平均帧间位移方面无显著差异（表1）。患者首次扫描平均在卒中发作后23.06天进行。招募的患者在卒中后6个月内每隔约30-40天进行五次随访扫描，间隔均匀。使用Brunnstrom分期评分量化患者的恢复轨迹。采用最终评估时2个分期的改善作为截断值，区分预后良好组和预后不良组。两组之间在年龄或性别类别上无显著差异，而预后不良组的病变体积大于预后良好组。

表2 | 健康对照组与卒中患者在所有网络中INT的比较

2.2. 卒中后异常的内在时间尺度

卒中后一个月，脑卒中患者的内在时间尺度显著长于健康对照，无论是在全局层面还是在每个特定功能网络内。全局平均内在时间尺度在卒中患者中显著更高，突显了脑活动时间动态的广泛改变。在分析特定功能网络时，卒中患者在所有网络中均表现出INT显著升高，如表2中的统计学数据和p值所示。

2.3. 卒中后患者内在时间尺度层次重构

除了内在时间尺度的全局和网络特异性异常外，脑卒中患者还表现出内在时间尺度层次组织的显著破坏。与健康对照相比，发现功能网络平均内在时间尺度的梯度在卒中后显著被破坏。特别地，小脑网络在对照组中表现出最短的内在时间尺度，而在卒中后1个月时表现出最长的内在时间尺度。此外，在对照组中具有长内在时间尺度的默认模式网络，在卒中患者中表现出最短的内在时间尺度。尽管在卒中组内相对下降，但默认模式网络的内在时间尺度仍然长于对照组。考虑到所有功能网络，卒中后1个月代表脑动态层次组织的内在时间尺度梯度被严重破坏。

2.4. 卒中后6个月内内在时间尺度的发展

比较健康对照和卒中患者在不同卒中后时间点的全局平均内在时间尺度，以检查卒中后6个月期间的发展。重复测量单因素方差分析显示内在时间尺度存在显著差异。事后t检验表明，卒中患者观察到的延长内在时间尺度在卒中发作后至少持续5个月。这种内在时间尺度的持续升高提示卒中后脑时间动态存在长期破坏，如全局内在时间尺度比较所示。卒中患者在不同时间点的延长内在时间尺度全脑图进一步突显了这些变化的广泛性。长程时间相关性的其他测量指标，进一步支持了卒中病变对脑时间动态的类似效应。

2.5. 内在时间尺度作为恢复的预后生物标志物

为进一步探究恢复动态特征，根据患者卒中后约6个月时的运动功能结局将受试者分为两组：良好恢复组与不良恢复组。卒中后2个月（PAT2）时，两组间INT值呈现显著差异（图2C），不良恢复组的INT值显著长于良好恢复组（PAT2：t_poor-good = 2.30，p = 0.03，FDR校正），而其他时间点未观察到显著差异。该结果表明，卒中后2个月时的INT差异可作为6个月后恢复结局的早期预测指标，凸显了INT作为预后生物标志物的潜在应用价值。

随后在PAT2阶段采用双向方差分析检验恢复结局（良好vs.不良）及功能网络（默认模式网络DMN、注意网络SMN、注意-执行网络DAN等）对INT的影响。结果显示，无论按两种结局指标（F_recovery = 11.99，p < 0.001，经FDR校正）还是按不同功能网络（F_networks = 3.83，p < 0.001，经FDR校正）分析，INT均存在统计学显著差异，但这些变量间的交互作用无显著性。事后t检验分析显示，不同恢复组间存在网络特异性INT差异（图2D）。在显著性网络（SAN；t_good-poor = −3.10，p = 0.016）、背侧注意网络（DAN；t_good-poor = −5.96，p = 0.006）及语言网络（LN；t_good-poor = −4.31，p = 0.031）中，良好恢复结局患者的INT显著短于不良恢复结局患者。这些结果表明特定功能网络内较低的INT与更优的恢复轨迹相关，进一步证实了INT作为预测卒中后恢复结局的网络水平生物标志物的作用。

图1 | 卒中后一个月内在神经时间尺度分析

2.6. 距离临界性解释了卒中后内在时间尺度的增加

最后，基于临界性框架对脑卒中中的异常INT进行阐释。通过固定网络平均度数(K)并改变传播概率（λ），控制了分支比（σ）—这一关键指标不仅调控神经活动扩散，还作为临界性的表征指标。神经活动定义为随时间变化的活跃神经元瞬时密度函数。采用不同 σ 值[0.08,0.1,0.12]（固定K=10）模拟的神经网络活动示例（分别对应亚临界、临界和超临界状态）。如图4A所示，INT与整体网络活动均直接受σ影响。值得注意的是，当网络趋近临界点时（σ=1），固有时间尺度会急剧增大，这正是临界性减速现象的典型特征。

图2中风对内在神经时间尺度的影响

为进一步建立计算模型与功能磁共振成像（fMRI）信号之间的对应关系，此研究扩展了神经模拟实验，并利用典型血流动力学响应函数49（时间分辨率TR=2秒）将模拟结果转化为类BOLD时间序列。具体而言，在不同σ值下模拟了300秒（5分钟；时间步长=0.001秒）的神经元活动，通过HRF卷积与降采样（1TR）获得150个BOLD等效样本。随后从原始神经元动力学数据及HRF变换后的BOLD信号中计算了内在时间尺度和赫斯特指数尽管HRF卷积引入了时间平滑效应并增加了噪声，但在σ =1（临界点）附近仍清晰可见INT与赫斯特指数的峰值。这表明临界性相关的时标调制在非线性转换至BOLD域后仍得以保留。虽然该转换过程存在缺陷，但这些基于HRF的结果进一步证实了模型对关键时间特征的捕捉能力，有助于弥合快速（毫秒级）神经元水平动态与慢速（秒级）fMRI观测数据之间的差距。结合卒中患者中观察到的延长INT现象，这些结果提示卒中会增强神经兴奋性（通过 λ 反映），使脑动力学更接近临界状态并缩短与临界状态的距离（DTC）。与长程时间序列相关联的补充性指标——包括赫斯特指数、INT_0.1、INT_0.5、ACF₀、ACF_0.1及ACF_0.5——进一步支持了这一解释，多项评估结果均一致显示临界减速现象（图4B-G）。这种转变使得卒中后神经网络更易受到持续性活动波动的影响，可能导致系统进入超临界状态。此类转变可能驱动适应不良性神经可塑性，导致网络功能重组障碍，并影响卒中患者的康复进程。

3. 讨论

此研究通过分析缺血性脑卒中患者卒中后6个月内的功能神经影像数据，探究了脑卒中对内在时间尺度和长程时间相关性及其在恢复过程中动态的影响。研究发现，脑卒中在全局和特定功能网络内均诱导了内在时间尺度和其他长程时间相关性的持续性破坏，反映了时间动态和层次组织的改变。值得注意的是，预后良好与预后不良患者之间内在时间尺度的差异在卒中后2个月出现，突显了内在时间尺度作为长期恢复预测指标的潜力。预后良好患者中观察到显著较短的内在时间尺度进一步提示，卒中后恢复可能涉及异常内在时间尺度的正常化。这些见解增进了对卒中后脑动态的理解，并强调了内在时间尺度作为恢复轨迹生物标志物的潜力。

图3长程时间相关性测量的纵向效应

内在时间尺度的改变已在生命周期中被观察到，年轻成年人的内在时间尺度比老年人更长。非典型的内在时间尺度模式也已在多种脑疾病中被广泛记录，包括自闭症中感觉区域的内在时间尺度缩短，精神分裂症中的混合模式，以及阿尔茨海默病和颞叶癫痫中的内在时间尺度缩短。此外，帕金森病中也报道了内在时间尺度的显著差异，晚期患者缩短而早期患者延长。在此基础之上，此研究探究了脑卒中如何影响内在时间尺度及其在恢复过程中的动态。结果显示，与健康对照相比，卒中患者表现出显著升高的内在时间尺度和长程时间相关性，这种增加在整个5个月的随访期内持续存在。观察到的卒中患者相对于对照的全脑内在时间尺度延长非常稳健，并且在多个互补的时间相关性测量指标和赫斯特指数中保持一致。所有这些测量指标都汇聚到相同的模式，即卒中患者内在时间尺度大幅增加。这些汇聚的结果，连同支持卒中后过度兴奋的神经生理学和建模证据，表明观察到的内在时间尺度延长不太可能是分析方法的伪影，而是反映了卒中后脑动态的真实改变。内在时间尺度的持续增加提示神经活动时间整合的持久破坏，可能反映了脑网络动态的广泛功能障碍。关键功能网络中内在时间尺度的一致性升高，提示了卒中的全局性影响。这种破坏可能损害功能特化和网络效率，导致卒中患者常见的认知和运动缺陷。

除了内在时间尺度升高外，此研究还揭示了卒中患者内在时间尺度层次组织的显著破坏。内在时间尺度层次在小型和大型功能磁共振成像数据集中均被一致观察到。单模态区域通常表现出较短的内在时间尺度，而跨模态区域倾向于显示较长的内在时间尺度。此研究在健康个体中关于内在时间尺度的发现支持并扩展了内在时间尺度的层次组织，表明跨网络的时间动态被平衡和优化，以实现高效的信息加工和整合。值得注意的是，此研究的网络定义来源于组独立成分分析图谱，导致了一种相对粗略的分区，其中大尺度网络可能同时包含低阶和高阶子区域。这种跨异质性区域的空间平均可能影响表观的内在时间尺度层次，这可能解释了为什么对照组在某些网络中表现出比既往文献中报告的规范层次更长的内在时间尺度。其他方法学因素也可能导致这些差异。重要的是，在健康对照中，内在时间尺度层次在大多数网络中显示出预期的系统排序，而这种组织在卒中患者中被强烈改变，如相对于对照的层次中显著的负相关所示。小脑网络受影响最大。这可能反映了小脑网络在涉及运动和其他认知功能的脑动态重组中的重要性。类似地，在这种重组过程中，通常表现出长内在时间尺度和稳定动态的默认模式网络也显示出其动态的显著变化，在卒中患者的功能网络中表现出最短的内在时间尺度和最不稳定性。

此研究的一个关键发现是基于恢复结局的内在时间尺度轨迹的差异。在卒中后2个月，预后不良的患者表现出比预后良好患者显著更长的内在时间尺度。这表明早期阶段的内在时间尺度测量可以作为长期结局的预测标志物。此外，这一发现也引出了一个假设：良好的恢复可能与异常内在时间尺度的正常化相关，而预后不良可能与无法及时将异常内在时间尺度恢复正常水平相关。这些发现与卒中后脑电图信号中观察到的经颅磁刺激反应的时间特征的潜力一致。尽管如此，需要注意的是，即使在预后良好的患者中，内在时间尺度值也未恢复到健康对照的水平。这表明内在时间动态的完全恢复可能跨越比6个月长得多的时程。卒中诱导的兴奋性和网络拓扑破坏可能需要较长时间才能稳定和重组，尤其是在高阶跨模态网络内。因此，更长期的纵向研究对于完全表征内在时间尺度恢复的轨迹并在临床实践中验证其预后效用至关重要。

此研究结果为理解卒中后内在时间尺度改变的机制提供了新见解，将经验证据与计算模型相结合。数据中观察到的卒中后内在时间尺度增加可能同时反映了病理性的过度兴奋和适应性的网络重组。从神经生理学角度看，卒中可诱导突触可塑性的显著变化，如长时程增强和稳态调节，这些变化调节网络兴奋性并改变神经活动的传播。这些可塑性机制影响网络枢纽的出现并稳定全局活动模式，两者都与接近临界性相关。在此研究的建模框架中，突触传播概率作为这些兴奋性变化的代理。这一观点与先前的建模研究一致，这些研究证明当大尺度动态受到经验结构连接约束时，静息态网络在临界性附近自然出现。此外，经验研究表明，从BOLD信号导出的内在时间尺度反映了对应于静息态功能磁共振成像捕捉的缓慢波动的长时间尺度上整合的神经活动。此研究结果将这一原理扩展到卒中背景，提示卒中后兴奋性的增加可将系统推向更临界的状态，从而延长内在时间尺度并可能增强重组网络中的整合能力。这种解释与近期讨论的慢下尺度自由动态非常吻合，其中临界性和自由动态构成了一个背景动态状态，调节前景时间加工，如内在时间尺度。从这个角度看，卒中诱导的兴奋性变化可能破坏背景无标度状态，从而改变内在时间尺度。

在计算模型中增加传播概率有效地模拟了增强的递归兴奋，这与近期研究表明皮层中较长内在时间尺度与更强的局部递归连接和升高的基线活动一致。传播概率的增加代表兴奋性的增加，在功能上等同于增强的局部递归兴奋效应，从而维持活动并延长整合窗口。在这个意义上，卒中相关的内在时间尺度增加可能反映了重组网络中向更强有效递归兴奋的转变，与卒中后生理学中记录的过度兴奋一致。通过在保持网络结构不变的情况下改变传播概率，可以系统地将模型在亚临界、临界和超临界状态之间转换，观察到内在时间尺度在临界点处达到峰值，并随距离临界性而下降。这种行为与临界脑动态的理论预测和先前的建模工作一致。值得注意的是，这种兴奋性变化不仅可能源于急性神经化学改变，还可能源于卒中后进行性的区域内结构重塑，包括突触重组、局部递归连接变化和回路重新连接。这些过程在数周至数月内展开，可能维持甚至加剧局部网络内的有效兴奋性，导致内在时间尺度延长。这种解释与近期将内在时间尺度与递归突触结构联系起来的研究结果一致，并强调了内在时间尺度作为卒中恢复背景下生理状态和持续可塑性动态标志物的价值。尽管如此，结构重塑也可能改变网络模型的有效结构度，与传播概率共同决定分支比，从而影响距离临界性。这种度驱动的转变可使动态朝向或远离临界点，从而调节内在时间尺度。在当前的计算框架中，固定了度而改变传播概率；未来研究中放松这一约束并允许度变化，将更明确地捕捉网络重组。

卒中与内在时间尺度之间的关系可以通过临界性框架来理解，该框架假设大脑在有序与无序状态之间的转变点附近运作，以从其最佳计算特性中获益。距离临界性的偏移已应用于多种临床背景，包括抑郁症、精神分裂症、癫痫、失眠、阿尔茨海默病、帕金森病，以及衰老、麻醉、冥想、认知任务、睡眠稳态和持续觉醒等状态。内在时间尺度和长程时间相关性的其他属性作为大脑接近临界性的代理指标。卒中通过兴奋性毒性、炎症和适应不良可塑性等机制破坏这种平衡，通常导致过度兴奋和癫痫发作风险增加。卒中后大脑与健康对照相比表现出延长的长程时间相关性，表明向临界性的转变，并可能进入超临界状态，其中可能出现过度的同步化病理动态。这种转变与临界性模型一致，在该模型中，长程时间相关性在临界点处达到峰值，并在亚临界和超临界状态下均衰减，将卒中后时间动态变化与网络不稳定性联系起来。为了进一步在脑临界性框架内将这些发现置于背景中，检查了长程时间相关性的补充指标。这些分析一致显示卒中患者的时间相关性升高，强化了卒中将脑动态推向更具时间持久性和潜在临界性状态的解释。

值得注意的是，内在时间尺度在脑内不均匀地受影响，导致时间尺度层次的变化，因为某些脑区比其他脑区受影响更大。这种时间尺度层次组织的破坏进一步突显了卒中诱导的变化如何导致脑功能网络的不平衡。因此，临界性框架为卒中诱导的破坏提供了一个统一的视角，将分子和血管过程的复杂性转化为其对神经兴奋性的净效应。然而，卒中位置和严重程度的变异性使个体患者偏离临界性的临床量化变得复杂。尽管存在这些挑战，临界性仍然是理解卒中如何改变脑网络动态的有价值的概念工具。

此研究结果表明，卒中患者中观察到的延长长程时间相关性可能反映了由过度网络持续性和信息加工受损驱动的适应不良性神经动态转变。观察到的较短内在时间尺度与改善的恢复之间的关联突显了调节内在时间尺度作为功能恢复治疗靶点的潜力。鉴于内在时间尺度、神经元兴奋性和网络交互之间的强关联，此研究结果提示无创脑刺激技术，如经颅磁刺激和经颅电刺激，作为标准化异常内在时间尺度的有前景策略。具体而言，兴奋性刺激可用于减少异常延长的内在时间尺度，与在恢复结局较好的患者中观察到的动态一致。通过靶向具有改变的内在时间尺度的有影响力枢纽区域或更大脑系统，无创脑刺激提供了一种恢复平衡网络动态、增强功能恢复和改善卒中后结局的新型治疗途径。未来整合实时神经生理监测和计算建模的研究可以进一步优化这些干预措施，实现针对个体神经生理特征的个性化刺激方案。这种方法在优化恢复轨迹和推进卒中康复的精准医学方面具有重要前景。

此研究为卒中恢复的神经动态提供了宝贵见解，并强调了未来探索的重要途径。纵向设计包含6个月内五次随访，为研究卒中患者的内在时间尺度提供了稳健框架，并可扩展以完善恢复轨迹模型。样本量为15，提供了有意义的见解，并为未来大规模研究进一步验证和扩展这些发现奠定了坚实基础。此外，此研究结果基于具有异质性病变的卒中患者；因此，在更同质的群体中预期会有更强的发现。在建模方面，虽然此研究方法利用Kinouchi-Copelli框架通过网络传播概率模拟兴奋性变化，但未明确包含抑制性神经元群体。这种简化允许通过分支比明确定义临界性，但忽略了兴奋-抑制动态的生物学特异性。鉴于已知卒中会破坏抑制回路和GABA能信号传导，未来纳入不同兴奋性和抑制性单元的模型可以更机制性地理解兴奋-抑制失衡如何导致内在时间尺度改变和恢复潜力。此外，此研究聚焦于功能磁共振成像数据，为整合多模态方法打开了可能性，这可以加深对与内在时间尺度动态相关的时间和结构变化的理解。跨功能网络识别内在时间尺度的有意义的模式标志着一个显著的进展。未来利用先进技术的研究具有揭示个体水平变异性和提高预测准确性的巨大潜力。虽然此研究聚焦于运动恢复，未来研究可以探索内在时间尺度和时间相关性对认知表现的影响，特别是在与突显网络、语言网络和背侧注意网络相关的功能中，这些功能对恢复结局显示出显著的预测价值。

4.方法

4.1. 受试者

招募了15例缺血性脑卒中患者参加此纵向研究。招募的患者在6个月内进行了五次时间点的随访。纳入标准如下：（i）首次卒中或既往卒中无后遗症；（ii）诊断符合脑血管疾病诊断要点；（iii）发病时间为2周至6个月，患者Brunnstrom分期0-3级；（iv）体内无金属植入物或起搏器；（v）无癫痫病史；（vi）患者或其直系亲属签署知情同意书。参与者符合以下任一条件则被排除：（i）患有帕金森病或其他神经系统疾病的患者；（ii）患有心脏、肺等器官严重疾病的患者；（iii）有精神疾病史、药物滥用史和酒精滥用史；（iv）病情不稳定者。

15例患者表现为轻度至重度运动功能障碍（美国国立卫生研究院卒中量表 NIHSS ：平均值7.26，范围1-20）。其中5例为右侧卒中，10例为左侧卒中，平均年龄63.81岁（标准差11.68岁）。研究队列包含4名男性和11名女性，首次MRI扫描平均在卒中后23.06天进行（标准差4.32天）。此外，为进行对比分析，纳入了15名年龄匹配的无卒中史且神经学检查正常的健康对照者（男性7名，女性6名，平均年龄68.61岁，标准差6.42岁）。卒中患者与健康对照者在年龄分布（p=0.18，双样本t检验）及性别分布（p=0.17，Pearson卡方检验）方面均未观察到显著差异。入组卒中患者与健康对照者的人口学特征详见表1。

每位患者在卒中后6个月内每隔约30-40天接受五次静息态功能磁共振成像扫描。为清晰起见，将所有患者的第一次、第二次、第三次、第四次和第五次随访扫描分别称为PAT1、PAT2、PAT3、PAT4和PAT5。实际上，所有15例招募的患者都完成了随访计划。因此，此独特的纵向数据集包含15例患者的75次扫描和15例健康对照的15次扫描。鉴于研究的观察性质，治疗方案未在参与者之间标准化，允许临床护理的自然变异性。使用Brunnstrom分期评分量化患者的恢复轨迹。这一经验证的上肢运动恢复功能测量指标在四个维度上进行评估。为检验内在时间尺度与卒中后恢复之间的关联，将最终评估时表现出至少2个分期改善的患者分类为预后良好，而表现出1个或更少分期改善的患者分类为预后不良。亚组之间在卒中后时间和病变体积大小方面无统计学显著差异。

4.2. 功能磁共振成像采集、预处理和去噪

所有患者均在SUMC MRI中心使用配备8通道头线圈的3.0T Discovery MRI扫描仪，在五次随访期间采集静息态功能磁共振成像（fMRI）数据。高分辨率T1加权解剖图像采用多平面快速梯度回波序列获取，参数设置如下：129层切片、重复时间（TR）=2250毫秒、回波时间（TE）=4.52毫秒。解剖扫描完成后，采用单次梯度回波增强平面成像（EPI）序列采集静息态功能MRI数据：重复时间（TR）=2000毫秒、回波时间（TE）=30毫秒、翻转角=90°、体素尺寸=3.43×3.43×5.0立方毫米（无间隙）。每次MRI扫描持续7分钟，共获取210个时间点数据（见图1A）。

功能性磁共振成像（fMRI）数据采用CONN功能连接工具箱中的定制化预处理流程进行处理，并与统计参数映射软件（SPM12）集成。针对卒中患者fMRI数据，通过沿正中矢状面将右侧半球病灶翻转至左侧以消除半球偏倚。每位受试者前10个时间点数据被剔除。后续功能图像经切片时间校正和头部运动校正处理（帧间位移检测无显著差异，p=0.99，双样本t检验）。采用伪迹检测工具116进行离群值识别以确定每位受试者的异常时间点，这些离群值作为协变量被剔除后，剩余功能图像在病灶组织掩蔽后归一化至蒙特利尔神经学研究所（MNI）空间。

未平滑功能图像进一步通过默认去噪流程处理，包括消除混杂效应及应用时间带通滤波。血氧水平依赖（BOLD）信号中潜在混杂效应包括：(i)脑白质及脑脊髓区域噪声成分；（ii）预处理重定位步骤中估算的运动参数；（iii）离群值识别过程中的异常扫描（即剔除操作）；（iv）恒定效应及(v)一阶线性会话效应。尽管近期脑电图-功能磁共振成像（ECoG-fMRI）研究证实，全局信号包含与觉醒状态及神经血管耦合相关的有意义神经信息，但全局信号回归（GSR）可能引入人为反相关性并潜在消除真实神经波动。因此未采用全局信号回归分析。此研究通过CONN软件中实现的CompCor算法（一种基于成分的血氧水平依赖（BOLD）时间序列噪声校正方法）对五个混杂因素进行回归分析，随后将残余时间序列在0.008–0.09 Hz频段进行带通滤波处理。

4.3. 头动控制

通过计算个体平均和最大帧间位移来控制头动效应(FD)。位移超过1.5 mm且最大旋转超过1.5°的参与者被排除。实际上，没有帧间位移超过阈值，因此没有受试者被排除。此外，使用Volterra展开从六个原始运动参数计算的24个运动参数作为干扰协变量被回归掉。

4.4. 脑分区

为分析中风病变导致的网络动力学变化，此研究采用了基于CONN的六方最密堆积数据集（497名受试者）进行组间独立成分分析（ICA）所获得的功能性脑分区结果。该分区包含覆盖整个大脑的32个感兴趣区域（ROIs），并被划分为八个大尺度功能网络或系统：默认模式网络（DMN）、感觉运动网络（SMN）、视觉网络（VIS）、DAN、SAN、 FPN 、LN以及小脑网络（CE）。将ICA空间图应用于每位受试者的fMRI BOLD数据，以提取每个ROI的代表性时间序列（分区图见图1B）。

4.5. 内在时间尺度的估计

对所有区域BOLD时间序列进行了内在时间尺度值的估算。该过程首先需要计算每个时间序列的自相关函数（ACF）：

其中y表示预处理后的区域BOLD时间序列，y为各时间点的平均值。t为时间窗长度（即MRI扫描的重复时间TR=2000毫秒），T为时间点数量（实验中为200个）。

由于功能磁共振成像（fMRI）数据的时间分辨率较低，此研究将内在时间尺度计算为自相关函数（ACF）从1秒时域到相关性降为零时延时域的曲线下面积（示意图见图1C）。

已有研究证实，用于计算功能磁共振成像（fMRI）数据中强度时间函数（INTs）的方法与同步记录的脑电图（EEG）数据计算结果具有高度相关性。该方法被应用于所有患者及健康对照者的区域性血氧水平依赖（BOLD）时间序列分析，最终为每位受试者生成了全脑网络的内在时间尺度图谱。

为进一步验证文献中对INT估计值的潜在偏倚，此研究纳入了长程时间相关性（TCs）研究中常用的附加指标。具体而言，此研究基于自相关函数（ACF）曲线下的面积计算了不同阈值下的替代INT指标：即ACF首次衰减至0.5时的点（标记为INT_0.5）和0.1时的点（标记为INT_0.1）。鉴于时间自相关性与赫斯特指数之间存在明确关联，此研究还引入赫斯特指数作为TCs的补充指标。此外，此研究量化了ACF强度，定义为经线性插值后ACF曲线首次穿越零点的时间滞后量（标记为ACW₀）。为增强稳健性，此研究还计算了基于阈值的ACF指数——0.5（ACW_0.5）和0.1（ACW_0.1），分别对应于超过相应阈值时的时间滞后量。这些基于TCs的补充指标用于交叉验证并强化INT研究结果，从而更全面地表征脑卒中后时间脑动力学特征。有关INT指标及TCs补充指标的详细信息参见表3。

表3 | 内在神经时间尺度及时间相关性的附加测量指标

4.6. 卒中诱导网络兴奋性的计算模型

为研究卒中相关的内在时间尺度改变，采用基于突触可塑性神经生理学原理的计算建模方法。长时程增强可促进高度连接枢纽区域的出现以支持高效整合，而稳态可塑性通过限制外周节点过度连接帮助防止不稳定。卒中破坏这种平衡，通常诱导局部过度兴奋和大尺度网络重组。此研究假设，这种突触变化会改变大脑相对于其临界状态的工作点，从而改变其内在时间尺度结构。

因此，基于Kinouchi-Copelli框架构建了一个大规模可兴奋神经元网络模型，用于模拟和解释脑卒中相关的中间神经元（INT）功能改变。具体而言，采用了一个由N =10万个可兴奋脉冲神经元组成的随机网络（平均度数K=10）来初始化脑神经网络。随后运用Kinouchi-Copelli模型对神经网络动态特性进行建模。每个神经元均采用循环型细胞自动机模型，其状态空间（静息态、脉冲发放态和不应期）遵循离散时间过程。当处于静息态时，神经元可通过两种方式发放脉冲：(i)通过泊松过程建模的外部驱动（发放率r =10^-5），该驱动以概率 激活神经元（时间步长 δ_t =1ms）；1毫秒为时间步长，或通过(ii)以概率λ 从具有脉冲发放特性的连接神经元接收输入信号传播。脉冲神经元将在下一时间步进入不应期，8毫秒后恢复静息状态。将时间长度设定为T=5050（除非另有说明），包含50毫秒的瞬态时间窗口，随后将神经网络活动定义为随时间变化的活跃神经元瞬时密度。神经元网络的分支比表示每个激发神经元在下一个时间步产生的平均脉冲数。

神经网络的分支比表示在下一个时间步长内，每个兴奋神经元产生的平均脉冲数量。当σ=1时，大脑处于临界状态，网络活动以平衡方式传播，最大化信息传输和计算效率。在亚临界状态下，活动迅速衰减，导致神经相互作用减弱和信息整合减少。相反，在超临界状态下，活动过度增长。对于分支过程，分支比可以指示与临界性的偏差。内在时间尺度在临界状态最大化，并随距离临界性向亚临界和超临界状态增加而减小。由于分支比的特性，网络度K或传播概率λ的变化会影响σ，进而导致INT发生改变。此前已有研究在衰老和认知功能背景下探讨了K值与N值变化对INT与DTC关系的影响。鉴于脑卒中常导致神经元过度兴奋及癫痫发作风险增加，此研究为简化分析，在固定K值条件下改变 λ ，以探究脑卒中诱导的神经兴奋性变化如何改变 DTC 与INT之间的关系。此外，为将模拟神经元活动与BOLD信号相关联，此研究采用SPM117软件实现的典型HRF对长时程刺激神经网络活动（300秒）进行卷积处理。模拟神经元活动以1毫秒时间步长生成后，与 HRF 进行卷积运算，并将采样率降采样至2秒重复时间（TR）以获得类BOLD时间序列。在原始神经元活动及经HRF变换的BOLD信号上分别计算各σ的INT与TC值，以验证fMRI领域是否保留了与临界性相关的时标调控特征。

此研究选择在保持网络连接度(K)恒定的情况下改变突触传播概率（λ），这一决策旨在捕捉脑卒中诱发的过度兴奋性特征性神经兴奋性变化。该结果与现有证据一致：脑卒中会改变兴奋性与抑制性传递的平衡，并影响短期及长期突触可塑性，进而调控神经网络中活动的有效传播。这些可塑性机制影响着网络枢纽的形成及全网络活动的稳定化，二者均与临界状态及时间尺度动态密切相关。因此，通过调节模型中控制突触后激活概率的 λ参数，可有效模拟此类脑卒中诱导的网络重组过程。通过将λ与兴奋性及可塑性相关联，本模型实现了微观突触变化与宏观功能动态之间的桥梁作用，进一步证实了DTC和INT作为对脑卒中诱导网络改变敏感生物标志物的临床意义。

5.伦理声明

此研究符合所有指定附属机构的相关伦理法规。根据《赫尔辛基宣言》和医学研究伦理委员会制定的程序，所有参与者均签署了书面知情同意书。此研究的所有方面也获得了莫纳什大学人类研究伦理委员会的批准。

6.统计分析

采用Welch t检验比较健康对照与患者之间在全脑、全局平均和网络水平内在时间尺度上是否存在统计学显著差异。当涉及多重比较时，使用错误发现率方法在校正后α=0.05水平校正p值。使用重复测量单因素方差分析检验内在时间尺度在不同时间点是否显著差异。使用双因素方差分析检验恢复结局和功能网络是否对内在时间尺度有影响。在方差分析结果显著的情况下，进行事后t检验。

参考文献：Wu K, Jelfs B, Fang Q, Gollo LL. Criticality and increased intrinsic neural timescales in stroke. NPJ Syst Biol Appl. 2025;12(1):4. Published 2025 Dec 7. doi:10.1038/s41540-025-00626-7

解读：脑海科技